Metabolismo-do-Glicogênio-Polly

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Metabolismo do Glicogênio
Bioquímica para Enfermagem
Prof. Dr. Didier Salmon
MSc. Pollyana Barcelos
O que é o glicogênio?
O glicogênio é a forma de armazenamento de açúcares nas células animais, como o amido o é nas vegetais.
É encontrado no fígado (10%) e no músculo esquelético (1 a 2%);
Armazenados em grandes grânulos citosólicos;
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O que é o glicogênio?
No músculo é fonte rápida de energia (anaeróbio/aeróbio)
Gasto em menos de 1 hora durante a atividade intensa
No fígado, serve de reservatório de glicose para outros tecidos;
Exaurido entre 12 e 24h
Manutenção da glicemia no jejum
Usado pela própria fibra muscular
A função do glicogênio hepático é a manutenção da glicemia entre as refeições, ou seja, é uma reserva de glicose que pode ser exportada para outros órgãos (como o cérebro, cuja energia é exclusivamente derivada da glicose,) quando necessário.
O glicogênio muscular, ao contrário, não pode ser exportado. É usado pela própria fibra como fonte emergencial de energia quando a necessidade desta é muito intensa, p. ex. uma corrida veloz.
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Estrutura
Como uma molécula tão grande é capaz de ser estocada em um lugar tão pequeno?
Pelas Ligações α
 
Polímeros helicoidais abertos +ramificações 
Molécula + solúvel 
Polímero de subunidades de radicais de glicose ligadas por ligações α14 e nas ramificações α16 
 É um grande polímero ramificado de glicose
 Solúvel e presente em grânulos no citoplasma
 Como uma molécula tão grande é capaz de ser estocada em um lugar tão pequeno?
 Devido as suas ligações alfa, que formam polímeros helicoidais e suas ramificações, tornando a molécula mais solúvel.
 Para elucidar melhor a questão da ligação, no próximo slide observaremos outro tipo de ligação de polímero de glicose
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Glicogênio
Ligações a → polímeros helicoidais abertos
A forma helicoidal permite uma maior compactação no ambiente intracelular
A forma helicoidal do polímero permite uma maior compactação no ambiente intracelular.
Parecido com o DNA
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hexoquinase
fosfoglicomutase
Grânulos: Patículas elementares:
Partículas-b, cada partícula contem
55.000 moléculas de glicose e 2000
Extremidades não-reduzidas.
20 até 40 dessas partículas = rosetas-a
agregadas formando os grânulos 
 
Composto por várias ramificações expondo glicoses não redutoras e apenas uma extremidade redutora;
Degradado a partir das extremidades não redutoras
Voltando a estrutura secundária do polímero:
- Composto por várias ramificações expondo glicoses não redutoras. A extremidade redutora (C1) está sempre ligada a outra glicose. Ou seja, apenas um lado do polímero é redutor.
Partículas elementares: beta – 55 mil moléculas de glicose, contendo 2000 extremidades não redutoras
 alfa – 20 a 40 dessas partículas, rosetas alfa 
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Estrutura
Glicídios Redutores e Não-Redutores:
Os açúcares redutores possuem grupos aldeídos e cetonas livres na cadeia e são chamados redutores por atuarem como agentes redutores, isto é, que sofrem oxidação (doam elétrons). Açúcares não redutores (como a sacarose) possuem esses grupamentos interligados e tornam-se redutores a partir do momento em que sofrem hidrólise (quebra). 
Grupamento aldeído livre.
Final redutor
Grupamento aldeído na ligação. Final não-redutor
Ainda em relação a estrutura do glicogênio, observamos em sua cadeia a presença de finais redutores e não redutores.
O que isto significa?
Os açucares redutores possuem grupamentos aldeídos e cetonas livres. São agentes redutores, isto é, sofrem reação de oxidação.
Quando estes grupamentos estão interligados, no caso da sacarose por exemplo, não encontramos aldeídos ou cetonas livres para sofrerem oxidação, logo temos glicídios não redutores.
No glicogênio podemos observar terminais não redutores, isto é, sem o aldeído da glicose livre para ser oxidado e terminais redutores, com esses aldeídos livres.
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Celulose
Outro Polímero da Glicose
Ligações β  filamentos lineares, não ramificados, formando fibrilas estruturais
Não são reservas energéticas
Não possuímos celulase
Glicogênio X Celulose
Se o glicogênio tivesse essa estrutura, como seríamos??
A celulose também é um polímero de glicose, porém devido a sua cadeia linear (sem ramificações) e a presença de ligações beta
Polímeros com ligações beta são comumente estruturais e não reservas energéticas.
Se o glicogênio fosse com essa estrutura, seriamos seres gigantes.
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Vantagens do Glicogênio
Qual vantagem de armazenar a glicose na forma de glicogênio?
SOLUBILIDADE
FACIL DE MOBILIZACAO
OSMOLARIDADE. Se todo o glicogênio de um hepatócito estivesse sob a forma de glicose, a concentração seria de 0,4M. Quando armazenada sob a forma de glicogênio, a mesma massa de glicose tem concentração de 0,01μM 
Osmolaridade é a quantidade de partículas dissolvidas em um determinado solvente. Quanto maior a osmolaridade, maior a pressão osmótica do soluto sobre o solvente. Pressão osmótica é a força de atração que o soluto exerce sobre o solvente, atraindo-o a fim de equilibrar as pressões osmóticas de dois lados de uma membrana semipermeável.
Quais são as vantagens de se armazenar glicogênio e não glicose?
Se fosse glicose haveria aumento da tonicidade do meio intracelular... Entrada de água na célula
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Glicogênese
A síntese de glicogênio
Glicose + ATP Glicose 6-fosfato + ADP + H+ 
Glicose 6-fosfato Glicose 1-fosfato
Glicose 1-fosfato + UTP UDP-glicose + PPi
hexoquinase
fosfoglicomutase
UDP-glicose pirofosforilase
Glicogênese
A síntese de glicogênio acontece por vias diferentes da degradação.
A primeira etapa da síntese é a formação da UDP-glicose a partir da glicose-1-fosfato pela UDP-Glicose pirofosforilase
Além da geração de UDP-Glicose, essa reação gera pirofosfato, que é rapidamente degradado pela pirofosfatase inorgânica, em uma reação irreversível.
Logo, apesar da reação catalisada pela UDP-Glicose Pirofosforilase ser reversível, esta estará sempre no sentido de síntese de UDP-Glicose, devido a rápida degradação do PPi pela pirofosfatase inorgânica.
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UDP-Glicose pirofosforilase:
2 Pi
Pirofosfatase inorgânica
Glicogênese
PPi + H2O 2 Pi + H+
pirofosfatase
Apesar da reação catalisada pela UDP-Glicose Pirofosforilase ser reversível, esta estará sempre no sentido de síntese de UDP-Glicose, devido a rápida degradação do PPi pela pirofosfatase inorgânica.
A primeira etapa da síntese é a formação da UDP-glicose a partir da glicose-1-fosfato pela UDP-Glicose pirofosforilase
Além da geração de UDP-Glicose, essa reação gera pirofosfato, que é rapidamente degradado pela pirofosfatase inorgânica, em uma reação irreversível.
Logo, apesar da reação catalisada pela UDP-Glicose Pirofosforilase ser reversível, esta estará sempre no sentido de síntese de UDP-Glicose, devido a rápida degradação do PPi pela pirofosfatase inorgânica.
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Glicogênese
UDP-G + (Glicogênio)n resíduos de glicose (Glicogênio)n+1 resíduos de glicose + UDP
glicogênio sintase
α-1,4
UDP + ATP UTP + ADP
Nucleosídeo difosfato quinase
Glicogênio sintase: Transfere a glicose da UDP-glicose para uma extremidade não-redutora de uma molécula ramificada de glicogênio.
As UDP-glicoses são adicionadas ao polímero por ação da glicogênio sintase.
O UDP resultante é convertido a UTP por ação de uma nucleotídeo fosfato quinase, que doa um fosfato do ATP para o UDP.
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Glicogênio Sintase
A glicogênio sintase precisa de um molde de 8 glicoses para começar a adicionar mais glicoses. 
Então como então começa a síntese de novo glicogênio, a partir do zero? 
É uma proteína que age como um primer, sobre o qual os resíduos iniciais de glicose são adicionados;
Catalisa a adição do primeiro resíduo de glicose a si mesma, através da ligação da hidroxila da UDP-glicose
à hidroxila da tirosina;
Sete outros resíduos são adicionados à hidroxila do C-4 da ose precedente pela atividade da glicosil-transferase, formando ligações glicosídicas α14
Glicogenina
Uma proteína especial: a glicogenina
http://www.iq.ufrgs.br/aeq/softwares/glicogenio.php
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UDP-Glicose
UDP
UDP-Glicose
UDP
Glicogênese
A glicogenina permanece ligada covalentemente a extremidade redutora da molécula em formação;
A glicogênio-sintase assume a partir da 8º resíduo de glicose, a extensão da cadeia.
A glicogenina contém um oligossacarídeo de unidades de glicose α-1,4 ligadas ao átomo de oxigênio de um radical tirosina.
Ela capta a glicose da UDP-Glicose transfere a unidade glicosil da UDP-Glicose para o oligossarídeo.
A próxima ligação glicosídica é realizada captando a glicose da UDP-Glicose transferindo a unidade glicosil da UDP-Glicose para a este glicosil anteriormente ligado até completar uma cadeia com mais de 8 oses e assim ter a ação da glicogenio sintase.
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UDP-Glicose
UDP
UDP-Glicose
UDP
Ramificação
Enzima ramificadora: transfere um bloco de radicais para um local mais anterior formado uma ligação α-1,6 com a cadeia principal.
Como funciona essa enzima?
A glicogênio sintase só é capaz de alongar a cadeia formando ligações α-1,4, logo, esta enzima não é capaz de formar a ligação da ramificação.
Essa ramificação é formada pela enzima ramificadora, a qual transfere um bloco de radicais para um local mais anterior formado uma ligação α-1,6 com a cadeia principal.
Como funciona esta enzima?
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Ramificação
A enzima ramificadora realiza a transferência de 6 a 7 resíduos da extremidade não redutora, de uma cadeia de pelo menos 11 monômeros, para o grupo hidroxil C-6 de uma posição mais interna da cadeia, ou de outra cadeia.
A enzima ramificadora realiza a transferência de 6 a 7 resíduos da extremidade não redutora, de uma cadeia de pelo menos 11 monômeros, para o grupo hidroxil c6 de uma posição mais interna da cadeia, ou de outra cadeia.
Glicogenio sintase não consegue formar ligações alfa 1,6
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Cadeia com pelo menos 11 oses
7 resíduos glicosil
4 resíduos glicosil
Ramificação
A enzima ramificadora transfere um bloco de 7 oses, contendo o terminal não redutor, vindo de uma cadeia de pelo menos 11 oses.
Além disso, o novo ponto de ramificação tem que estar pelo menos 4 oses de distância de um preexistente.
A Glicogênio sintase continua alongando a cadeia, concomitantemente a enzima ramificadora catalisando sua reação.
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Cada ramificação 
possuí 12 a 14 
resíduos de glicose
Glicogênese
Molécula de glicogênio
Então com ação dessas enzimas, temos a formação da molécula de glicogênio.
Lembrando, graças as ligações α-1,4 formadas pela glicogênio sintase e das ramificações formadas pela enzima ramificadora, temos uma molécula muito eficaz para o armazenamento de glicose, pois, apesar de grande, é solúvel e compacta.
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 Resumo - Síntese do Glicogênio
Resumo da síntese do glicogênio. 
No slide falta a enzima ramificadora.
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Glicogenólise
A degradação do glicogênio
Não é o caminho de volta da glicogênese. Enzimas diferentes participam na glicogenólise.
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Glicogênio Fosforilase
Catalisa a remoção sequencial de radicais glicose da extremidade não redutora da molécula de glicogênio 
Quebra das ligações α-1,4 – quebra do C-1 com a fosforilação dele (clivagem fosforílica)
A clivagem fosforolítica do glicogênio é energeticamente vantajosa, pois quebra a ligação e fosforila a glicose ao mesmo tempo
Glicogenólise
A quebra das ligações α-1,4 da cadeia de glicogênio é catalisada pela enzima glicogênio fosforilase.
Ela quebra essas ligações através de uma clivagem fosforolítica, que significa a quebra da ligação do carbono 1 do resíduo glicosil e a fosforilação deste.
Essa clivagem fosforolítica é mais vantajosa energeticamente, pois é capaz de quebrar a ligação e ao mesmo tempo fosforilar a glicose formada, impedindo que esta saia da célula.
Caso fosse uma reação de hidrólise a quebra da ligação aconteceria, mas a fosforilação seria a custas de ATP, por exemplo, gastando energia para o tal.
Porém para haver a reação da glicogênio Fosforilase é necessário a presença de um cofator, o piridoxal fosfato.
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Glicogênio Fosforilase
Grupo prostético: piridoxal fosfato (derivado da vit B6)
Embora a reação seja reversível, no meio celular ela sempre acontece no sentido de quebra do glicogênio pois a concentração de Pi é muito maior que de glicose-1-fosfato
Embora a reação seja reversível, no meio celular ela sempre acontece no sentido de quebra do glicogênio pois a concentração de Pi é muito maior que de glicose-1-fosfato
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Mecanismo de ação:
PLP = Piridoxal Fosfato (B6)
Glicogênio Fosforilase
Possui 2 sítios 
catalíticos
Cofator (PLP) ligado a um resíduo de lisina
PLP auxilia na reação catalítica da glicogênio fosforilase; e
Auxilia na geração de um meio livre de água, onde a reação de fosforólise ocorre com maior eficácia.
A glicogênio fosforilase é um homodímero, logo ela possui dois sítios catalíticos.
Nesses sítios catalíticos, ligados a uma resíduo de lisina, existe um cofator enzimático chamado piridoxal fosfato, um análogo da piridoxina (vitamina B6)
Além de auxiliar na reação catalítica da glicogênio fosofrilase, esse cofator auxilia na geração de um meio livre de água, onde a reação de fosforolise ocorre com maior eficácia.
No próximo slide observaremos o mecanismo de ação desta enzima, juntamente com o piridoxal fosfato.
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Enzima Desramificadora
A glicogênio fosforilase age repetidamente nas extremidades não-redutoras das ramificações até que encontre uma ligação α 1,6, onde interrompe a ação.
Quando existem 4 resíduos de glicose na ramificação a enzima desramificadora se liga e transfere 3 resíduos de glicose a uma extremidade não redutora próxima. (Primeira atividade = transferase)
O resíduo que permaneceu em ligação α 1,6 é liberado como glicose livre por ação da atividade de glicosidase α 1,6 da enzima desramificadora (Segunda atividade = glicosidase)
A glicogenio fosforilase age repeditamente nas extremidades não-redutoras das ramificações até que encontre uma ligação alfa 1,6, onde interrompe a ação.
Quando existem 4 resíduos de glicose na ramificação a enzima desramificadora se liga e transfere 3 resíduos de glicose a uma extremidade não redutora próxima. (Primeira atividade = transferase)
O resíduo que permaneceu em ligação alfa 1,6 é liberado como glicose livre por ação da atividade de glicosidase alfa 1,6 da enzima desramificadora (Segunda atividade = glicosidase)
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Enzima Desramificadora
Dois tipos de atividade:
Transferase;
Glicosidase
A glicogenio fosforilase age repeditamente nas extremidades não-redutoras das ramificações até que encontre uma ligação alfa 1,6, onde interrompe a ação.
Quando existem 4 resíduos de glicose na ramificação a enzima desramificadora se liga e transfere 3 resíduos de glicose a uma extremidade não redutora próxima. (Primeira atividade = transferase)
O resíduo que permaneceu em ligação alfa 1,6 é liberado como glicose livre por ação da atividade de glicosidase alfa 1,6 da enzima desramificadora (Segunda atividade = glicosidase)
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Fosfoglicomutase
Temos GLICOSE:
No fígado é liberada para a corrente sanguínea;
No músculo é fosforilada pela hexoquinase e entra na via glicolítica.
E GLICOSE-1-FOSFATO:
Transformada em glicose-6-fosfato pela fosfoglicomutase nos músculos e fígado.
Depois da quebra do glicogênio temos no citoplasma da célula livres glicose-1-fosfato (em sua maioria) e glicose.
No fígado a glicose é liberada para a corrente sanguinea e no músculo esta é fosforilada pela hexoquinase e entra na via glicolítica.
Já a glicose-1-fosfato é transformada em glicose-6-fosfato em ambos pela enzima fosfoglicomutase.
A fosfoglicomutase possui um fosfato
ligado n em um resíduo de serina em seu sítio catalítico. Este fosfato é ligado ao carbono 6 da glicose-1-fosfato, formando um intermediário chamado glicose-1,6-bisfosfato. 
O fosfato ligado ao carbono 1 deste intermediário é ligado à serina do sítio catalítico, regenerando a enzima e formando glicose-6-fosfato.
No músculo este produto entra na via glicolítica, porém no fígado ele tem outro destino.
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Destinos da Glicose 6-fosfato
Glicose-6-fosfatase ausente no músculo.
Toda glicose-6-fosfato é direcionada para a glicólise.
Uma das funções do fígado é prover glicose para os outros tecidos quando esse se encontra em falta.
Fígado possui a enzima glicose-6-fosfatase que remove a fosforilação formando glicose livre que é liberada na circulação por um transportador GLUT-2
O músculo não expressa essa enzima, logo, a glicose-6-fosfato é toda direcionada para a glicólise.
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Presente principalmente no fígado
Está localizada no lado luminal da membrana do Retículo Endoplasmático Rugoso
Glicose-6-fosfatase
No fígado a glicose-6-fosfato é defosforilada pela glicose-6-fosfatase. Uma enzima localizada no lúmen do retículo endoplasmático rugoso.
A glicose-6-fosfato entra no retículo via transportador T1 e sofre a ação da glicose-6-fosfatase, que defosforila a glicose, gerando glicose. Esta sai do retículo por um transportador de glicose T2 e é secretada para corrente sanguínea pelo GLUT2.
Acredita-se que isso ocorra no retículo para evitar que a glicose-6-fosfatase inibisse a glicólise. 
Separação das duas vias em dois compartimentos.
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O ciclo de Cori ou via glicose-lactato-glicose consiste na conversão da glicose em lactato, produzido em tecidos musculares durante um período de privação de oxigênio, seguida da conversão do lactato em glicose, no fígado. 
Ciclo de Cori
Produção de lactato pelos tecidos musculares em um período de privação de oxigênio
Quand em intensa atividade, o músculo utiliza o seu glicogênio estocado. Em condições anaeróbias, uma grande quantidade de lactato se forma. Esse lactato é liberada na corrente sanguinea e captado pelo figado que utiliza o lactato como precursor na via gliconeogenica para produzir glicose
A glicose é liberada na circulação e captada pelos músculos, mantendo o combustível necessário para esses tecidos.
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Regulação do Metabolismo do Glicogênio
Hormônios:
Insulina: sinaliza estado alimentado. Produzido nas Ilhotas de Langerhans: aglomerações de células especializadas (celulas beta). Fígado, músculos e tecido adiposo
- Glucagon: Produzido pelas células alfa. Sinaliza o estado de jejum. Fígado.
Epinefrina: Modificação do aminoácido tirosina. Produzido pelo Sistema nervoso central e supra-renais. Liberado em momentos de estresse ou exercício.
Regulação da Glicogenólise
Ativada pela PKA
e defosforilada pela PP1
Glicogênio Fosforilase
Glicogênio fosforilase alfa (ativa)
Glicogênio fosforilase beta (menos ativa)
Quando ativada por efeitos do glucagon e epinefrina;
Glicogenólise
A glicogenio fosforilase é regulada por fosforilacao: 
É conhecida como fosforilase b quando defosforilada (forma inativa) e fosforilase a quando fosforilada (forma ativa). 
Glucagon dispara uma cascata de sinalização que culmina com a ativação da PKA, que fosforila a glicogenio fosforilase (assim como a epinefrina), ativando a enzima e favorecendo a quebra do glicogênio.
A insulina ativa a fosfoproteína fosfatase 1, que desfosforila a glicogenio fosforilase e a inativa, favorecendo a glicogênese.
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Músculo:
Disparado na contração muscular ativa a fosforilase b kinase (isoforma muscular) que apresenta um domínio calmodulina (ptn que se liga ao cálcio) 
AMP resultante da quebra de ATP quando a musculatura está sob contração vigorosa ativa alostericamente a glicogênio fosforilase
Dois reguladores alostéricos que se sobrepõem a ativação pela PKA no tecido muscular
Dois reguladores alostéricos que se sobrepõem a ativação pela PKA no tecido muscular
Ca, liberado quando da contração muscular ativa a fosforilase b cinase (que possui um dominio regulado por calmodulina), que fosforila a glicogenio fosforilase, ativando-a
O AMP, que representa a quebra do ATP em um músculo em atividade intensa, ativa alostericamente a glicogenio fosforilase
Calmodulina (CaM) é uma proteína que se liga ao cálcio. É expressa em células eucarióticas.
Uma proteína ativadora termo-estável, de baixo peso molecular encontrada principalmente no encéfalo e coração. A ligação dos íons de cálcio a esta proteína permite a ligação desta proteína a nucleotídos cíclicos fosfodiesterases e a adenil ciclase com subsequnte ativação. Dessa forma, esta proteína modula os níveis de AMP e GMP cíclicos.
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Regulação da Glicogenólise Muscular
Glicogênio fosforilase
Ilustrando a regulação alostérica do slide anterior
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Regulação da Glicogenólise Hepática
Glicogênio fosforilase
A glicogênio fosforilase do fígado é regulada hormonalmente (fosforilação/desfosforilação) 
e alostericamente.
ATIVA!
A epinefrina também de liga a receptores alfa1, acionando a via da fosfolipase C. os segundos mensageiros dessa via, ions Ca2+ e 1,2-diacilglicerol (DG) estimulam a fosforilase quinase, a proteína quinase dependente de cálcio – calmodulina e a proteína quinase C. a ativação dos rês receptores hormonais tem como consequência promover a degradação, além de inibir a síntese de glicogênio.
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Glicogênio Fosforilase Hepática
Regulação Alostérica
 ↑ Glicose plasmática
Glicogênio fosforilase = sensor da [glicose] no fígado
Diminui a glicogenólise
Sítios fosforilados são expostos a ação da fosforilase-fosfatase (PP1).
A insulina também ageindiretamente na estimulação da PP1 e na diminuição da degradação de glicogênio.
Glicogênio Fosforilase Hepática é regulada alostericamente por Glicose.
A ligação da glicose causa uma mudanca conformacional que expoe os residuos de serina fosforilados a açao da fosfoproteina fosfatase (ativada pela insulina), que defosforila a glicogenio fosforilase, inativando-a
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(Caseina cinase II)
(Glicogênio sintase cinase 3)
(Fosfoproteína fosfatase 1)
Inibida por fosforilação pela glicogênio-sintase-fosforilase (GSK3)
Regulação da Glicogênese pela Glicogênio Sintase
A glicogenio sintase pode ser fosforilada por 11 cinases diferentes, a glicogênio-sintase-quinase-3 (GSK3) é a mais importante.
Glicogenio Sintase (Regulação da Glicogenese)
Inibida por fosforilação (resíduos de serina no carboxi terminal) pela GSK3 (glicogenio sintase fosforilase)
A glicogenio sintase pode ser fosforila por 11 cinases diferentes, a GSK3 é a mais importante. Entretanto, para que a GSK3 fosforile a GS, é necessário uma fosforilação previa pela caseina quinase
Glicose-6-fosfato se liga a um sítio na glicogenio sintase b que favorece a sua defosforilação e consequente ativação. Glicogenio fosforilase funciona como sensor de glicose-6-fosfato.
PP1 inibida por fosforilação pela PKA e ativada alostericamente por glicose-6-fosfato
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Regulação da Glicogênese pela Epinefrina
Músculo
Glicogênio sintase independente (GSI) e glicogênio sintase dependente (GSD)
Ao mesmo tempo que Ca+ e epinefrina estimulam a degradação do glicogênio muscular por fosforilar a enzima, esta fosforilação inibe as enzimas responsáveis pela síntese de glicogênio, transformando a glicogênio sintase independendente (GSI) em dependente (GSD).
A insulina induz a síntese de glicogênio, de forma que estimula a desfosforilação de GSD.
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Regulação da Glicogênese pela Insulina
Papel Central
Única enzima que pode remover grupos fosforil das enzimas fosforiladas em resposta ao glucagon e a adrenalina
Músculo
PP1 = Fosfoproteina-fosfatase-1
Regulações Alostéricas da GS
glucagon
insulina
ATP cAMP + Pi 
Ca+2
diacilglicerol
AMP
glicose 
ATP 







G6P

Fígado