aids

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Giovanna de Freitas Ferreira Medicina UFR T5 
HIV 
AGENTE ETIOLÓGICO 
− Vírus, da família de Retrovírus e subfamília 
lentivírus 
− Lentivirus porque causam infecções de caráter lento 
e retrovírus por causa da presença da enzima 
transcriptase reversa 
− Infecta células que tenham moléculas de CD4+ na 
sua estrutura, como LT AUXILIARES, MACRÓFAGOS, 
CELULAS DENDRÍTICAS 
SUBTIPOS DO HIV 
− A classificação é feita a partir a analise da sequencia 
de aa do virus 
− Há 3 tipos principais 
HIV-1 
− M (principal, main) 
❖ A(A1/A2)/B/C/D/F(F1/F2)/G/H/J/K/ 
❖ C = metade do n° infecções 
❖ Responsavel pela pandemia global 
− O (paralelo, outlier) 
❖ 1 subtipo 
− N 
− P 
HIV-2 
− A/B/C/D/E 
− Endêmico na áfrica ocidental 
− Menos virulento e transmissível e tem maior 
período de latência 
− Há ainda formas recombinantes: quando uma 
pessoa é infectada por dois tipos diferentes, pode 
ocorrer a transferencia de material genético entre 
eles e originar um novo subtipo 
GENÉTICA 
− Tem 9 genes que codificam 16 proteínas 
− GENE GAG: sintetizam o capsídeo 
− GENE POL: sintetizam as enzimas, como a 
transcriptase reversa 
− GENE ENV: sintetizam o envelope 
− Os outros genes sintetizam proteínas que atuam na 
modificação da celula do hospedeiro para que seja 
possível a replicação viral e evasão do sistema 
imune 
ESTRUTURA DO HIV 
− Forma esférica, com bicamada fosfolipideos 
formando o ENVELOPE (derivado da celula do 
hospedeiro) → mais externo 
− Tem glicoproteínas no envelope 
❖ GP41 TRANSMEMBRANA 
❖ GP120 DE SUPERFÍCIE 
❖ as duas estão unidas por ligações não 
covalentes 
− Os genes env que codificam o envelope são os que 
mais estão sujeitos a mutações 
− Como a resposta humoral é direcionada para o 
envelope, os anticorpos podem não ser tao 
eficientes para combater o patógeno 
 
− Tem um CAPSÍDEO viral composto pela proteína 
p24, sendo ele o alvo dos anticorpos produzidos → 
mais interno e envolve DNA 
 
− PROTEINAS P7 E P9 formam o 
NUCLEOCAPSÍDEO que se ligam a duas moléculas 
simples de RNA 
 
− Entre o envelope e capsídeo há MATRIZ 
PROTEICA 
 
− Possui 3 enzimas virais: PROTEASE, 
TRANSCRIPTASE REVERSA E INTEGRASSE 
 
− Virus tem meia vida = 6 hrs fora da celula e 1,5 
dentro da celula 
− TCD4 infectadas sobrevivem ~2 dias 
− Inicialmente há uma resposta imune efetiva, feita 
principalmente pelas células citotóxicas (CD8) e 
alguns meses após a infecção a carga viral diminui 
muito 
INFECÇÃO DAS CÉLULAS PELO HIV 
− HIV infecta células que tenham o marcador CD4+, 
como LT auxiliares, macrófagos teciduais e células 
da micróglia do SNC e células dendriticas 
− Primeiramente ele se liga ao receptor CD4+, mas 
somente essa ligação não é suficiente para infectar 
a célula, por isso ele tambem se liga a 
CORRECEPTORES, como quimiocinas (CCR5 e 
CXCR4) 
− Cada tipo de vírus HIV tem um tipo de tropismo 
diferente 
− M-tropismo é quando elas são mais atraídas a 
infectar macrófagos 
− T-tropismo é quando elas são mais atraídas a 
infectar LT 
− Dual-tropismo ele infecta as duas 
CICLO DE VIDA 
− Primeiramente, o gp120 se liga aos receptores CD4+ 
❖ Essa ligação altera a conformação da gp120 
que passa a exibir um novo sítio para ligação 
de correceptores 
− A ligação aos correceptores modifica a conformação 
da gp41, a qual se insere na MP das células 
hospedeiras e causa a fusão do envelope com a MP 
− Depois da fusão, o centro do vírus contendo seu 
genoma adentra a celula hospedeira 
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− As proteínas gp120 e gp41 tambem são usadas para 
fazer a fusão de uma celula infectada e uma não 
infectada 
REPLICAÇÃO VIRAL 
− Depois que adentra a célula, as proteínas do 
nucleocapsídeo se tornam ativas e iniciam o ciclo de 
reprodução do vírus, o RNA sofre transcrição 
reversa e produz uma fita simples de DNA 
complementar ao seu RNA (DNAC OU DNA 
PROVIRAL) 
− TRANSCRIÇÃO REVERSA 
❖ Faz a polimerização de DNA a partir de RNA 
❖ Usa nucleotídeos presentes no citoplasma da 
celula e o primer que usa para formar as fitas 
é um RNAt 
❖ Depois que a fita é formada, uma ribonuclease 
degrada o RNA viral e depois faz outra fita de 
DNA complementar a primeira, formando 
assim um DNA provirus de fita dupla 
❖ O provirus segue em direção ao núcleo da 
celula hospedeira e é integrado ao DNA do 
hospedeiro pelas enzimas integrases 
 
− Em LT em repouso, esse DNAc fica no citoplasma de 
forma linear e quando o LT vai se dividir, ele se torna 
circular, adentra o núcleo e é integrado ao genoma 
do indivíduo 
− Depois de integrado, ele pode ficar latente por anos 
ou ser transcrito e levar a morte da célula 
 
− O vírus não infecta LT INATIVOS, porque eles tem 
uma enzima dentro deles que INDUZ MUTAÇÕES 
nos genes do HIV, impossibilitando sua replicação 
❖ Quando o LT é ativado, essa enzima se inativa 
e a celula se torna passível de ser infectada 
− A ativação de LT aumenta a expressão de fatores de 
transcrição (NF-kappa-beta) que estimulam a 
transcrição de citocinas para iniciar uma resposta 
imune 
− NF-kappa-beta liga-se a regiões promotoras de 
genes e permite a expressão de proteínas 
− Quando o LT esta infectado, os NF-kappa-beta 
induziram a expressam de proteínas do próvirus, 
levante a produção de vírions e a lise da celula 
− Entao, cada vez que os LT são ativados, mais copias 
do vírus são produzidas, mais LT são destruídos e 
mais o vírus é estimulado a sair da sua forma de 
latência 
FORMAÇÃO DE PARTÍCULAS VIRAIS 
− Uma vez que o próvirus esta integrado ao DNA do 
hospedeiro, ele pode ser transcrito ate formar as 
proteínas do vírus 
− Primeiro são transcritas genes reguladores e depois 
são expressos os genes do genoma viral e da capsula 
e envelope 
− As proteínas montadas estão como polipeptídeos e 
sofrem a açaõ da enzima protease que as corta em 
cadeias menores para formar as proteínas 
individuais do virus 
− Uma vez formado as proteínas, o vírus é montado e 
sai da celula do hospedeiro por um processo de 
brotamento, carregando um pedaço de sua 
bicamada lipídica 
TRANSMISSÃO 
− Secreções como sangue, esperma, secreção vaginal, 
leite materno 
− Todo contato com sangue ou hemoderivados, como 
ao se compartilhar seringas, em acidentes que uma 
pessoa tem contato com o sangue da outra, 
transfusão de sangue 
− o sague contem a carga viral mais alta e é o meio 
mais infectante (1000-10000/ml) 
PREVENÇÃO 
− Uso de preservativos 
− Não compartilhamento de objetos perfuro-
cortantes 
− Uso de equipamentos de proteção individual ao 
lidar com pacientes HIV positivos 
− Uso de antirretrovirais em gestantes para prevenir 
a transmissão vertical 
JANELA IMUNOLÓGICA 
− É o intervalo de tempo decorrido entre a infecção 
pelo HIV até a detecção de anticorpos anti-HIV 
− Com o HIV, esse tempo é de 30-60 dias 
− Testes diagnósticos feitos nesse período podem dar 
falsos negativos 
− Mesmo nesse período, o vírus pode ser transmitido 
para outras pessoas 
DIAGNOSTICO 
− JANELA DIAGNÓSTICA: é o tempo em que não há 
nenhum exame diagnostico capaz de detectar a 
doença 
 
− JANELA IMUNOLOGICA é o tempo em que não é 
possível detectar anticorpos circulantes contra o 
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HIV
 
− O RNA viral é o primeiro a ser possivelmente 
detectado 
− Com a multiplicação do vírus, a proteína p24 é a 
próxima a ser detectada 
− A medida que aumenta o tempo de infecção, há a 
produção de IgM e IgG e são esses anticorpos que 
os testes rápidos e imunológicos iram detectar 
IMUNOENSAIO 
− Foi um dos primeiro testes a serem propostos para 
o HIV e há 4 gerações desse teste, que diferem uma 
da outra pelas metodologiasaplicadas 
− PRIMEIRA GERAÇÃO: 
− Os anticorpos do paciente eram detectados por 
meio de um conjugado que continha um anti-IgG 
humano 
− Por detectarem apenas IgG são pouco sensíveis e 
tambem pouco específicos 
− O tempo para detecção efetiva de anticorpos 
demorava de 30-45 dias 
− SEGUNDA GERAÇÃO: 
− Usam antígenos sintéticos ou antígenos derivados 
do HIV e a diferença é que nesse teste há mais 
epítopos imunodominantes para se ligarem com os 
IgG humanos e isso aumentou levemente a 
sensibilidade do teste 
− TERCEIRA GERAÇÃO: 
− Detecta anticorpos anti-HIV IgM e IgG 
− Mais sensível que os anteriores e mais especifico 
− A janela de soroconversão, ou seja, o tempo em que 
o paciente demora para passar de não reagente 
para reagente é 20-30 dias 
− QUARTA GERAÇÃO: 
− Detecta o antígeno p24 e anticorpos específicos 
anti-HIV 
− Detecta todas as classes de imunoglobulinas 
produzidas contra peptídeos virais 
− Usa um anticorpo monoclonal para capturar o 
antigeno p24 no soro e um conjugado de anticorpo 
poliespecifico para a p24 
− A janela de soroconversão é ~15 dias 
− Resultados levam até 4 horas 
TESTES RÁPIDOS - DPP 
− São imunoensaios mais simples, com até 30 
minutos de duração 
− Pode ser realizado em qualquer local 
− Usa amostra de saliva ou de sangue retirado de uma 
punção digital 
− Usam técnicas de imunocromatografia 
− A janela de soroconversão desses testes podem 
demorar de 1-3 meses 
TESTES COMPLEMENTARES 
WESTERN BLOT 
− Usa proteínas próprias do HIV que são transferidas 
para uma membrana 
− Mistura-se o soro do paciente, esperando que haja 
IgG anti-HIV (anti as proteínas do vírus) 
− Os IgG se ligam as proteínas especificas e 
posteriormente adiciona-se um conjugado com 
anti-IgG humano + enzima, que se liga aos 
anticorpos do paciente 
− Depois adiciona-se o substrato que reage com a 
amostra e forma bandas na membrana exatamente 
no local da proteína que o anticorpo do paciente 
ligou 
− É um exame de alto custo 
− A interpretação do teste é subjetiva e por isso pode 
ocorrer falsos negativos 
DETECÇÃO DIRETA DO HIV 
− Identifica-se componentes específicos do vírus, 
como suas proteínas p24 
− Importantes para usar em crianças de até 1,5 ano e 
pacientes na fase aguda 
TESTES MOLECULARES 
− Identificam RNA ou DNA próvirus 
− Importantes para usar em crianças de até 1,5 ano e 
pacientes na fase aguda 
− Isso é importante para detectar precocemente a 
infecção congênita por HIV ou durante a 
amamentação 
− Crianças com mães com HIV positivo adquirem 
anticorpos passivamente e por isso testes 
sorológicos não são indicados em bebes 
ERROS DE DIAGNOSTICO 
− Caso os exames sejam feitos durante o período de 
janela imunológica ou janela diagnostica, os 
resultados serão falso-negativo 
− Para confirmação de diagnostico, são necessários 
dois testes, um inicial e um mais especifico para 
complementar o resultado e aumentar o valor 
preditivo positivo 
− O primeiro teste é o mais sensível e o segundo mais 
especifico 
− Para diagnosticar infecções recentes, o ideal é usar 
testes moleculares 
− Fluxograma 1: são necessários dois testes rápidos 
realizados em sequencia e se ambos positivos é 
pedido um exame para verificar a carga viral e 
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contagem de linfócitos cd4 para confirmação de 
diagnostico 
❖ Testes rápidos são importantes pois podem 
ser feitos em muitos locais fora do ambiente 
laboratorial e isso aumenta as chances de 
diagnostico precoce da doença 
− Fluxograma 3: imunoensaios + teste molecular 
PREVENÇÃO DO HIV 
− O brasil tem politicas publicas de prevenção de HIV 
que se ancoram na vigilância epidemiológica, 
prevenção e assistência 
− Conscientização da população sobre os modos de 
transmissão 
− Educação sexual nas escolas 
EFEITOS NOS LINFÓCITOS T CD4+ 
− No inicio da infecção, o numero de LT recém 
sintetizadas supre o numero de LT perdidos devido 
a infecção pelo vírus, mas a medida que a doença 
progride, essa falta já não é mais suprida 
− Além da infecção pelo vírus, outros fatores 
contribuem para a perda de LT 
1. HIV coloniza órgãos linfoides e pode causar 
destruição progressiva das suas celulas 
2. Perda de precursores mielóides dos LT CD4+ 
3. Fusão de células infectadas com células 
saudáveis aumenta a distribuição do vírus e 
causa a morte celular 
4. Expressao de gp120 na superfície de LT CD4+ 
não infectados leva a sua morte celular 
 
− Ao longo do tempo, o HIV pode produzir defeitos 
nos LT de modo geral, como: 
1. Diminuição da expansão clonal quando 
ativados 
2. Diminuir respostas TH1 
3. Defeitos na secreção de citocinas pró-
inflamatórias 
− O vírus pode ficar latente por anos, sem expressar 
proteínas virais 
EFEITO NOS MACRÓFAGOS 
− Os macrófagos infectados geralmente estão nos 
tecidos 
− Mas os macrófagos tem maior resistencia aos 
efeitos citopáticos do vírus, porque eles 
naturalmente já tem muitos antígenos dentro de 
suas vesículas e por isso conseguem ser mais 
resistentes 
− Eles são os principais reservatórios da infecção na 
fase tardia, quando o numero de LT CD4+ esta 
muito baixo 
− Há defeitos progressivos nos macrófagos, como: 
1. Diminuição da ação digestiva 
2. Diminuição da liberação de citocinas 
3. Diminuição da capacidade de apresentação de 
antígenos 
EFEITOS NAS CÉLULAS DENDRÍTICAS 
− CD são infectadas e transportam o vírus ate os 
linfonodos e isso facilita que o vírus infecte LT CD4+ 
− Servem como reservatórios do vírus 
EFEITOS NOS LINFÓCITOS B 
− Aumento da expansão clonal (causa hiperplasia de 
LB) 
− Resposta diminuía a estímulos de ativação 
− Produção exacerbada de anticorpos 
− Dessa forma, compromete-se a resposta humoral e 
faz com que pacientes infectados estejam mais 
sujeitos a infecções oportunistas 
EFEITOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
− Células da micróglia do SNC são infectadas pelo HIV 
− Monócitos infectados podem levar a infecção até o 
cérebro 
− Não há um mecanismo claro de como o vírus 
prejudica o cérebro, mas acredita-se que seja peça 
ação indireta de citocinas e produtos virais 
REPOSTA IMUNE CONTRA HIV 
− Nas primeiras horas da infecção, o HIV infecta 
células das mucosas (principal meio) e se instale no 
local e a partir disso, infecta outras células, como 
CD4+, macrófagos, ;;; 
− Depois da infecção, há um período de ~10 dias 
chamado FASE ECLIPSE que é o tempo que demora 
para o RNA viral ser detectável no plasma 
− A resposta imune inata atrai células para o foco de 
infecção, como LT, CD e macrófagos para o local e 
isso aumenta o numero de células infectadas 
− Dessa população de células, o vírus segue para os 
linfonodos e depois para todo o corpo 
− Nisso, se estabelece os locais de reservatório do 
vírus enquanto ele estiver latente 
− Por volta do dia 21-28 a alta proliferação do vírus e 
o constante numero de células infectadas causa um 
pico de virema 
− Essa viremia esta associada a diminuição acentuada 
dos LT CD4+ 
− Quando o vírus já esta espalhado por todo os 
sistemas, a resposta imune adaptativa já não 
consegue mais erradicar a infecção 
− Os anticorpos Anti-HIV ajudam a diminuir a viremia 
− Contudo, os LT CD8+ efetuam o controle da viremia 
nessa fase inicial, mas não o suficiente para anular 
o vírus 
− A partir disso, organismo já infectado progride para 
a aids 
− 
− Os primeiros anticorpos a serem produzidos são os 
IgM e posteriormente de IgG devido a permanência 
do vírus no organismo 
− Os anticorpos produzidos inicialmente tem baixa 
afinidade pelos antígenos virais e a medida que a 
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infecção se prolonga, a afinidade vai aumentando 
até que os anticorposde menor afinidades sejam 
todos substituídos por anticorpos de maior 
afinidade 
− Essa característica de substituição é importante 
para o uso de testes laboratoriais 
EVASÃO DO SISTEMA IMUNE 
− HIPERVARIABILIDADE DO ENVELOPE: O vírus tem 
uma alta taxa de mutação quando faz a 
transcriptase reversa e isso o ajuda a evadir os 
mecanismos imunes devido a sua alta e constante 
variabilidade 
− INIBE MHC: O vírus interfere no mecanismo do MHC 
de apresentação de antígenos, ele não permite que 
a molécula de MHC seja expressa na superfície da 
celula e isso faz com que aquela celula não consiga 
apresentar antígenos ao LT CD8 e assim ele não 
consegue fagocitá-la mesmo ela estando infectada 
GRAVIDEZ E HIV 
− O vírus pode ser transmitido via placenta ou leite 
− 
− REFERENCIAS 
− artigo patogênese do HIV = Matheus costa rosa – 
2015 – publicado no site da universidade federal do 
rio grande 
− Site do ministério da saúde – artigo o que é aids 
− MANUAL TÉCNICO PARA O DIAGNÓSTICO DA 
INFECÇÃO PELO HIV EM ADULTOS E 
CRIANÇAS – ministério da saúde de 2018