Anemias Hemolíticas

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Prof Luis Carlos Arão
Hematologia Clínica
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CONCEITO
Anemias caracterizadas pela ocorrência de hemólise intravascular ou extravascular.
Hemólise intravascular  ocorre na própria circulação e o seu conteúdo liberado no plasma. 
Hemólise extravascular  ocorre pelos macrófagos no tecido retículo-endotelial (baço).
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CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE
Tendência à anemia.
Aumento na liberação de eritropoietina  hiperplasia medular.
Encontro de eritroblastos no sangue periférico.
Aumento de reticulócitos  policromatofilia.
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CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE
Hiperplasia de medula
Encontro de células jovens no sangue periférico
Principais células encontradas: reticulócitos (policromatofilia e eritroblastos)
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CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE
Hemólise  aumento de hemoglobina livre no plasma.
Metabolização da hemoglobina livre:
A protoporfirina é transformada em biliverdina que, por sua vez, é convertida em bilirrubina indireta.
O ferro é transportado pela transferrina de volta à medula óssea para ser incorporado a um novo eritroblasto 
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CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE
Formação de cálculos biliares devido ao aumento de bilirrubina.
Sequestro esplênico  esplenomegalia.
Elevação de LDH  enzima mais concentrada no interior dos eritrócitos.
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CAUSAS DA HEMÓLISE
Defeito na molécula de hemoglobina: Hb variantes e talassemias.
Defeito de membrana: esferocitose e ovalocitose.
Defeito metabólico: deficiências de G6PD, piruvato quinase e outras.
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CLASSIFICAÇÃO DAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Hereditárias:
Hemoglobinopatias  Defeito na molécula de hemoglobina: Hb variantes e talassemias.
Por defeito de membrana: esferocitose e ovalocitose.
Por deficiência enzimática: G6PD e piruvato quinase.
Não hereditárias:
Por anticorpos: auto-Ac’s, transfusões incompatíveis, DHRN e medicamentos.
Válvulas cardíacas.
Hemoparasitas  malária.
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MOLÉCULA DA HEMOGLOBINA
Grupo Heme: Protoporfirina + Fe2+
Grupo Protéico - Globina: cadeias polipeptídicas (aa)
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TIPOS DE HEMOGLOBINA NORMAIS
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HEMOGLOBINOPATIAS
Alterações genéticas na molécula da hemoglobina.
Podem ser:
Por defeito qualitativo: alterações na sequência de aminoácidos que formam a globina  hemoglobinas variantes  Anemia falciforme e HbC.
Por defeito quantitativo: alterações na quantidade de aminoácidos e consequentemente no tamanho da cadeia da globina  talassemias
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HEMOGLOBINOPATIAS
Geralmente ocorrem por mutações na posição 6 da cadeia de aminoácidos.
Tudo indica que a posição 6 é muito importante e que favorece a captação de O2.
O perfil hemoglobínico de um indivíduo se torna permanente aos 6 meses.
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ANEMIA FALCIFORME
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ANEMIA FALCIFORME
Conceito:
Alteração genética caracterizada pela substituição do aminoácido 6 da cadeia beta (ácido glutâmico por valina).
 
Presença da HbS:
HbSS  homozigotos (anemia falciforme).
HbS/btal  Interação.
HbS/HbC  Interação.
HbAS  Traço falciforme (portador).
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ANEMIA FALCIFORME
Presença de hemácias falciformes na corrente sanguínea
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ANEMIA FALCIFORME
Formação da Hemácia falciforme:
Quando a Hb S é desoxigenada, a substituição do ácido glutâmico pela valina, desencadeia uma polimerização da HbS desoxigenada, formando cristais do tipo tactóides resultando na distorção na forma da hemácia e diminuição acentuada na sua capacidade de se deformar. 
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ANEMIA FALCIFORME
Cristais do tipo tactóides:
Polimerização de moléculas de desoxi-Hb S. As setas indicam os polímeros longitudinais estáveis, com formação de feixes paralelos, os tactóides (beta b). 
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ANEMIA FALCIFORME
Diagnóstico laboratorial:
Hemograma:
Hemoglobina na faixa de 6 a 9 g/dl.
VCM na faixa de 90 fl (normal e raramente reduzido).
Leucocitose ( 12.000 a 15.000/mm3).
Nº de plaquetas geralmente aumentado com presença de plaquetas gigantes (disfunção esplênica).
Anisocitose intensa, policromatofilia intensa e poiquilocitose.
Hemácias em alvo, eritroblastos, corpúsculos de Howell-Jolly, anel de Cabot, pontilhados basófilos, etc.
Presença de hemácias falciformes.
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ANEMIA FALCIFORME
Hemácias falciformes ou drepanócitos
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ANEMIA FALCIFORME
Hemácias em alvo
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ANEMIA FALCIFORME
Eritroblastos com pontilhado basófilo e policromatofilia
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ANEMIA FALCIFORME
Corpúsculo de Howell Jolly
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ANEMIA FALCIFORME
Pontilhado basófilo e macrócitos policromatófilos
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ANEMIA FALCIFORME
Exames complementares:
Reticulocitose: 8 a 12% em média.
Aumento da bilirrubina indireta sérica.
Aumento da atividade de LDH.
Clínico  hepatoesplenomegalia.
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ANEMIA FALCIFORME
Diagnóstico conclusivo
Eletroforese de hemoglobina em pH alcalino 8,6: 
Ausência de HbA.
Hb S: 75 a 95%.
HbA2 e HbF – normais ou aumentadas.
Pesquisa de drepanócitos no esfregaço positiva.
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ANEMIA FALCIFORME
Eletroforese de Hemoglobina em pH alcalino:
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ANEMIA FALCIFORME
Pesquisa de drepanócitos positiva:
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ANEMIA FALCIFORME
Manifestações clínicas:
Anemia hemolítica crônica  hemólise descompensada.
A medula óssea pode reverter o quadro produzindo hemácias continuamente, sem levar à anóxia.
Déficit de hemácias  hipóxia  fadiga, fraqueza, palidez e vertigens. 
Icterícia.
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ANEMIA FALCIFORME
Complicações:
Infecções  debilidade do SI e transfusões de sangue.
Crises vasoclusivas  hemácias falciformes que chegam à microcirculação formando êmbolos, trombos, úlceras e dor.
Acidentes vasculares e IAM.
Úlceras em membros inferiores.
Insuficiência renal e pulmonar.
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ANEMIA FALCIFORME
Crises vasoclusivas:
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ANEMIA FALCIFORME
Relação com outras doenças:
Portadores da anemia falciforme são naturalmente resistentes à algumas doenças do sangue como a Malária.
Isso ocorre pois o Plasmodium necessariamente se reproduz no interior de hemácias. 
Contudo, as hemácias danificadas do indivíduo falcêmico não são adequadas a esse tipo de função, mesmo quando exposto ao vetor da doença.
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TRAÇO FALCIFORME
Indivíduos com HbS em heterozigose com HbA.
Ausência de manifestações clínicas.
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HEMOGLOBINOPATIA C
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HEMOGLOBINOPATIA C
Presença de HbC em estado homozigótico.
A HbC também é originada por substituição na cadeia beta.
HbC  menos solúvel  formação de cristais.
Variantes genéticas:
Homozigose CC.
Interação SC.
Heterozigose HbAC.
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HEMOGLOBINOPATIA C
Diagnóstico laboratorial:
Hemograma
Anemia hemolítica moderada.
Hb: 9 a 12g/dL.
Presença de hemácias em alvo e cristais de hemoglobina.
Esplenomegalia.
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ANEMIA FALCIFORME
Hemácias em alvo
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ANEMIA FALCIFORME
Cristais de hemoglobina
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HEMOGLOBINOPATIA C
Diagnóstico conclusivo:
Eletroforese de Hb em pH alcalino e ácido.
Reticulocitose (5 a 8% aproximadamente).
Hemácias em alvo (até 100%).
Icterícia  dosagem elevada de BI.
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HEMOGLOBINOPATIA C
Eletroforese de Hemoglobina:
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TALASSEMIA
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TALASSEMIA
Combinações das cadeias que dão origem às Hb normais:
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TALASSEMIA
Conceito:
Grupo heterogêneo de distúrbios resultante de um defeito genético hereditário das cadeias de globina (usualmente cadeias a ou b).
Doença provocada por um defeito quantitativo na cadeia polipeptídica. 
O defeito nos genes regulares provoca uma redução na síntese das cadeias de globina e consequentemente redução da Hemoglobina.
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TALASSEMIA
Sinonímia:
Anemia do Mediterrâneo.
 Anemia de Cooley  médico que primeiro a descreveu em 1925
Epidemiologia:
Comum em Italianos, Gregos, Asiáticos e Africanos.
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TALASSEMIA
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TALASSEMIA
Classificação das Talassemias:
Alfa () talassemia.
Beta () talassemia.-Talassemia menor (ou traço talassêmico).
-Talassemia intermediaria.
-Talassemia maior (doença). 
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TALASSEMIA
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TALASSEMIA
Sintomas:
Aparentemente saudáveis ao nascer.
Os primeiros sinais aparecem no primeiro ano de vida:
Anemia  palidez, desânimo, falta de apetite e hipodesenvolvimento. 
Com o tempo tornam-se ictérico (a pele e a esclerótica ocular tornam-se amarelos). 
Esplenomegalia, hepatomegalia e cardiomegalia.
Problemas cardíacos.
Infecções.
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-TALASSEMIA
Ocorre por redução de síntese das cadeias alfa.
O controle genético da síntese de cadeias alfa é exercido por 4 genes, localizados no cromossoma 16.
Indivíduos normais → (aa/aa).
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-TALASSEMIA
Classificação pelo genótipo:
aa/a-	Geralmente assintomáticos.
aa/--	Anemia discreta.
a-/--	a-tal propriamente dita (anemia crônica).
--/-- 	Hidropsia fetal (incompatível com a vida).
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-TALASSEMIA
aa/a-
Geralmente assintomáticos.
↓HbF, ↓HbA2, HbA1 discretamente diminuída e traços de HbH.
aa/--
Apresenta anemia discreta.
↓HbF, ↓HbA2, HbA1 moderadamente diminuída e maior quantidade de HbH que o anterior.
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-TALASSEMIA
a-/--
a-talassemia propriamente dita (anemia hemolítica crônica).
↓HbF, ↓HbA2, ↓HbA1 e ↑HbH.
--/--
Incompatível com vida.
HbBarts.		
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-TALASSEMIA
Diagnóstico laboratorial da Alfa Talassemia (a-/--):
Hemograma: 
Redução de Hb, Hm e Hto.
Global de leucócitos normal ou discretamente diminuída.
Hipocromia e microcitose.
Poiquilocitose com presença de hemácias em alvo, esquisócitos, dacriócitos, ovalócitos, corpúsculos de Howell-Jolly, eritroblastos e policromatofilia.
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-TALASSEMIA
Diagnóstico laboratorial da Alfa Talassemia (a-/--):
Contagem de Reticulócitos: aumentada.
Dosagem de BI: elevada.
Número de eritroblastos: elevado.
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-TALASSEMIA
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-TALASSEMIA
Diagnóstico confirmatório da -Talassemia (a-/--):
Pesquisa de hemácias contendo corpos de HbH positiva (aspecto de “bolinha de golfe”) usando o ACB.
Obs: Nem sempre esta pesquisa é positiva.
Eletroforese de Hb em pH alcalino.
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-TALASSEMIA
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-TALASSEMIA
Eletroforese de hemoglobina em ph 8,6:
HbA reduzida.
HbA2 reduzida (não possui valor diagnóstico).
HbF reduzida (não possui valor diagnóstico).
HbH de 5 a 20%.
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-TALASSEMIA
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-TALASSEMIA
Hidropsia Fetal  (--/--) 
Incompatível com a vida pela ausência completa de cadeias alfa.
Anemia acentuada ao nascimento.
Intensa reticulocitose e eritroblastose (até 100%).
Tetramerização de cadeia g  Hb Bart´s (100% das hemácias).
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-TALASSEMIA
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-TALASSEMIA
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-TALASSEMIA
Ocorre por redução de síntese de cadeias beta.
O controle genético da síntese de cadeias beta é exercido por 2 genes, localizados no cromossoma 11.
Indivíduos normais → (b/b).
(-/-) → b talassemia maior.
(b/-) → b talassemia menor.
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-TALASSEMIA MAIOR
Diagnóstico laboratorial
Hemograma:
Hm, Hb e Hto muito baixos.
Microcitose e hipocromia.
Policromatofilia. 
Poiquilocitose com presença de hemácias em alvo, esquisócitos, ovalócitos, dacriócitos, Howell-Jolly, anel de Cabot, pontilhado basófilo, etc.
Acentuado número de eritroblastos: eritroblastose.
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-TALASSEMIA MAIOR
Pontilhado basófilo
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-TALASSEMIA MAIOR
Diagnóstico complementar:
Dosagem de Ferro Sérico aumentada.
Dosagem de BI aumentada.
Contagem de Reticulócitos aumentada.
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-TALASSEMIA MAIOR
Diagnóstico confirmatório:
Coloração pelo azul de cresil brilhante (ACB):
Pesquisa de corpos de HbH positiva.
Corpos de Heinz (a4).
Eletroforese de Hb em pH alcalino.
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-TALASSEMIA MAIOR
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-TALASSEMIA MAIOR
Eletroforese de Hemoglobinas em pH 8,6
Ausência de HbA.
Expansão de HbF  94 a 98%.
Expansão de HbA2  2,0 a 10,0%.
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-TALASSEMIA MAIOR
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-TALASSEMIA MENOR
Defeito na síntese de cadeia .
Mecanismo compensatório  ↑ síntese de cadeia  (HbA2).
Anemia hemolítica discreta, pois o gen  compensa a redução de .
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-TALASSEMIA MENOR
Anemia discreta, piora na gestação, em situações de estresse emocional ou patológico, em diabéticos, traumas mecânicos e hemorrágicos.
A capacidade de expansão de gens para síntese de cadeia  é de 10%. 
Quando se ultrapassa essa capacidade, há acionamento da síntese de cadeia  para compensar.
Existem casos em que não se encontra HbA1, pois a síntese de cadeia  é totalmente suprimida.
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-TALASSEMIA MENOR
Diagnóstico Laboratorial:
Hemograma:
Redução discreta de Hm, Hb e Hto.
Microcitose e hipocromia discretas.
Presença discreta de pontilhados basófilos.
Discreta poiquilocitose.
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-TALASSEMIA MENOR
Diagnóstico confirmatório:
Eletroforese de Hb:
HbA ~ 88%.		
HbF até 5%.
HbA2 ~ 4 a 10%.
Dosagem de HbA2 por cromatografia ou por eluição.
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-TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA
Esta forma de -talassemia é classificada com base nas evidências clínicas do paciente.
As características clínicas são intermediárias entre b-talassemia maior e menor.
Eletroforese:
HbA diminuída.
HbF entre 10 e 80%.
HbA2 normal ou aumentada.
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ESFEROCITOSE 
HEREDITÁRIA
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Conceito:
Anemia provocada por um defeito genético na membrana das hemácias fazendo com que a membrana fique mais espessa e a hemácia tome a forma de uma esfera hipercorada. 
Principal causa  deficiência de espectrina.
A sobrevida dos esferócitos está bastante reduzida pois eles são destruídos precocemente pelo baço.
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Espectrina  proteína da membrana dos eritrócitos responsável pela manutenção de sua forma, estabilidade e deformabilidade.
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Etiopatogênese:
À medida em que essas hemácias vão passando pelo baço seu diâmetro vai se reduzindo.
Traumatismos na membrana  deformações, perda de pedaços da membrana e hemólise.
Deficiência de Espectrina
Alterações nas trocas de Na+ e K+ 
Perda da plasticidade e da flexibilidade
Aumento da rigidez do glóbulo
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Consequências:
Isquemia e micronecrose em vários órgãos.
Anemia.
Esplenomegalia.
Diagnosticada na infância  geralmente quando uma infecção exacerba o quadro hemolítico.
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Diagnóstico Laboratorial:
Hemograma:
Hm, Hb e Hto diminuídos.
Contagem de leucócitos e plaquetas normal ou discretamente aumentada.
Desvio para a esquerda.
Presença de esferócitos, corpúsculos de Howell-Jolly, pontilhado basófilo e anel de Cabot no esfregaço.
CHCM: aumentado.
VCM e HCM: aumentados, diminuídos ou normais.
Policromatofilia.
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Diagnóstico Complementar:
Número de reticulócitos aumentado.
Aumento de bilirrubina Indireta sérica.
Aumento da Fragilidade Osmótica das Hemácias.
Teste de Coombs Direto negativo.
Aumento na atividade de LDH.
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Curva de fragilidade osmótica:
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Diagnóstico clínico:
Icterícia.
Esplenomegalia.
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OVALOCITOSE HEREDITÁRIA
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OVALOCITOSE HEREDITÁRIA
Conceito:
Doença hemolítica congênita, geralmente assintomática. 
O encurtamento da sobrevida das hemácias decorrente à ovalocitose é pequeno, de modo que a hemólise é compensada e raros são os pacientes anêmicos.
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OVALOCITOSE HEREDITÁRIA
Diagnóstico Laboratorial:
Sinais de anemia no hemograma.
Presença de ovalócitos (25 a 100%).
Reticulocitose.
Bilirrubinemia.
Fragilidade osmótica aumentada.
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OVALOCITOSE HEREDITÁRIA
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REFERÊNCIAS
LORENZI, T. F.Manual de Hematologia –Propedêutica e clínica. 4ª. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
ZAGO, M. A; FALCÃO, R. P; PASQUINI, R. Hematologia –Fundamentos e Prática. 1ª. ed. São Paulo: Atheneu, 2004.
RAVEL, R. Laboratório Clínico. 6ª. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1997.
CARVALHO, M. G; SILVA, M. B. S. Hematologia –Técnicas laboratoriais e interpretação. 1ª. ed. Belo Horizonte: UFMG, 1988.
VERRASTRO, T; LORENZI, T F; NETO, S W. Hematologia e Hemoterapia – Fundamentos de Morfologia, Fisiologia, Patologia 1ª. ed. São Paulo: Atheneu, 2005.