Aula 6 2015.1 Material genético

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Informação Genética 
Alessandra Catarina Chagas de Lima
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Instituto de Bioquímica Médica
Disciplina de Bioquímica A Bloco I
Curso: Enfermagem 
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Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo.
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As células alteradas passam então a se comportar de forma anormal.
Multiplicam-se de maneira descontrolada, mais rapidamente do que as células normais do tecido à sua volta, invadindo-o. 
O acúmulo dessas células forma os tumores malignos
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Para que as células se multipliquem é necessário que o material genético seja replicado!
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Célula
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Lembrando...
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Cromatina
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Como acontece o enovelamento dos cromossomos ?
Histonas
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Cromossomo
Carrega a informação genética 
Alto grau de empacotamento e organização do DNA.
Em unidades - gene
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Gene
Cada gene codifica um RNA.
Este RNA pode exercer uma função diretamente (tRNA, rRNA, microRNA, etc...) ou servir de molde para a síntese de uma proteína (mRNA).
Um único cromossomo podem carregar milhares de genes
Genoma
Conjunto de genes 
Caracteriza o organismo
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O que é material genético?
É o material responsável pela herança biológica;
É o material responsável pelo controle das atividades celulares.
QUEM FAZ ISSO?
Mas...
DNA (ácido desoxirribonucléico);
RNA (ácido ribonucléico);
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Nucleotídeos
Nucleotídeo - São constituídos por pentose, grupo fosfato e bases nitrogenadas.
O nucleotídeo muda com a presença de uma hidroxila na pentose e/ou com mudança da base nitrogenada;
DNA – 2`desoxi-D-ribose
RNA – D-ribose	
A base nitrogenada Timina (T) ocorre somente no DNA, enquanto a base Uracila (U) ocorre somente no RNA.
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Ácido desoxirribonucleico.
Duas fitas de polímeros de nucleotídeos.
	Adenina – Timina; 
	Guanina – Citocina;
Uma fita se une a outra por Ligações de Hidrogênio
Fita é complementar da outra.
Fitas antiparalelas
	5` 3` 	
	3` 5`
Posição de dupla hélice
 
	
DNA - ADN
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Cada nucleotídeo é ligado por Ligação fosfodiester.
O grupamento fosfato do ligado ao C5 de um nucleotídeo é ligado C3 do outro nucleotídeo.
A orientação do DNA é 5`- 3`.
Síntese de proteína por intermédio do RNA.
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Mitocôndria também tem DNA!!
 O mtDNA representa apenas 1 a 2% do DNA celular, em duplo filamento circular
Por ser apenas de origem materna, pois se acredita que as mitocôndrias dos espermatozóides são destruídas pelo gameta feminino (óvulo) após a fecundação. 
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Ácido Ribonucleico;
Constituído de por uma fita única;
É formado a partir do DNA no núcleo;
Está presente tanto no núcleo e no citoplasma.
Responsável pela produção de novas proteínas;
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RNA - ARN
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Replicação
Processo no qual uma molécula de DNA é duplicado.
Replicação semiconservativa.
São sintetizadas fitas complementares a cada fita Molde;
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As fitas são separadas.
O inicio da replicação gera uma forquilha de replicação.
A síntese de DNA é na direção 5` 3`.
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 DNA-helicases – Catalisam o desenrolamento do DNA e abre da dupla hélice.
Topoisomerases - Reduzir a tensão gerada na hélice de DNA durante o surgimento das forquilhas de replicação 
Proteínas de ligação ao DNA fita simples – ligam as fitas simples para que não haja o enovelamento entres ela
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DNA polimerase – Enzima responsável pela polimerização das novas fitas de DNA. 
A polimerização deverá acontecer no sentido 5'- 3‘
Requerem um molde ("primer"). O processo de polimerização só irá iniciar-se com a presença de um oligonucleotídeo de RNA denominado RNA primer.
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Exonuclease - retira os primers, que são substituídos por DNA pela DNA polimerase e em seguida são ligados pela DNA ligase.
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Replicação
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O acúmulo pode resultar em célula cancerígena 
Alterações no DNA
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Modificações química
Outro dano que pode ocorrer na estrutura do DNA são modificações químicas dos nucleotídeos.
Por exemplo formação de dímeros de timidina (T-T) induzido por UV ou oxidação de bases nitrogenadas causadas por agentes químicos.
Alterações no DNA
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3’ CAATGGT TACGGT 5’
Alterações no DNA
5’ GTTACCAATGCCA 3’
Sistema de reparo do DNA
 Dano 
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3’ CAATGGT TACGGT 5’
Alterações no DNA
Erro
3’ CAATGG TACGGT 5’
5’ GTTACC A ATGCCA 3’
5’ GTTACCAATGCCA 3’
Sistema de reparo do DNA
C
 Dano 
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Mismatch 
Repara os mal pareamentos das bases do DNA gerados por erros de replicação;
Como o sistema vai saber qual a fita correta e qual a fita errada?
Adição do grupamento metil (CH3)
Logo após a replicação a fita molde vai estar metilada enquanto a recém sintetizada não vai estar metilada.
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Como acontece o 
Mecanismos de reparo?
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E se o sistema de reparo falhar??
MUTAÇÃO
O acúmulo de mutações leva a disfunção celular, pois muda a informação genética.
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Fatores ambientais
Radiação
Raios UV
Fumo
Etc.
DANO
ERRO
MUTAÇÃO
Sistema de reparo
Ex: Câncer
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O acúmulo de mutações pode resultar em célula cancerígena 
Nos organismos existem mecanismos de defesa naturais que o protegem das agressões impostas por diferentes agentes .
Ao longo da vida são produzidas células alteradas, mas os mecanismos de defesa possibilitam sua eliminação subsequente. 
Esses mecanismos são na maioria das vezes geneticamente pré-determinados, e variam de um indivíduo para outro. 
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As causas de câncer são variadas estando inter-relacionadas. 
As causas externas relacionam-se ao meio ambiente, costumes de um ambiente social e cultural. 
As causas internas são, geneticamente pré-determinadas, estão ligadas à capacidade do organismo de se defender das agressões externas.
 O envelhecimento das células aumentam a sua suscetibilidade à transformação maligna. 
Somado ao fato de as células das pessoas idosas terem sido expostas por mais tempo aos diferentes fatores de risco para câncer explica o porquê o câncer ser mais frequente nesses indivíduos. 
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O surgimento do câncer depende da intensidade e duração da exposição das células aos agentes causadores de câncer. 
A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada ao meio ambiente, são denominados cancerígenos ou carcinógenos:
Tabagismo
Hábitos Alimentares
Alcoolismo 
Hábitos Sexuais 
Medicamentos 
Fatores Ocupacionais 
Radiação solar
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Alguns tipos de câncer de mama, estômago e intestino parecem ter um forte componente familiar, embora não se possa afastar a hipótese de exposição dos membros da família a uma causa comum. 
Determinados grupos étnicos parecem estar protegidos de certos tipos de câncer: a leucemia linfocítica é rara em orientais, e o sarcoma de Ewing é muito raro em negros.
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Gene BRCA 1
BRCA1 (breast cancer 1, early onset) é um gene humano que regula o ciclo celular e previnem a proliferação descontrolada.
Algumas variações do BRCA1 levam ao risco aumentado de câncer de mama.
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Fatores ambientais
Radiação
Raios UV
Fumo
Etc.
DANO
ERRO
MUTAÇÃO
Sistema de reparo
Ex: Câncer
Genótipo
Gene BRCA1
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Como células de um mesmo organismo podem ser tão diferentes se possuem um mesmo genoma?
As proteínas e RNAs de distintos tipos celulares são diferentes devido a diferenças nos processo de transcrição e tradução!
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É o processo de formação do RNA a partir da cadeia-molde de DNA. 
Transcrição
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Voltando para os Genes !!!
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Estrutura de um gene
Região promotora
Unidade de transcrição
Seq. terminação
Região promotora: controla quando, onde
e quanto do gene será transcrito
Unidade de transcrição: Sequência molde para a síntese da molécula de RNA. 
Sequência de terminação: Sinaliza o final da transcrição. Também é importante para a poliadenilação dos RNA mensageiros.
 GENE: Sequência de nucleotídeos do DNA que pode ser transcrita em uma versão de RNA
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Fatores de transcrição – 
	- Complexo de proteína que modificam a cromatina para ativação ou inativação de um gen.
	- Romper as ligações de hidrogênio entre as bases nitrogenadas dos dois filamentos de DNA, como um zíper. 
	- Região onde a RNA polimerase irá se ligar para então liberar a RNA-polimerase para que haja a síntese de RNA.
RNA-polimerase promove a síntese de RNA.
Direção 5´-3´.
 
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RNAs
mRNA – RNA mensageiro 
Transporta a informação genética para o ribossomo;
É o molde para cadeia polipeptídicas;
tRNA – RNA transportador ou de transferência
Transporta aminoacidos até o ribossomo.
Participa ativamente da tradução, cada tRNA é especifico para cada códon e para cada aa.
rRNA – RNA ribossomal
Compõe o ribossomo 
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 Éxons: Parte do DNA codificantes 
 
 Íntrons: Partes do DNA que não codificam nada.
 Splicing: processo que remove os íntrons e junta os éxons depois da transcrição do RNA. 
Um dos processos necessários para formar um mRNA maduro funcional.
Só ocorre em células eucarióticas. 
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Cap 5’ : Estrutura que se liga a extremidade 5’ do RNAm, protege contra a ação de ribonucleases, contra a ação de fosfatases. Também é responsável por interagir com complexos protéicos que processam, exportam o mRNA para o citosol e promovem a ligação deste com os ribossomos.
 Cauda Poli-A: Estrutura localizada na extremidade 3' do RNAm serve para a ligação de proteínas específicas, as quais dão ao mRNA proteção contra degradação enzimática.
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Processo de tradução do mRNA em uma cadeia de aminoácidos - Proteínas
As sequências nucleotídicas do mRNA são correlacionandas com a sequência que corresponde a determinados aminoácidos.
O RNAm é lido no sentido 5’ para 3’
O processo acontece no ribossomo – organela formada por um complexo de proteína e rRNA , possui duas subunidades.
Moléculas de RNA transportador (tRNA) operam na correspondência de três nucleotídeos com um aminoácido
Tradução
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Em que compartimentos celulares os eventos ocorrem ?
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Local da síntese de proteínas.
Não de proteínas que ficam no citosol, essas são sintetizadas nos ribossomos livres no citosol
 As proteínas sintetizadas no RE, a síntese inicia no citosol e ribossomos termina a síntese ligado ao RE.
Nas células especializadas na secreção de proteínas para o espaço extracelular, como células pancreáticas que secretam insulina, o retículo endoplasmático é mais proeminente.
Ribossomo
Reticulo Endoplasmático
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O código genético
1 Códons = 3 bases= 1 Aminoácido
Metionina – AUG – códon de inicio da tradução é em um códon
Existem 3 sinais de término 
 O código genético é degenerado 
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A função das proteínas depende diretamente de suas estruturas
 São polímeros de aminoácidos
Grupamento ácido
Grupamento amino
 Cadeia lateral
Aminoácidos 
Grupo carboxil
Grupo amino
Carbono α (α-aminoácidos)
Grupamento Lateral
Proteínas
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Diferentes grupamentos químicos podem compor a cadeia lateral
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O grupo R pode ser é apolar quando as cadeias laterais desses aminoácidos estabilizam a estrutura proteica por interações hidrofóbicas.
Classificação dos aminoácidos quanto a polaridade da cadeia lateral
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O grupo R são polares quando as cadeias laterais desses aminoácidos estabilizam a estrutura proteica por interações hidrofílicas. Apresentam grupos funcionais capazes de formar ligações de hidrogênio com a água.
Os aminoácidos que possuem enxofre na sua cadeia lateral, são capazes de estabelecer pontes dissulfeto. 
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Pontes dissulfeto
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Dobramento proteico
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Interagem com o polipeptídio durante o processo de dobramento. 
Chaperonas
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Estrutura Quaternária
Proteínas formadas por mais de uma cadeia polipeptídica, ou subunidades, que podem ser idênticas ou diferentes. 
Arranjo das subunidades de cadeias polipeptídicas em complexos tridimensionais 
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Desnaturação
As estruturas da proteínas evoluíram para atuar em um terminado ambiente celular.
Mudanças abruptas nas condições da célula podem resultar em mudanças estruturais na proteína.
A perda da estrutura tridimensional pode causar a perda de função – DESNATURAÇÃO.
Não é necessário que ocorra o desdobramento completo da proteína 
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Calor
Clara ► Albumina
Albumina desnaturada
Calor
Efeito nas ligações fracas das entre os aminoácidos da proteína, principalmente as ligações de hidrogênio
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Alteração do pH
A mudança do pH altera a carga da proteína, causando repulsão eletrostática e o rompimento das ligações de hidrogênio.
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Detergente e Solventes orgânicos
Atuam rompendo as ligações hidrofóbicas internas das proteínas.
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Renaturação
A desnaturação de algumas proteínas é reversível.
As proteínas podem reassumir suas estruturas nativas e suas atividades biológicas se retornarem às condições nas quais as estruturas nativas são estáveis
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Bioquimica do permanente e da chapinha
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Ambiente
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algumas proteínas para atingirem o dobramento correto necessitam de um grupo de proteínas chamados de chaperonas. As chaperonas também chamadas de proteínas de choque térmico, interagem com o polipeptídio durante vários estágios do processo de dobramento. Algumas chaperonas são importantes para manter a proteína desdobrada até que sua síntese esteja terminada, ou agem como catalisadores aumentando a velocidade dos estágios finais no processo de dobramento e outras protegem regiões expostas mais vulneráveis,para que não formem dobramentos improdutivos.
Uma das chaperonas é a Hsp70, que é uma proteína que se liga as regiões que contêm resíduos de aminoácidos hidrofóbicos de proteínas que estão sendo sintetizada, antes de se dobrarem ou a proteínas que sofreram desnaturação, prevenindo agregação inapropriada...Já que os resíduos hidrofóbicos tendem a se agregarem no interior da proteína... 
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