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A descoberta dos antibióticos

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Humanidades Médicas 1 – Professores: Efrahim Teixeira e Vera Lúcia Picanço
DESCOBERTA DOS ANTIBIÓTICOS E SURGIMENTO DAS SUPERBACTÉRIAS
Autores: Ana Josefina G. Salomão (ajosefinasalomão@bol.com.br), Carolina M. da Silva (carolinamoraes15@hotmail.com), Cinthia H. Rodrigues (cinthia_hage@hotmail.com), Juliana P. F. Cardoso (juh_prusch@hotmail.com.
RESUMO
Os antibióticos firmaram sua necessidade quando a humanidade se deparou com as doenças infectocontagiosas. Mesmo com a busca metódica e sistematizada da ciência por essas substancias, foi devido a um acontecimento ao acaso que Alexander Fleming descobriu a penicilina, usada em grande escala nos soldados americanos durante a Segunda Guerra Mundial. A partir deste evento, novos antibióticos foram descobertos e estudos acerca da estrutura bacteriana foram desenvolvidos para adequação eficiente dos antibióticos ao tratamento, conforme a peculiaridade do microrganismo. Contudo, a velocidade do desenvolvimento da ciência mediante a estes fármacos foi insuficiente diante da rapidez do surgimento das superbactérias, microrganismos resistentes aos antibióticos, que desenvolveram diferentes mecanismos de resistência, desarmaram a medicina e tornaram-se problema de saúde mundial em consequência do uso irracional e indiscriminado destes medicamentos.
Palavras Chave: Antibióticos, Superbactérias, Medicamentos.
1 Introdução
A busca dos antibióticos para o tratamento e cura de doenças infecciosas sempre esteve presente na história da humanidade. Esta necessidade inserida em seu contexto histórico definiu a utilização do antibiótico como terapia em três eras (dos alcaloides, dos compostos sintéticos e a era moderna) até que o fármaco propriamente dito fosse descoberto. A descoberta dos antibióticos, ocorreu em um contexto de doenças infectocontagiosas, onde a busca por essa terapia era intensa. Devido a um acontecimento ao acaso, Alexander Fleming descobriu a penicilina, que após estudos, intervenções e purificação por diversos pesquisadores foi usada em grande escala nos soldados americanos durante a Segunda Guerra Mundial. Posteriormente, novos antibióticos foram descobertos, sintetizados ou derivados dos que já existiam, alguns detinham propriedades semelhantes. Outros estudos desenvolvidos, compreendiam a estrutura bacteriana, sua anatomia, composição e metabolismo, os quais objetivavam uma melhor adequação dos antibióticos ao tratamento, de maneira a responder a peculiaridade do microrganismo. Contudo, a velocidade do desenvolvimento da ciência mediante a estes fármacos foi insuficiente diante da rapidez do surgimento das superbactérias, microrganismos resistentes aos antibióticos existentes consequência do uso irracional e indiscriminado destes medicamentos.
2 Desenvolvimento
A história dos antibióticos, de maneira geral, pode ser dividida em 3 etapas. A primeira, definida como era dos alcaloides (1619), demarca registros iniciais do sucesso do tratamento da malária com extrato de cinchona e do tratamento da disenteria amebiana com raiz de ipecacuanha. (Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997). A segunda fase, conhecida como a dos compostos sintéticos, foi marcada pela descoberta do salvarsan por Paul Ehrlich (Alemanha) em 1909 para o tratamento de tripanossomas e outros protozoários. Ehrlich testou em 1910 o 606º composto arsênico e viu que ele era ativo contra o treponema causador da sífilis. Os treponemas não eram considerados bactérias, mas uma classe a parte. A terceira fase ou fase moderna dos antibióticos, foi definida pelo controle das infecções por estreptococos e pneumococos com o uso que já vinha sendo feito das sulfonamidas, em meados de 1936 (Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997; Fleming, 1946).
A descoberta dos antibióticos, propriamente dita, iniciou com a combinação de um grande nome do contexto médico associado a um grande marco histórico. O médico era o inglês Alexander Fleming. O marco histórico era o período entre as duas grandes guerras mundiais, no qual a tecnologia e a ciência se desenvolviam de modo acelerado, a questão da inibição bacteriana e o tratamento das doenças infecciosas era foco de inúmeras pesquisas cientificas, que teve como alavanca os estudos liderados por Louis Pasteur (Carvalho, 1944; BIRCH e Beverley, 1990). 
 Fleming, no início de sua carreira no serviço de inoculação, a pedido do governo britânico, começou a busca por uma vacina contra a febre tifoide e estudasse as feridas que acometiam o exército britânico na Índia e na África do Sul, porém não obteve êxito. Assim, foi enviado juntamente com sua equipe para instalar um laboratório em Boulogne-sur-Mer, aonde aprofundaram sua investigação quanto aos microorganismos. Desta forma, conseguiram atuar mais intensamente nos estudos quanto aos ferimentos de guerra, de modo a gerar grandes resultados e benefícios à ciência, fato que o tornou autoridade e grande renome diante do tema (Pereira A., Pita J. 2005).
A destruição das bactérias pelos leucócitos interessado profundamente Fleming. Este interesse, o impulsionou nesta linha, como ocorreu durante a Primeira Guerra, na qual ele avaliou o poder antibacteriano dos leucócitos existentes nos exsudatos das feridas. Após esta guerra, continuou mobilizado pelo papel dos leucócitos e também pelo estudo dos antissépticos. Chegou também a descrever, em 1922, o papel da lisozima, que, em suas palavras era um poderoso fermento antibacteriano produzido de maneira natural nos tecidos humanos e secreções (Barata, 1945). 
A grande descoberta ocorreu em Londres, Setembro de 1928, quando Fleming, já dedicado ao conhecimento da bactéria Staphylococcus aureus, responsável pelos abscessos em feridas abertas provocadas por armas de fogo, trabalhava com colônias estafilocócicas para entender suas variações. Quando Fleming retornou observou que um dos recipientes sem tampa havia se contaminado com fungo do próprio ambiente e que até uma certa distância afastada dos fungos não havia proliferação de S. aureus. Estava ali, ao acaso, o primeiro antibiótico da história da humanidade, a penicilina. No entanto, conforme Fleming, em seu discurso pelo prêmio Nobel decorrente da descoberta da penicilina, mencionou a lisozima descoberta em 1922 por ele ser o primeiro antibiótico descrito, por deter efeito lítico significativo sobre algumas bactérias (Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997; Fiocruz, 2018).
A partir desta descoberta, Fleming investigou e observou que outras bactérias patogênicas como os estreptococos, os pneumococos, os gonococos, os meningococos e os bacilos da difteria e da gangrena gasosa eram inibidos pela presença do fungo. Após a caracterização, o fungo foi denominado de Penicillium rubrum e algum tempo depois Penicillium notatum. Os elevados benefícios da penicilina foram definidos por Fleming em 1932, a qual pode ser utilizada nos casos de isolamento de bactérias não sensíveis de entre um grande número de organismos sensíveis; para a demonstração de certas inibições bacterianas; e, de maneira mais importante e crucial para a saúde humana, para o tratamento de infecções por organismos sensíveis (Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997; Fiocruz, 2018).
Dez anos depois da descoberta, com o surgimento da sulfonamida e a descoberta da gramicidina, como potente antibacteriano que era produzido por algumas bactérias, o pensamento médico a respeito da quimioterapia das infecções bacterianas foi modificado e os antibióticos ganharam atenção. Na época, a saúde pública e privada era assolada pelas doenças infecciosas, para o tratamento da sífilis era utilizado o salvarsan, desenvolvido a base de arsênio por Paul Erlich em 1910, seguido pela substituição com o neo-salvarsan em 1912. Com o surgimento da penicilina, esta passou a ser escolha para o tratamento da doença em questão. Gerard Domagk, em 1935, introduz derivados do prontosil na terapêutica medicamentosa antibacteriana, iniciando a sulfamidoterapia. Posteriormente, 1939, os cientistas da Universidade de Oxford, Howard Florey e Ernst Chain,desenvolveram interesse pelas propriedades antibacterianas de produtos naturais, sendo a penicilina um alvo de predileção, já que o contexto era a Segunda Guerra Mundial (Fleming, 1946; Birch, 1990; Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997).
Com isso, Florey e Chain iniciaram um estudo aprofundado acerca da penilicina, fazendo sua purificação e testando-a em animais, o que lhes deu resultados promissores. Para o estudo em seres humanos, o inicio se deu circunstancialmente em um policial que não teria chances de vida sem a penicilina, e assim prosseguiram em outros doentes, até que em 1941, ainda que com certas contrariedades, o benefício demonstrado com a utilização da penicilina já era uma realidade. Em contrapartida era necessária produção em larga escala para que os estudos pioneiros fossem validados e para que ela tivesse seu reconhecimento frente as doenças infecciosas. Somado a esta necessidade, a comunidade cientifica precisava identificar a sua estrutura química (Pereira A.; Pita J., 2005).
Assim, Howard Florey e Norman Heatley foram para os Estados Unidos em 1941 em busca de parcerias para prosseguimento das pesquisas e produção em larga escala. Vínculos com a Northern Regional Research Laboratoryem Illinois e com o Presidente do Comité de Investigação Médica do Gabinete de Investigação e Desenvolvimento Científico foram decisivos. Ademais, foram concedidos à indústria farmacêutica capitais para a produção em larga escala e desenvolvimento da investigação cientifica da penicilina. O Gabinete de Produção de Guerra também teve participação neste trabalho, pois necessitavam de maior quantidade de penicilina por seus interesses mediante a guerra, sobretudo frente a invasão da Europa no dia D. Enquanto se desenrolava estas negociações e pesquisas, em Oxford (1942) a penicilina enviada por Florey e Chain era usada por Fleming, salvando vários doentes com eficiência, em leito de morte, ressaltando-se o primeiro paciente humano, um policial, vítima de grave infecção sanguínea, o que impactou a imprensa quanto a importância do medicamento (Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997).
A penicilina passou a ser usada intensamente nos soldados de guerra, os quais testaram em massa sua efetividade. Em 1943, a partir do segundo semestre, a penicilina era produzida em larga escala sob a forma injetável. As indústrias farmacêuticas pioneiras nos Estados Unidos foram: Abbott Laboratories; Hoffmann-La Roche; Lederle Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck and Company; Davis and Company; Schenley Laboratories; E.R. Squibb and Sons; Upjohn Company; Winthrop Chemical Company; Reichel Laboratories. Atualmente, a penicilina continua a receber investimentos farmacêuticos, clínicos e comerciais (Kruiff, P, 1945).
Em 1944, Selman Waksman e Albert Schatz, na busca por antibióticos menos tóxicos, isolaram a streptomicina de uma cepa de Streptomyces, e originaram a primeira droga efetiva contra a tuberculose. Além desta, em 1948, Waksman isolou a neomicina, e posteriormente mais 16 antibióticos, contudo a maioria não detinha uso clinico devido a sua toxicidade elevada. Em 1945, Edward Abraham e seus colaboradores da Universidade de Oxford estudaram o fungo de Brotzu, Cephalosporium acremonium, de uma cepa que originou o terceiro antibiótico conhecido: cefalosporina C, importante por ser estável na presença da penicilinase produzida pelos estafilococos (Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997).
Posteriormente, o desenvolvimento de novos antibióticos passou a ser derivado dos que já existiam e com propriedades semelhantes. Woods e Fields estudaram a ação das sulfonilamidas e com isso, a estrutura bacteriana, anatomia, composição e metabolismo, para então responder a peculiaridade do microrganismo com o desenvolvimento de novas substâncias. Todavia, conseguiram a partir de seus estudos definir o melhor tratamento para determinada infecção, sem descobrir novas drogas (Chambers et al., 1996;  Livermore et at., 1997;).
	Com a promissora descoberta dos antibióticos, acreditava-se que a partir de então mortes causadas por infecções bacterianas já não era uma realidade. Entretanto, o uso indiscriminado e irracional destes medicamentos por parte dos médicos e dos pacientes decretou o surgimento das superbactérias. Isto ocorre porque quando uma colônia de bactérias entra em contato com uma pequena dose de um antibiótico, a maioria sofre morte celular, a minoria sobrevivente é definida por variações que as tornam mais fortes. Essas características são passadas aos seus descendentes, os quais já não morrerão com a mesma dose. Uma dose aumentada seleciona um outro grupo destes remanescentes e assim por diante, exigindo um amento progressivo das doses e por conseguintes bactérias resistentes a altas dosagens (Fiocruz, 2018).
Conforme a Anvisa (2017), essas bactérias têm sua origem explicada na teoria de Charles Darwin, na qual ocorre seleção natural a partir da exposição aos antibióticos. Isto é possível pela existência de mutações espontâneas na bactéria ou pela troca de material genético entre microrganismos comuns com microrganismos resistentes. Cada geração de bactérias resistentes perpetua essa característica para suas descendentes. Existe ainda a multirresistência, que ocorre quando o microrganismo é resistente a três ou mais categorias de antimicrobianos.
	Um ponto que facilita a seleção das bactérias é o curto tempo de geração que elas detêm, assim se adaptam rapidamente às mudanças do ambiente. Além do mais, a velocidade com que as bactérias desenvolvem resistência aos antimicrobianos é maior do que a descoberta e elaboração de novos fármacos, o que as deixam em vantagem. No corpo humano há 39 trilhões de bactérias e 30 trilhões de células humanas, dentre as superbactérias encontradas neste grupo se tem a Escherichia coli e a Klebsiella pneumoniae, diferenciadas por conter genes que as tornaram insensíveis aos antibióticos. Destaca-se que a K. pneumoniae também passa sua resistência para outras espécies, episódio recorrente entre enterobactérias de espécies diferentes (Santos, 2004).
	 Os antibióticos podem ser bactericidas ou bacteriostáticos, o primeiro ocorre quando matam a bactéria e o segundo quando impedem seu crescimento. Os seus mecanismos envolvem pontos de atuação diferentes, o que depende do alvo bacteriano a ser afetado: parede celular, membrana plasmática, síntese de proteínas e síntese dos ácidos nucléicos. As bactérias por sua vez, também desenvolveram diferentes mecanismos de resistência: mudança na permeabilidade da membrana celular que, ou impede a entrada do antibiótico na célula, ou faz com que o antibiótico seja bombeado para fora da célula (Efluxo Ativo); aquisição da capacidade de degradar ou inativar o antibiótico; ou surgimento de uma mutação que altera o alvo de um antibiótico de modo que o novo alvo não seja afetado. Assim, estas bactérias perpetuam sua existência e se tornam um problema de saúde mundial (Santos, 2004).
3 CONCLUSÃO
A descoberta dos antibióticos alavancou o tratamento frente às doenças infectocontagiosas. A busca por esta substancia no meio cientifico foi exaustiva e seu uso trouxe enormes benefícios para a saúde pública e privada, assim como vantajosa arma de guerra utilizada pelo exército americano na Segunda Guerra Mundial. Arbitrariamente a longa busca deste fármaco, se deu a rapidez do surgimento das superbactérias, as quais desenvolveram diferentes mecanismos de resistência, desarmaram a medicina e tornaram-se problema de saúde mundial.
4 Considerações Finais
	É importante compreender a história do surgimento dos antibióticos, assim como seu impacto na saúde humana e os benefícios alcançados com seu uso e, em contrapartida, incluir que este processo histórico associado a lacunas cientificas e uso indiscriminado propiciou o surgimento de bactérias resistentes que assolam a saúde humana e competem com as inovações farmacêuticas frente as infecções. 
5 Referências Bibliográficas
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