Lesão Celular I

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Lesão e morte celular
Keyla Borges Ferreira Rocha
DePat – CCS
UFRN
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Lesão e morte celular I
Significado da Lesão celular 
Perda da “homeostasis”
Estresse fisiológico/ estímulo patológico adaptação (novo estado preservando a viabilidade e a função)
Lesão celular: reversível ou irreversível
8/16/2017
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Quando ocorre a lesão celular?
Capacidade adaptativa ultrapassada, ou inexistente
Lesão reversível
Lesão irreversível e morte
Quando ocorre a Lesão celular?
Após um estresse específico, como será a resposta celular?
Ocorrerá adaptação, lesão reversível ou irreversível?
 Que fatores influenciam?
A natureza e severidade da agressão ( intensidade e duração)
O metabolismo basal celular, suprimento sanguíneo e nutricional
O tipo celular afetado e sua capacidade adaptativa
Como a célula responde à agressão?
Natureza do estímulo nocivo
Resposta celular
Estímulo fisiológico alterado; alguns estímulos nocivos não letais
ADAPTAÇÕES CELULARES
1-demanda e estímulos aumentados
Hiperplasia, hipertrofia
2– diminuição de nutrientes e estímulos
Atrofia
3 -irritaçãocrônica (física, química, outros)
Metaplasia
Redução do suprimento de O2;lesão química; infecção microbiana
LESÃO CELULAR
1-aguda e transitória
Lesão reversível (edema /esteatose)
2- progressiva e grave
Lesão irreversível (necrose / apoptosecelular)
Alterações metabólicas; genéticas ou adquiridas; lesão crônica
ACÚMULOS INTRACELULARES, CALCIFICAÇÃO
Lesão subletal cumulativa ao longo da vida
ENVELHECIMENTO
Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas)
Privação de O2: importante e comum
Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas
Agentes físicos: traumas mecânicos, temperatura, alt. pressão atmosférica
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Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas)
Agentes químicos e drogas: glicose, sal, venenos, poluentes, produtos industriais, estimulantes sociais, drogas terapêuticas
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Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas)
Agentes infecciosos
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Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas)
Reações imunológicas
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Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas)
Distúrbios genéticos
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Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas)
Desequilíbrio nutricional
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Causas das lesões celulares
(exógenas e endógenas)
Envelhecimento : senescência celular
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Mecanismos de lesão celular
Princípios gerais relevantes
1. A resposta celular (à agressão) depende do tipo de agressão, sua duração e severidade;
2. As consequências do estímulo nocivo dependem do tipo celular agredido, adaptabilidade da célula, estrutura genética;
Mecanismos de lesão celular
Princípios gerais relevantes
3. A lesão celular resulta de diferentes mecanismos bioquímicos agindo em vários componentes essenciais da célula;
4. Um único estímulo lesivo pode desencadear múltiplas alterações bioquímicas.
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Mecanismos de lesão celular
Os mecanismos bioquímicos que resultam em lesão são complexos, interconectados, e fortemente entrelaçados (interdependentes) com as diferentes vias do metabolismo intracelular.
Componentes celulares essenciais comumente atingidos pelos estímulos nocivos
Principais alvos celulares da lesão celular: 
Mitocôndria – Respiração celular
Membranas celulares - Integridade
Maquinária da síntese proteica
Citoesqueleto
DNA.- Componente genético
Componentes celulares essenciais comumente atingidos pelos estímulos nocivos
Principais mecanismos bioquímicos da lesão celular: 
Comprometimento da respiração celular (depleção de ATP):
redução do O2 
dano mitocondrial, 
Geração de ROS (estresse oxidativo)
Cálcio: perda da homeostasia e influxo
Defeito na permeabilidade das membranas celulares ( plasmática e organelas)
Dano ao DNA e as proteínas.
Mecanismos de lesão celular
Comprometimento da Respiração celular. 
Redução da oferta de O2: Depleção do ATP
Processos sintéticos e de degradação : 
Transporte, 
Síntese proteica, 
Lipogênese, 
Outros
Dano mitocondrial
Poro de transição de permeabilidade:
Perda do potencial de membrana - prótons H+
Perda do citocromo C: transporte de e-, apoptose
Influxo de cálcio e perda da homeostasia do Ca. 
Fluxo intracelular
de Ca++
Concentrações do ca ++ ( < 0,1 µmol citosol ).
Perda da homeostasia do ca++.
Acúmulo de radicais livres do oxigênio (estresse oxidativo). 
Radicais livres O2
São produzidos:
Respiração celular
Absorção de energia ionizante
Ativação leucocitária
Metabolismo enzimático de substâncias exógenas etc.
Metabólicos reativos altamente instáveis: reagem com as moléculas adjacentes
Reações autocatalíticas
Geração X eliminação ros estresse oxidativo.
Geração de radicais livres O2
Ação dos radicais livres
Geração / remoção / ação dos radicais livres
Antioxidantes: vit E e A, Fe e Cobre; Enzimas: Dismutase superóxido, glutatião peroxidase, catalase
Ação dos radicais livres
Alterações de permeabilidade das membranas. 
Alterações na permeabilidade da membrana
Isquemia, toxinas bacterianas, componentes líticos;
Diminuição da síntese fosfolipídeos;
Degradação dos fosfolipídeos de membrana;
Ação dos ros;
Anormalidades do citoesqueleto.
Danos de membrana plasmática, mitocondrial, lisossomal, demais organelas.
Alterações na permeabilidade da membrana
Perda do equilíbrio osmótico:
com influxo de íons
perda de proteínas
perda de enzimas, coenzimas e RNP
Danos ao DNA e proteínas
As células possuem mecanismos de reparo do DNA, entretanto se o dano for muito severo, não podendo ser feito o reparo, a célula inicia um processo natural de eliminação (apoptose).
Mecanismo similiar ocorre em decorrência do acúmulo de proteínas mal dobradas.
Danos podem ser causados por radiação, estresse oxidativo severo, mutações
Lesão reversível
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INTERDEPENDÊNCIA DAS ORGANELAS
DIFERENTES FORMAS DE LESÃO
DIVERSOS CAMINHOS
Lesão irreversível
Alterações da célula e do tecido lesado
Qualquer estresse ou influência nociva exerce seus primeiros efeitos a nível molecular ou bioquímico.
Lesão celular reversível e irreversível
Características morfológicas da lesão reversível:
Alterações estruturais:
Tumefação celular
Degeneração gordurosa
Alterações ultraestruturais:
Alterações de membrana plasmática
Alterações mitocondriais
Dilatação do retículo endoplasmático
Alterações nucleares
Morfologia da lesão celular
Fenômenos que caracterizam a irreversibilidade da lesão celular
Incapacidade de reverter disfunção mitocondrial;
Alterações profundas na membrana celular.
Lesão por privação do O2
Lesão Hipóxica / isquêmica
Hipóxia: Redução da oferta de O2. A produção glicolítica de energia é mantida. 
Isquemia: Interrupção na oferta de O2. Transporte interrompido de O2 e de substratos para a glicólise. 
A isquemia tende a lesar os tecidos mais rapidamente que a hipóxia, uma vez que nesta além de ser mantido o transporte de substratos, o fluxo sanguíneo remove os metabólitos resultantes da reação glicolítica, ampliando a intensidade da agressão.
Process of cell injury
Hypoxic Injury
 cell energia  falha na bomba de Na/K  
 Na & Ca na cél  edema celular 
 Função celular  edema das organelas
 Aumenta a  função cél function  morte cél.
Lesão REVERSÍVEL	
 Lesão IRREVERSÍVEL	
LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA:
Sequencia simplificada de eventos e alterações ultraestruturais
HIPÓXIA / ISQUEMIA
 Tensão do O2 intracelular
Perda de fosforilação oxidativa mitocondrial
 produção de ATP (fonte energia)
Descolamento dos ribossomos do RER
Distúrbio da regulação do volume celular pela membrana citoplasmática
 Glicólise anaeróbica (gera ATP a partir do glicogênio)
Edema celular
 Mitocôndrias
Dilatação do RE
 Depleção de glicogênio
Acúmulo de ác. lático
 pH intracelular
 agregação da cromatina
Grave vacuolização
das mitocôndrias
Extenso dano à membrana celular
Tumefação dos lisossomos
Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial
Grande influxo de Ca++
Perda de proteínas e enzimas
Perda de metabólitos
Lesão às membranas lisossômicas
Vazamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases
Digestão enzimática dos componentes celulares e alterações nucleares
Vazamento das enzimas celulares para espaço extracelular e entrada de macromoléculas na célula
Lesão secundária à isquemia-reperfusão (Lesão de reperfusão)
Comum em infartos do miocárdio, necrose tubular aguda e acidentes vasculares cerebrais (AVC);
 Apesar da restauração do fluxo sanguíneo, os tecidos afetados continuam morrendo após a reoxigenação:
Aumento da geração de radicais livres de oxigênio (disfunção mitocondrial, ação das oxidases derivadas das células, mecanismos antioxidantes ineficazes)
Espécies reativas de oxigênio: poros de transição de permeabilidade mitocondrial.
Recrutamento de polimorfonucleares
Ativação do sistema complemento (ligação dos seus produtos à IgM)
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