asma_bronquica[1]

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31/07/2008
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Asma Brônquica: Novas Asma Brônquica: Novas 
O õ T ê tiO õ T ê ti
V Jornada de Farmacologia na ClínicaV Jornada de Farmacologia na Clínica
Faculdade de Ciências Médicas de Minas GeraisFaculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais
Opções TerapêuticasOpções Terapêuticas
Breno MonteiroBreno Monteiro
Vinícius QuintãoVinícius Quintão
Orientadora: Dra. Orientadora: Dra. JúniaJúnia Rios GaribRios Garib
•• ConceitoConceito
•• EpidemiologiaEpidemiologia
•• PatogênesePatogênese
•• Dispositivos inalatórios Dispositivos inalatórios 
•• ClassificaçãoClassificação
•• Tratamento farmacológicoTratamento farmacológico
TópicosTópicos
•• Tratamento farmacológicoTratamento farmacológico
•• BetaBeta--adrenérgicosadrenérgicos
•• GlicocorticóidesGlicocorticóides
•• Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos
•• CromonasCromonas
•• MetilxantinasMetilxantinas
•• AnticolinérgicosAnticolinérgicos
•• Inibidores de Inibidores de IgEIgE
ConceitoConceito
•• AsmaAsma éé umauma doençadoença inflamatóriainflamatória
crônicacrônica caracterizadacaracterizada porpor hiperhiper--
responsividaderesponsividade dasdas viasvias aéreasaéreas
inferioresinferiores ee porpor limitaçãolimitação variávelvariávelinferioresinferiores ee porpor limitaçãolimitação variávelvariável
aoao fluxofluxo aéreo,aéreo, reversívelreversível
espontaneamenteespontaneamente ouou comcom
tratamento,tratamento, manifestandomanifestando--sese porpor
episódiosepisódios recorrentesrecorrentes dede sibilos,sibilos,
dispnéia,dispnéia, apertoaperto nono peitopeito ee tossetosse..
IV Diretriz Brasileira de Asma
•• 350 mil internações anuais no 350 mil internações anuais no 
BrasilBrasil
•• 2134 internações em Minas 2134 internações em Minas 
GeraisGerais
•• 573 internações em Belo 573 internações em Belo 
Hori onteHori onte
EpidemiologiaEpidemiologia
HorizonteHorizonte
•• Coeficiente de mortalidade de Coeficiente de mortalidade de 
2,29/100000 em 20002,29/100000 em 2000
•• No Brasil, prevalência de cerca No Brasil, prevalência de cerca 
de 20% entre escolares e de 20% entre escolares e 
adolescentesadolescentes
•• 96 milhões de reais gastos em 96 milhões de reais gastos em 
2005 com internação por asma2005 com internação por asma
IV Diretriz Brasileira de Asma
DataSus Ministério da Saúde
Poeira, pólen, 
drogas
Tecido linfóide
?tônus colinérgico
Frio, infecções, 
irritantes
Via imunológica Via não imunológica
IgE
IgE
Alérgeno
PatogênesePatogênese
?tônus α-
adrenérgico
?tônus β-adrérgico
Hipertrofia e hiperplasia
Infiltração da mucosa por eosinófilos 
e outras células inflamatórias
Broncoconstricção 
Aumento da secreção bronquiolar
Edema da vias aéreas inferiores
Liberação de mediadores
Mastócito Mastócito
g
Leucotrienos Citocinas Histamina Prostaglandinas Interleucinas
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. 
Bioorg. Med. Chem. December 2004
Genes 
Suscetíveis
Citocinas
Inflamação Ativação Th
Risco para 
doença
Indução da 
doença
Consolidação 
da doença
Progressão da 
doença
PatogênesePatogênese
Ambiente
Alergênios
Vírus
Poluentes
Dieta
Inflamação 
aguda
ç
Crônica
Ativação Th2
Mediadores
Sintomas
Remodelamento 
tecidual
Stanley J. Szefler. The natural history of asthma and early intervention. 
J Allergy Clin Immunol June 2002
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Asma
1960
Alívio do broncoespasmo
Evolução do tratamentoEvolução do tratamento
1970
Prevenção do broncoespasmo
1990
Reconhecido o papel da inflamação
Stanley J. Szefler. The natural history of asthma and early intervention 
J Allergy Clin Immunol June 2002
•• Partículas de10 Partículas de10 μμm m 
depositam na bocadepositam na boca
•• 0,5 0,5 μμm depositam nos m depositam nos 
alvéolosalvéolos
•• 1 a 5 1 a 5 μμm são mais m são mais 
Farmacocinética dos Farmacocinética dos 
medicamentos inalatóriosmedicamentos inalatórios
μμ
eficazeseficazes
•• 90% são deglutidos90% são deglutidos
•• 2 a 10% efeito tópico no 2 a 10% efeito tópico no 
pulmãopulmão
•• Absorção oral e pulmonar Absorção oral e pulmonar 
tem metabolismo tem metabolismo 
hepático hepático 
Goodman & Gilman 11 ed
•• Aerossol dosimetradoAerossol dosimetrado
•• Inaladores de póInaladores de pó
•• AerolizerAerolizer
Dispositivos inalatóriosDispositivos inalatórios
•• AerolizerAerolizer
•• TurbuhalerTurbuhaler
•• DiskusDiskus
•• PulvinalPulvinal
IV Diretriz Brasileira de Asma
IntermitenteIntermitente Persistente Persistente 
leveleve
Persistente Persistente 
moderadamoderada
Persistente Persistente 
gravegrave
Sintomas Sintomas RarosRaros SemanaisSemanais DiáriosDiários ContínuosContínuos
Despertares Despertares 
noturnosnoturnos
RarosRaros MensaisMensais SemanaisSemanais DiáriosDiários
Classificação clínicaClassificação clínica
Uso de Uso de ββ22--agonista agonista 
de curta duraçãode curta duração
RaraRara EventualEventual DiárioDiário DiárioDiário
Limitação de Limitação de 
atividadesatividades
Nenhuma Nenhuma PresentesPresentes PresentesPresentes ContínuosContínuos
ExacerbaçõesExacerbações RarasRaras Afeta Afeta 
atividadeatividade
Afeta Afeta 
atividadeatividade
FreqüentesFreqüentes
VEFVEF11 ou PFEou PFE Acima 80%Acima 80% Acima 80%Acima 80% 6060--80%80% Abaixo 60%Abaixo 60%
IV Diretriz Brasileira de Asma
•• Ação curta x Ação longaAção curta x Ação longa
•• Estimulam os receptores Estimulam os receptores ββ--
adrenérgicosadrenérgicos causando a causando a 
ativação da via Gativação da via Gss da da 
adeniliciclaseadeniliciclase com redução com redução 
do tônus da musculaturado tônus da musculatura
ββ--adrenérgicosadrenérgicos
do tônus da musculatura do tônus da musculatura 
brônquicabrônquica
•• Aumentam a condutância Aumentam a condutância 
dos canais de Kdos canais de K+ + sensíveis sensíveis 
ao Caao Ca2+2+ resultando em resultando em 
hiperpolarizaçãohiperpolarização e e 
relaxamento da membranarelaxamento da membrana
•• Inibem a função de várias Inibem a função de várias 
células inflamatóriascélulas inflamatórias
Goodman & Gilman 11 ed
•• BetaBeta--adrenérgicos de adrenérgicos de 
curta ação: curta ação: salbutamolsalbutamol, , 
terbutalinaterbutalina, , fenoterolfenoterol
•• BetaBeta--adrenérgicos de adrenérgicos de 
longa ação: longa ação: salmeterolsalmeterol e e 
formoterolformoterol
ββ--adrenérgicosadrenérgicos
•• FormoterolFormoterol é um dos mais é um dos mais 
potentes potentes ββ--agonistasagonistas de de 
longa duraçãolonga duração
–– Possui início rápido de ação Possui início rápido de ação 
e longo efeitoe longo efeito
–– Curta ação: hidrofílicoCurta ação: hidrofílico
–– Longa ação: lipofílicoLonga ação: lipofílico
–– FormoterolFormoterol combina as duas combina as duas 
característicascaracterísticas
Berger, W. E. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma. 
Ann Allergy Asthma Immunol. December 2005
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•• FarmacogenéticaFarmacogenética
•• Pode alterar a terapêutica Pode alterar a terapêutica 
ao mostrar que alguns ao mostrar que alguns 
pacientes respondem pacientes respondem 
diferente de outrosdiferente de outros
–– Arginina por glicina noArginina por glicina no
ββ--adrenérgicosadrenérgicos
Arginina por glicina no Arginina por glicina no 
aminoácido 16: asma noturna aminoácido 16: asma noturna 
e aumento de resposta aos e aumento de resposta aos ββ--
agonistasagonistas
–– Glutamato por glutamina no Glutamato por glutamina no 
aminoácido 27: diminuição da aminoácido 27: diminuição da 
hiperhiper--reatividade de vias reatividade de vias 
aéreasaéreas
–– Isoleucina por treonina no Isoleucina por treonina no 
aminoácido 164: diminuição aminoácido 164: diminuição 
de ligação dos de ligação dos ββ--agonistasagonistasBerger, W. E. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma. 
Ann Allergy Asthma Immunol. December 2005
•• ToxicidadeToxicidade
–– TaquicardiaTaquicardia
–– Arritmias cardíacasArritmias cardíacas
–– TremorTremor
–– HipopotassemiaHipopotassemia
ββ--adrenérgicosadrenérgicos
p pp p
•• IndicaçõesIndicações
–– Curta ação na asma Curta ação na asma 
intermitente e nas crises de intermitente e nas crises de 
asma agudaasma aguda
–– Longa ação na asma Longa ação na asma 
persistente moderada e persistente moderada e 
gravegrave
IV Diretriz Brasileira de Asma
Goodman & Gilman 11 ed
•• BetaBeta--agonista de longa ação agonista de longa ação 
de uso oralde uso oral
•• PróPró--droga da terbutalina droga da terbutalina 
com ação prolongada com ação prolongada 
permitindo seu uso uma vezpermitindo seu uso uma vez
BambuterolBambuterol
permitindo seu uso uma vez permitindo seu uso uma vez 
ao diaao dia
•• É útil em pacientes com É útil em pacientes com 
asma noturnaasma noturna
•• DeveDeve--se evitar seu uso se evitar seu uso 
isolado, sem associação isolado, sem associação 
com corticóidescom corticóides
IV Diretriz Brasileira de Asma
•• Glicocorticóides estão Glicocorticóides estão 
associados ao tratamento da associados ao tratamento da 
asma desde 1943, quando asma desde 1943, quando 
pacientes eram tratados com pacientes eram tratados com 
ACTHACTH
•• Glicocorticóides estão Glicocorticóides estão 
relacionados com redução darelacionados com redução da
GlicocorticóidesGlicocorticóides
relacionados com redução da relacionados com redução da 
morbidade durante crises de morbidade durante crises de 
asma aguda, redução da asma aguda, redução da 
inflamação e ajudam na inflamação e ajudam na 
restauração da função pulmonarrestauração da função pulmonar
•• Glicocorticóides aliviam os Glicocorticóides aliviam os 
principais sintomas das asma ao principais sintomas das asma ao 
reduzir a hiperreduzir a hiper--reatividade das reatividade das 
vias aéreas enquanto restauram vias aéreas enquanto restauram 
a integridade destasa integridade destas
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. 
Bioorg. Med. Chem. December 2004
•• Glicocorticóides agem ao se ligar Glicocorticóides agem ao se ligar 
a um receptor específico e após a um receptor específico e após 
sua ativação, ocorre sua ativação, ocorre translocaçãotranslocação
para o núcleo onde ocorrerá para o núcleo onde ocorrerá 
aumento ou diminuição da aumento ou diminuição da 
expressão de genesexpressão de genes
Di i l ãDi i l ã
GlicocorticóidesGlicocorticóides
•• Diminuem acumulação e Diminuem acumulação e 
ativação de células inflamatóriasativação de células inflamatórias
•• Inibem a produção de ILInibem a produção de IL--1, 6, 8 e 1, 6, 8 e 
TNFTNF--αα
•• Diminuem a produção de ácido Diminuem a produção de ácido 
araquidônicoaraquidônico
•• Diminuem a produção de mucoDiminuem a produção de muco
•• Podem aumentar o efeito dos Podem aumentar o efeito dos 
agonistas betaagonistas beta--adrenérgicosadrenérgicos
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. 
Bioorg. Med. Chem. December 2004
•• Efeitos adversosEfeitos adversos
–– DisfoniaDisfonia
–– CandidíaseCandidíase orofaríngeaorofaríngea
–– Dor e irritação na gargantaDor e irritação na garganta
–– Pode causar supressão do eixo Pode causar supressão do eixo 
GlicocorticóidesGlicocorticóides
pp
hipotálamohipotálamo--hipófisehipófise--suprasupra--renalrenal
–– OsteoporoseOsteoporose
–– CatarataCatarata
–– Hipertensão arterial sistêmicaHipertensão arterial sistêmica
–– Intolerância à Intolerância à glicoseglicose
–– MiopatiaMiopatia
–– Alterações do comportamentoAlterações do comportamento
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. 
Bioorg. Med. Chem. December 2004
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•• FarmacogenéticaFarmacogenética
•• Existe uma pequena Existe uma pequena 
proporção de pacientes proporção de pacientes 
asmáticos que não asmáticos que não 
respondem a doses altas de respondem a doses altas de 
GlicocorticóidesGlicocorticóides
pp
glicocorticóidesglicocorticóides
•• Tipo 1: redução da afinidade Tipo 1: redução da afinidade 
do receptor ao do receptor ao 
glicocorticóideglicocorticóide
•• Tipo 2: redução marcante Tipo 2: redução marcante 
do número de receptores de do número de receptores de 
glicocorticóides ativadosglicocorticóides ativados
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. 
Bioorg. Med. Chem. December 2004
•• Fluticasona é o glicocorticóide Fluticasona é o glicocorticóide 
inalatório de maior potência inalatório de maior potência 
seguido pela budesonida, seguido pela budesonida, 
blecometasona e flunisolidablecometasona e flunisolida
•• Usado como tratamento deUsado como tratamento de
GlicocorticóidesGlicocorticóides
Usado como tratamento de Usado como tratamento de 
manutenção em asma manutenção em asma 
persistente leve, moderada e persistente leve, moderada e 
gravegrave
•• Usado em crises de asma Usado em crises de asma 
aguda, principalmente a aguda, principalmente a 
forma sistêmica (oral ou forma sistêmica (oral ou 
parenteral)parenteral)
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. 
Bioorg. Med. Chem. December 2004
IV Diretriz Brasileira de Asma
•• Montelucaste, Zafirlucaste e Montelucaste, Zafirlucaste e ZileutonaZileutona
•• Mecanismo de açãoMecanismo de ação
Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos
•• Mecanismo de açãoMecanismo de ação
–– Antagonista competitivo doAntagonista competitivo do
receptor cisreceptor cis--LTLT
–– Inibição seletiva daInibição seletiva da
55--lipooxigenaselipooxigenase
Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy.
J Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1
Goodman & Gilman 11 ed
•• FarmacocinéticaFarmacocinética
–– Via de administraçãoVia de administração
–– BiodisponibilidadeBiodisponibilidade –– 60 a 90%60 a 90%
–– MeiaMeia--vidavida
Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos
–– MeiaMeia--vidavida
–– Ligação as proteínas Ligação as proteínas 
plasmáticasplasmáticas
–– MetabolizaçãoMetabolização
•• CYPCYP
•• UDPUDP--glucoroniltransferasesglucoroniltransferases
Goodman & Gilman 11 ed
•• Interação medicamentosasInteração medicamentosas
–– VarfarinaVarfarina
–– TeofilinaTeofilina
•• ToxicidadeToxicidade
Sí dSí d ChCh StSt
Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos
–– Síndrome Síndrome ChurgChurg--StraussStrauss
–– Elevação das enzimas hepáticaElevação das enzimas hepática
•• FarmacogenéticaFarmacogenética
Goodman & Gilman 11 ed
Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy 
Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1
Wechsler ME, Israel E. Pharmacogenetics of tretment with leukotriene modofiers.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:395
•• Aplicação na AsmaAplicação na Asma
–– Pacientes com Asma Pacientes com Asma 
persistente como medicação persistente como medicação 
substitutiva aos LABAsubstitutiva aos LABA
Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos
substitutiva aos LABAsubstitutiva aos LABA
–– Pacientes com Asma Pacientes com Asma 
persistente como medicação persistente como medicação 
adicional à associação adicional à associação 
corticóide inalatório/LABAcorticóide inalatório/LABA
Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy.
J Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1
IV Diretriz Brasileira de Asma
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•• CromoglicatoCromoglicato e e nedocromilnedocromil sódicosódico
CromonasCromonas
•• Mecanismo de açãoMecanismo de ação
–– EstabilizamEstabilizam asas membranasmembranas dosdos mastócitosmastócitos inibindoinibindo aa degranulaçãodegranulação;;inibeminibemaa
ativaçãoativação dede neutrófilos,neutrófilos, eosinófilos,eosinófilos, monócitosmonócitos;;diminuemdiminuem oo númeronúmero dede
mastócitos,mastócitos, eosinófilos,eosinófilos, linfócitoslinfócitos CDCD44+,+, CDCD33+,+, CDCD88++ ativadosativados;;reduzemreduzem aa
expressãoexpressão dede VCAMVCAM--I,I, ICAMICAM--I,I, ELAMELAM--II;; inibeminibem liberaçãoliberação dede histaminahistamina ee ciscis--
LeucotrienosLeucotrienos;; diminuemdiminuem aa concentraçãoconcentração dede IgAIgA ee IgEIgE nono fluidofluido dodo BABA
Storms, W. et al. Cromolyn Sodium: Fitting na Old Friend into Current Asthma Treatment
Jornal of Asthma, 42:79-89, 2005
•• FarmacocinéticaFarmacocinética
–– Via de administraçãoVia de administração
•• InalatóriaInalatória
–– BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
•• 77--8% da dose inalada8% da dose inalada
CromonasCromonas
•• 77--8% da dose inalada 8% da dose inalada 
alcança os pulmõesalcança os pulmões
•• 88--9% tem absorção 9% tem absorção 
sistêmicasistêmica
•• 1% de absorção VO1% de absorção VO
–– MeiaMeia--vida de 45 a 100 vida de 45 a 100 
minutosminutos
–– Metabolização e excreçãoMetabolização e excreção
Storms, W. et al. Cromolyn Sodium: Fitting na Old Friend into Current Asthma Treatment
Jornal of Asthma, 42:79-89, 2005
Goodman & Gilman 11 ed
•• ToxicidadeToxicidade
–– BroncoespasmoBroncoespasmo, tosse, , tosse, 
sibilos, edema de laringe, sibilos, edema de laringe, 
edema e dor articulares, edema e dor articulares, 
angioedemaangioedema cefaléiacefaléia
CromonasCromonas
angioedemaangioedema, cefaléia, , cefaléia, 
náuseas, anafilaxia e náuseas, anafilaxia e 
halitosehalitose
•• Aplicação na AsmaAplicação na Asma
–– Como alternativa aos Como alternativa aos 
corticóides inalatórios na corticóides inalatórios na 
Asma persistente leve, Asma persistente leve, 
principalmente em criançasprincipalmente em crianças
IV Diretriz Brasileira de Asma
Goodman & Gilman 11 ed
•• Teofilina, Teofilina, AminofilinaAminofilina
•• Inibição das Inibição das FosfodiesterasesFosfodiesterases
(PDE) dos nucleotídeos (PDE) dos nucleotídeos 
cíclicos, ampliando os sinais cíclicos, ampliando os sinais 
das vias do das vias do AMPcAMPc e e GMPcGMPc
MetilxantinasMetilxantinas
•• Antagoniza competitivamente Antagoniza competitivamente 
os receptores da Adenosinaos receptores da Adenosina
•• Ativa as Ativa as histonadesacetilaseshistonadesacetilases
do núcleo inibindo a do núcleo inibindo a 
transcrição de genes prótranscrição de genes pró--
inflamatórios com sinergismo inflamatórios com sinergismo 
a ação dos a ação dos corticoesteróidescorticoesteróides
Goodman & Gilman 11 ed
•• FarmacocinéticaFarmacocinética
–– Via de administração VO e IVVia de administração VO e IV
–– AbsorçãoAbsorção
–– MeiaMeia--vidavida –– 8h8h
MetilxantinasMetilxantinas
–– MeiaMeia--vida vida –– 8h8h
–– Metabolização hepática Metabolização hepática 
CitocromoCitocromo PP--450450
•• CYP1A2 e CYP2E1CYP1A2 e CYP2E1
–– Cinética de eliminaçãoCinética de eliminação
•• Primeira ordem x Ordem zeroPrimeira ordem x Ordem zero
Goodman & Gilman 11 ed
[ ] plasmática[ ] plasmática
RifampicinaRifampicina
FenitoínaFenitoína
CarbamazepinaCarbamazepina
FenobarbitalFenobarbital
[ ] plasmática[ ] plasmática
Cimetidina, QuinolonasCimetidina, Quinolonas
MacrolídeosMacrolídeos
Fluconazol, ACOFluconazol, ACO
Alopurinol ZileutonaAlopurinol Zileutona
MetilxantinasMetilxantinas
•• Efeitos colateraisEfeitos colaterais
–– Arritmias cardíacas, vômitos, palpitação, convulsão, Arritmias cardíacas, vômitos, palpitação, convulsão, 
precordialgia, alterações sonoprecordialgia, alterações sono--vigília, hipotensão, vigília, hipotensão, 
cefaléia, náuseas, tontura e agitaçãocefaléia, náuseas, tontura e agitação
FenobarbitalFenobarbital
Etilismo, TabagismoEtilismo, Tabagismo
Alopurinol, ZileutonaAlopurinol, Zileutona
ICC, Hepatopatias, PneumoniaICC, Hepatopatias, Pneumonia
Goodman & Gilman 11 ed
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•• Aplicação na AsmaAplicação na Asma
–– Coadjuvante aos Coadjuvante aos 
corticóides inalatórios corticóides inalatórios 
MetilxantinasMetilxantinas
nos pacientes não nos pacientes não 
controladoscontrolados
–– No mal asmático No mal asmático 
refratáriorefratário
IV Diretriz Brasileira de Asma
•• Brometo de Brometo de IpratrópioIpratrópio
•• Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação
–– Bloqueio dos receptores muscarínicosBloqueio dos receptores muscarínicos
AnticolinérgicosAnticolinérgicos
Goodman & Gilman 11 ed
•• FarmacocinéticaFarmacocinética
–– Via Via inalatóriainalatória
–– AbsorçãoAbsorção
•• PulmonarPulmonar
•• TGITGI
AnticolinérgicosAnticolinérgicos
TGITGI
–– MeiaMeia--vidavida
•• ToxicidadeToxicidade
–– Ressecamento de Ressecamento de 
mucosa oralmucosa oral
–– GlaucomaGlaucoma
–– Retenção urináriaRetenção urinária
Goodman & Gilman 11 ed
•• Aplicação na AsmaAplicação na Asma
–– Nas exacerbações, Nas exacerbações, 
associado aos associado aos ββ--
agonistas ou em suaagonistas ou em sua
AnticolinérgicosAnticolinérgicos
IV Diretriz Brasileira de Asma
agonistas ou em sua agonistas ou em sua 
substituiçãosubstituição
–– Em substituição aosEm substituição aos ββ--
agonistas devido a agonistas devido a 
efeitos colateraisefeitos colaterais
V Jornada de Farmacologia na Clínica
Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais