Imunologia - AULA 06 - Receptores de Ags e Moléculas Acessór

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Receptores de Antígenos e Moléculas Acessórias dos Linfócitos T
 Samia Mascarenhas B Marques
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 Os linfócitos T respondem aos fragmentos de peptídeos dos antígenos protéicos que são exibidos pelas APCs. 
 O início destas respostas requer o reconhecimento específico do antígeno do antígeno pelas células T, a adesão estável das células T às APCs e a transdução dos sinais de ativação para as células T.
 Cada um desses eventos é mediado por distintas séries de moléculas nas células T.
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 Os linfócitos T têm uma dupla especificidade: reconhecem resíduos polimórficos das moléculas do MHC próprio, que respondem por sua restrição ao MHC, e reconhecem tb os resíduos peptídicos exibidos por essas moléculas do MHC, que são responsáveis por sua especificidade
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 As moléculas do MHC e os peptídeos formam complexos na superfície das APCs.
 O receptor que reconhece esses complexos peptídeos-MHC é chamado Receptor de Células T (TCR).
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 Os sinais bioquímicos que são desencadeados nas células T pelo reconhecimento dos antígenos não são transduzidos pelo próprio TCR e sim por proteínas invariáveis designadas CD3 e  , que estão ligadas não-covalentemente ao antígeno receptor para formar o complexo TCR.
 As células T expressam tb outros receptores de membrana que não reconhecem os antígenos porém, participam das respostas a estes; são coletivamente chamados moléculas acessórias.
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 O papel fisiológico de algumas moléculas acessórias é o de emitir sinais para as células T que atuam de acordo com os sinais originários do complexo TCR para ativar as células completamente. 
 Outras moléculas acessórias atuam como moléculas de adesão para estabilizar a ligação das células T às APCs, permitindo assim que o TCR seja utilizado pelo antígeno durante o tempo suficiente para transduzir os sinais necessários.
 As moléculas de adesão regulam tb a migração das células T para os sítios onde devem se localizar e responder aos antígenos.
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Receptor de células T para o Antígeno Peptídico Associado ao MHC
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 Estrutura do Receptor de Células T
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 Os TCRs e as moléculas de Ig são estruturalmente semelhantes, porém existem tb diferenças significantes entre esses dois tipos de receptores de antígenos:
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 Papel do receptor no reconhecimento do antígeno
 O reconhecimento dos complexos MHC-peptídeo é mediado pelos CDRs formados pelas cadeias  e  do TCR.
 As cadeias  e  formam um receptor heterodímero único que é responsável não só pela especificidade do antígeno, mas pela restrição de uma célula T ao MHC.
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 O sítio de ligação de antígenos do TCR é uma superfície plana formada pelos CDRs das cadeias  e .
 Nas estruturas de TCRs analisadas em detalhes, a alça CDR3 está posicionada sobre o centro do peptídeo associado ao MHC.
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 A afinidade do TCR pelo complexo peptídeo-MHC é muito baixa, muito mais baixa que a maioria dos anticorpos.
 A taxa de dissociação é rápida, porque a meia-vida do conjugado célula T-APC é na faixa de 1 a 10 segundos...
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Proteínas CD3 e  do Complexo Receptor
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 Estrutura e associação das proteínas CD3 e  
 As proteínas CD3 e  não são covalentemente associadas com o heterodímero TCR  e  e, quando o TCR reconhece o antígeno, as proteínas associadas transduzem os sinais que levam à ativação de célula T.
 As proteínas CD3 e  são idênticas em todas as células T, independente da especificidade, o que é compatível com seu papel na sinalização e não no reconhecimento de antígenos.
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ITAM
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 A expressão do complexo TCR requer a síntese de todos os seus componentes:
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Funções das proteínas CD3 e  
 As cadeias CD3 e  ligam o reconhecimento do antígeno pelo TCR aos eventos bioquímicos que induzem a ativação funcional das células T.
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Moléculas Acessórias de Células T
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 As células T expressam várias proteínas integrais de membrana que não os membros do complexo TCR e que tb exercem papéis cruciais nas respostas dessas células para reconhecimento dos antígenos: moléculas acessórias.
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Propriedades gerais das moléculas acessórias:
As moléculas acessórias ligam especificamente outras moléculas (ligantes) que estão presentes nas superfícies de outras células, tais como as APCs e as células endoteliais vasculares;
As moléculas acessórias não polimórficas;
Transduzem sinais bioquímicos para o interior da célula T que são importantes na regulação das respostas funcionais;
A ligação de moléculas acessórias aos seus ligantes nas superfícies das APCs aumenta a força de adesão entre as células T e as APCs;
A ligação de moléculas acessórias às células às células endoteliais e às proteínas de matriz extracelular é responsável pelo direcionamento das células T e a retenção das células T nos tecidos.
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CD4 e CD8: Co-receptores envolvidos na ativação de células T restritas ao MHC
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 CD4 e CD8 são proteínas de célula T que se ligam a regiões não polimórficas das moléculas do MHC e transduzem sinais que, junto com os sinais liberados via complexo TCR, iniciam a ativação das células T.
 Como o CD4 e o CD 8 operam em conjunto com o TCR no reconhecimento das moléculas do MHC e na ativação de células T, são tb chamados co-receptores.
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CD28 e CTLA-4
Cd45, CD2
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 Quimiocinas
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 Integrinas