CURA E REPARO

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CURA E REPARO
LESÃO CELULAR DESTRUIÇÃO TECIDUAL RESPOSTA INFLAMATÓRIA (não é específica, não destrói só as células lesadas, destroem também células sadias, e quando destroem esses dois tipos de células acabam destruindo parte do tecido, e as células morrem formando um “buraco” que deve ser preenchido).
O REPARO TECIDUAL se dá de duas formas:
REGENERAÇÃO = Restituição completa dos tecidos perdidos, com as mesmas células e mesma função. Crescimento de células e tecidos para substituir estruturas perdidas. Ex: Crescimento de membro amputado em anfíbios. Já em mamíferos, esse crescimento é compensatório (fígado, por exemplo) Tecido de alta capacidade proliferativa renovam-se continuamente e podem regenerar-se; (requer uma arquitetura de tecido conjuntivo intacto). Tecido conjuntivo deve está intacto.
“Lesão que pega só epitélio > regeneração”
“Se atinge tecido conjuntivo subjacente >cicatrização”
CICATRIZAÇÃO = Pode restaurar as estruturas originais, porém envolve deposição de colágeno e formação de cicatriz. Resposta tecidual a um: ferimento; processos inflamatórios nos órgãos internos; necrose celular em órgãos incapazes de regeneração (infarto no miocárdio). Ocorre se a estrutura da matriz extracelular estiver danificada, causando alterações na arquitetura tecidual.
PERDAS TECIDUAIS:
1- Erosão: Perda tecidual do epitélio. Nos processos de reparo de uma erosão que pega só a parte de tecido epitelial, teremos apenas uma regeneração.
2- Úlcera: Perca do epitélio com conseqüente exposição do tecido conjuntivo subjacentes mais profundas que a erosão, ultrapassa a camada basal. O seu reparo pode ter a formação de uma cicatriz. Ou seja, atinge a matriz extracelular. 
REPARO TECIDUAL: 
Tipos:
1- CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR: - Durante o reparo tecidual, vários tipos celulares proliferam: as células restantes do tecido lesado, células endoteliais (precisam se proliferar para trazer nutrientes e aporte), fibroblastos (importante para o tecido fibroso e preenche os defeitos que não podem ser feitos pela regeneração- depositam fibras colágenas);
- A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas de FATORES DE CRESCIMENTO, são polipeptídeos que sinalizam que as células devem se proliferar;
- Fatores determinantes no reparo: A produção de fatores de crescimento polipeptídeos e a habilidade das células de se dividirem em resposta a esses fatores de crescimento;
- O tamanho normal das populações celulares é determinado por um equilíbrio, entre: proliferação celular, diferenciação celular e morte celular; “Digamos que temos uma população inicial de células maduras de um tecido lábeis, então essas células podem passar por um processo de proliferação (células adultas que se dividem em duas células filhas) diferenciação ( processo mais primitivo de desenvolvimento e se diferenciarem para a sua porção mais terminal, observado em epitélios, podem receber novas células diferenciadas de células-tronco) e podem morrer (por necrose e apoptose), então, para que o número de células permaneça o ideal, precisa de um equilíbrio entre esses três pontos.”
- Os processos-chave da proliferação celular são: replicação do DNA e as mitoses, e a seqüência de eventos que organizam esse processo, são o ciclo celular propriamente dito. 
Exemplo: as células lábeis estão constantemente entrando no ciclo celular e se dividindo. As células que não se dividem, estão paradas na fase G1 ou saíram do ciclo ou ficaram na fase G0, que são representadas pelas células quiescencias. Algumas células dos fatores de crescimento podem estimular as células a saírem do G0 e voltar pelo G1 passando por todo ciclo para se dividir.
2- A habilidade de reparação dos tecidos é medida pela CAPACIDADE PROLIFERATIVA DOS TECIDOS- são divididas em três grupos diferentes com base na capacidade de cada célula dos tecidos diferentes:
- Tecidos mitoticamente competentes (tecidos de divisão contínua- tecidos lábeis) – Possuem células que se dividem em situações fisiológicas ou patológicas, essas células são continuamente perdidas ou criadas, ou seja, tecido de renovação constante; Ex: células hematopoéticas da medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície.
- Tecidos estáveis ou quiescentes. Tecidos com baixo potencial de divisão celular e esses tecidos têm a capacidade de elevar esse potencial quando solicitado, ou seja, quando há perca de parte de um órgão. Ex: células paraquimatosas do fígado, rins, células endoteliais, fibroblastos, células musculares lisas; 
- Tecidos mitoticamente incompetentes (tecidos permanentes- que não se dividem). Constituídos de células perenes, que são células que se dividem na embriogênese e depois que o indivíduo nasce, essas células não se dividem mais. Ex: neurônio e células musculares esqueléticas do coração.
3- CÉLULAS-TRONCO:
- Nos tecidos lábeis temos células maduras terminalmente diferenciadas e de curta duração. Ex: Ceratinóticos, quando essas células morrem por escamação ou lesão local, o tecido é substituído pelas células geradas a partir das células tronco e pelas células que se diferenciam. Assim, nesses tecidos há um equilíbrio homeostático entre: replicação celular, auto-renovação, diferenciação de células tronco e morte das células maduras que estão totalmente diferenciadas. 
- Sempre que uma célula tronca da origem a uma célula diferenciada, ela também dará origem a outra célula tronco; Ou seja, passa por auto-renovação e haverá o equilíbrio também na diferenciação das células tronco e a morte das células maduras;
.- As células tronco são caracterizadas por sua capacidade prolongada de auto-renovação e por sua capacidade de gerar linhagens diferenciadas pra que seja possível que as linhagens sejam mantidas durante a vida do organismo e isso é garatido pela propriedade de auto-renovação; 
- A manutenção das células tronco é alcançada através de duas propriedades importante, que são:
Replicação assimétrica: quando a célula tronco se divide em duas: uma vai dar origem a célula tronco e outra dará origem a outra célula tronco que irá se diferenciar; 
.Capacidade de auto- renovação: manutenção do número de células tronco que fica nos tecidos;
> Células- tronco embrionárias (células ES):
- São as células-tronco mais indiferenciadas;
- Presentes nas massas celulares interna do blastocisto;
- Possuem extensa capacidade de renovação;
- Pode ser mantido em cultura por mais de um ano sem sofrer diferenciação;
- Podem ser induzidas a formar células especializadas justamente nos três períodos embrionários, como, neurônios, células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas pancreáticas que formam todas as células do corpo;
> Células-tronco adulta (células tronco teciduais):
- Menos indiferenciadas que as células tronco embrionárias;
- São encontradas entre as células diferenciadas dentro de um órgão ou tecido, como na camada basal dos epitélios;
- Capacidade de auto-renovação limitada;
- Potencial de linhagem, ou seja, a capacidade de dar origem a diferentes tipos de células.
- Restrito a algumas células do tecido que está participando. Exemplo: células tronco epiteliais darão origem a ceratinócitos;
- Células difíceis de serem isoladas;
- Envolvidas com a homeostasia dos tecidos;
4- FATORES DE CRESCIMENTO: PROTEÍNAS SINALIZADORAS DA PROLIFERAÇÃO CELULAR
- A chave para os processos de reparo: regulação da proliferação celular que é mantida sobre um controle fisiológico. E, a proliferação celular ela é iniciada clinicamente pela ação dos fatores de crescimento;
- São proteínas polipeptídeos que podem atuar em muitos tipos celulares diferentes e podem ter alvos restritos;
- Um fator de crescimento ele pode tanto atuar em várias células diferentes, quanto ele pode ser específico e atuar só em uma célula;
- Além da proliferação os fatores de crescimento também podem atuar: na locomoção, atividade, diferenciação celular e na angiogenese; 
EXEMPLOS:
TGF-BETA (fator de crescimento transformado):
- Produzido por macrófagos, fibroblastos,linfócitos, plaquetas;
.	- Relacionados com a replicação de fibroblasto de deposição da matriz extracelular;
. 	- Forte efeito antiinflamatório;
PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas):
. 	- Produzido por plaquetas, macrófagos, células endoteliais, ceratinócitos, células tumorais;
. 	- Relacionados com a migração e proliferação de fibroblasto, células musculares lisas e monócitos;
FGF (fator de crescimento fibroblástico):
. 	- Produzido por macrófagos, células endoteliais, fibroblastos;
. 	- Relacionados com proliferação de fibroblastos, ceratinócitos e angiogênese;
EGF (fator de crescimento epidérmico):
.	- Produzido por ceratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias;
.	- Relacionados com a proliferação de células epiteliais, hepatócitos e fibroblastos;
VEGF (fator de crescimento endotelial vascular):
. 	- Produzido por células mesênquimais;
. 	- Responsável pela proliferação de células endoteliais, aumenta permeabilidade vascular;
5-MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO NO CRESCIMENTO CELULAR:
- Todos os fatores de crescimento funcionam por ligações a receptores específicos que distribuem sinais a células alvos; “tem uma célula alvo com proteína e para que o fator de crescimento atue na célula alvo, deve ter o encaixe perfeito nos receptores da célula alvo. – Exemplo: tem o fator de crescimento VEGF, e pra que o VEGF funcione na célula, essa célula deve ter um VEGFr (receptor de VEGF); Geralmente os receptores estão na superfície celular mas podem também está no núcleo e para que um fator de crescimento atue em um receptor que está no núcleo, ele (fator de crescimento) precisa ser hidrofóbico pra poder entrar em contato com a membrana celular e entrar;
- Dois efeitos gerais:
Estimulam a transcrição de muitos genes que estavam silenciados nas demais células; 
Vários genes estimulam a entrada da célula no ciclo celular e sua passagem através de vários estágios desse ciclo, levando a proliferação celular;
 - O que inicia a proliferação celular em geral, é a ligação de uma molécula de sinalização: ligante- receptor celular específico;
- Ligantes típicos:
São fatores de crescimento e proteínas da matriz extracelular;
 - Três modelos gerais de sinalização podem ser distinguidos: Autócrino, parácrina, endócrina;
Sinalização autócrina: células respondem as moléculas de sinalização que elas mesmas secretam, formando alça autócrina;
Sinalização parácrina: Um tipo de células produz o ligante, que atua nas células alvos adjacentes que expressam receptores apropiados; 
Sinalização endócrina: os hormônios são sintetizados pelas células dos órgãos endócrinos e atuam nas células alvo distantes do seu local de síntese, sendo carregados, em geral, pelo sangue;
 * Receptores e vias de transdução de sinais:
- A ligação de um ligante a seu receptor deflagra uma série de eventos em que os sinais extracelulares são convertidos em uma célula e modulam e alteração na expressão gênica;
- Em geral, os receptores estão localizados na superfície de uma célula alvo: podem ser intracelulares= neste caso, os ligantes precisam ser suficientemente hidrofóbicos para entrarem na célula;
- Quando isso acontece geralmente ocorre dimerização ou trimenização; “Quando o fator de crescimento se liga a seu receptor acontece uma alteração na porção intracelular fazendo com que outra proteína se ligue ou mais de duas proteínas se ligam, fazendo com que essa ligação se ligue a outra proteína que irá mandar a informação para o núcleo e gerar a transformação genética influenciando o fenótipo celular.”
- Uma proteína receptora tem especificidade de ligação aos ligantes múltiplos ou específicos; “Um fator de crescimento pode atuar em várias células diferentes, mas o receptor da célula ele só aceita um fator de crescimento específico.”
6- MATRIZ EXTRACELULAR:
- A célula cresce, movimenta-se e diferencia-se
- Ela é secretada localmente, principalmente pelos fibroblastos, e se agrupa em uma rede de espaço em torno das células, formando uma proporção significativa do volume da maioria dos tecidos; Compõe os espaços entre as células dos tecidos que tem espaços entre as células, exemplo: tecido conjuntivo (matriz extracelular intersticial) quando é do tipo de matriz extracelular basal elas se localizam abaixo dos epitélios ou em volta dos vasos sanguíneos da musculatura lisa 
- Função: seqüestrar água e fornece aos tecidos e atua como reservatório de fatores de crescimento controlando a proliferação celular;
-Importante para interação célula-célula;
- Fornecem substrato às células para aderirem, migrarem e proliferarem, modulando diretamente a forma e função celular;
- Constituído por 3 grupos de macromoléculas:
Proteínas estruturais fibrosas, como, colágeno e elastina que constituem a maioria das fibras;
Glicoproteínas adesivas;
Proteoglicanos e ácido hialurônico;
 - Estão presentes nas junções intercelulares e superfícies celulares e estão agrupadas como: matriz intersticial (localizada entre os fibroblastos do tecido conjutivo) ou membrana basal (localizada abaixo do epitélio e em volta dos vasos sanguíneos da musculatura lisa);
Matriz intersticial: 
- Presente entre as células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vascular e músculo liso;
- Sintetizados pelas células mesênquimais, fibroblastos;
- Tende a formar um gel amorfo tridimensional que não é corado pelas colorações de rotina;
- Consiste em: colágelo fibrilar e não fibrilar, elastina, fibrioectina, proteoglicanos, hialunorato e outros componentes; 
Membranas basais:
- Arranjo altamente organizado em torno de: Células epiteliais, vasos do músculo liso, células endoteliais
- Produzidas por células epiteliais e células mesenquimais 
- Estão intimamente associadas às superfícies celulares;
- Consistem em uma rede de colágeno não fibrilar amorfo, laminina, proteoglicano e outras glicoproteínas;
Componentes da Mariz extracelular: 
- Três componentes básicos:
Proteínas fibrosas estruturais: colágeno e elastina, que darão origem as fibras colágenas e elásticas com função de conferir resistência a tensão e flexibilidade
Géis hidratados: proteoglicanos e hialuronam (ác hialurônico), permitem elasticidade e lubrificação 
Glicoproteínas de adesão e receptores de adesão: conectam os elementos da matriz uns aos outros e com as células, também chamados de CAM’s.
Os colágenos são compostos de três cadeias polipeptídicas, trançadas entre si; aproximadamente 30 tipos de colágeno já foram identificados e alguns são únicos para células e tecidos específicos, podem formam fibrilas, principalmente colágeno do tipo 1,2,3 e 5, devido as ligações cruzadas da tripulas hélices. A resistência dessas fibrilas depende da vitamina C então o paciente que tem deficiência em vitamina C, desenvolve uma doença que levam: a deformidades esqueléticas, facilidade de sangramento e deficiência da cicatrização de feridas
A elastina confere habilidade ao tecido de se expandir e atrair após estresse físico voltando a sua estrutura original, sofrendo uma deformação elástica. Importante na parede dos vasos que deve acomodar o fluxo pulsátil deve ter também na pele, útero e ligamentos. Compõe também as fibras elásticas que são formadas por um eixo central de elastina circundada por uma rede de glicoproteínas, fibrilas.
Os proteoglicanos conferem elasticidade e lubrificação para os tecidos e consistem em polissacarídeos longos, os glicoseaminoglicanos ligados a uma proteína central. Servem como reservatório para fatores de crescimento secretados na matriz extracelular.
O ácido hialurônico importante constituinte da matriz extracelular que tem uma estrutura parecida com escova de mamadeira que se liga a uma matriz gelatinosa e viscosa.
Glicoproteínas receptores de adesão são moléculas estruturalmente diferentes envolvidas na adesão entre uma célula e outra, na adesão entre a célula e a matriz extracelular e na ligação entre os componentes da matriz extracelular. As glicoproteínas de adesão são: fibronectina, liminina. E, os receptores deadesão, são: moléculas de adesão celular (CAM’s)- representados pelas imunoglobulinas, cadeínas, seletinas e integrinas. 
- FUNÇÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR:
> Suporte mecânico: ancorando as células e criando um arcabouço para migração celular e manutenção da polaridade celular a movimentação das células. “A células quando precisam se locomover ela libera fatores que destrói a matriz extracelular - um dos principais fatores são MMP’s-, então a matriz é destruída, as células se movimentam e deposita matriz extracelular na frente e atrás para poder se movimentar.”
> Envolvida com o controle da proliferação celular: pois, é onde se localiza os fatores de crescimento;
> Arcabouço para renovação tecidual
> Estabelecimento de microambientes teciduais: relacionado com a membrana basal;
 7- ANGIOGÊNESE: formação de novos vasos
Vasculogênese: formação de novos vasos a partir de células precursoras 
Angiogênese: formação de novos vasos a partir de vasos preexistentes 
Tipos:
A partir de vasos preexistentes: nesse tipo há vaso dilatação (mediada por óxido nítrico e VEGF) e permeabilidade aumentada dos vasos preexistente, degradação da matriz extracelular (pelas metaloproteinases de matriz) e migração de células endoteliais (mediada por VEGF e FGF) as células se maturam e começam a formar vasos > se juntam em duas em duas, até ter um vaso formado;
A partir de células precursoras endoteliais; é como acontece a vasculogênese: formação dos sistemas hematopoéticos vasculares, que estão intimamente ligados na embriogênese e apresentam um precursor comum que são os hemangioblastos que geram células tronco hematopoeticas e angioblastos, e os angioblastos se proliferam migrando para locais periféricos que se diferenciam em células endoteliais. Esses angioblastos também podem gerar as células que dão suporte aos vasos sanguíneos, como: pericitos e células musculares lisas de paredes dos vasos. As células semelhantes aos angioblastos (EPC) são armazenadas na medula óssea dos organismos adultos podendo ser recrutadas no tecido para dar origem a angiogênese.