Imunologia - AULA 12 - Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral

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 Mecanismos Efetores da 
 Imunidade Humoral
Samia Mascarenhas B Marques
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A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados e sua função fisiológica é a defesa contra microorganismos extracelulares e toxinas microbianas.
Os tipos de microorganismos que são combatidos pela imunidade humoral são bactérias extracelulares, fungos e até mesmo vírus, esses tendo sido alvos de anticorpos antes de infectarem as células, ou quando são liberados, como vírions, pelas células infectadas.
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As falhas na produção de anticorpos resultam em aumento da suscetibilidade às infecções por microorganismos extracelulares, principalmente bactérias e fungos.
 A maioria das vacinas atualmente usadas atua estimulando produção de anticorpos específicos.
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 Visão geral da imunidade humoral
 As funções efetoras dos anticorpos são as de neutralização e eliminação dos microorganismos infecciosos e das toxinas microbianas.
 A eliminação dos antígenos, mediados pelos anticorpos, requer a participação de outros mecanismos efetores, incluindo os fagócitos e as proteínas do complemento.
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*** Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B e pelos plasmócitos nos órgãos linfóides e na medula óssea, porém exercem suas funções efetoras em locais distantes da sua produção.
 Os anticorpos entram no sangue e nas secreções mucosas e são capazes de circular até os sítios onde se localizam os antígenos. Portanto, a fase efetora da imunidade humoral é sistêmica, embora as fases de reconhecimento e de ativação iniciais ocorram no baço, nos linfonodos e nos tecidos linfóides das mucosas.
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 Os anticorpos de alguns isótipos são também transportados ativamente através dos epitélios para o lúmen dos órgãos mucosos e através da placenta para a circulação do feto em desenvolvimento.
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 *** Os anticorpos que medeiam a imunidade protetora podem ser derivados de células produtoras de anticorpos de vida longa (plasmócitos), gerados pela exposição anterior a antígenos e nas respostas secundárias pela ativação das células B de memória.
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 A primeira exposição a um microorganismo ou a um antígeno, por infecção ou por vacinação, induz ativação dos linfócitos B virgens e sua diferenciação em células produtoras de anticorpos e células de memória. Algumas das células produtoras de anticorpos migram para a medula óssea e vivem neste sítio, onde continuam a produzir anticorpos durante anos depois que o antígeno foi eliminado.
 Se uma pessoa anteriormente imunizada encontra o antígeno, a célula produtora de anticorpos persistentes fornece proteção imediata contra a infecção.
 Ao mesmo tempo, o antígeno ativa as células B de memória de vida longa, que geram grande quantidade de anticorpos capazes de fornecer uma segunda onda de proteção ainda mais eficaz.
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*** Muitas das funções dos anticorpos são mediadas pelas regiões constantes de cadeia pesada das moléculas de imunoglobulina e diferentes isótipos de cadeia pesada de imunoglobulina exercem distintas funções efetoras.
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 O sistema imune humoral é especializado de tal modo que as exposições a diferentes microorganismos ou antígenos estimulam a troca de isótipos de Ig nas células B que sejam melhores para combater esses microorganismos.
 Os principais estímulos para a troca de isótipos durante o processo de ativação da célula B são as citocinas derivadas das células T auxiliares.
 Diferentes tipos de microorganismos estimulam o desenvolvimento de células T auxiliares, que produzem distintas espécies de citocinas e por isso induzem as trocas nas células B para diferentes isótipos de cadeias pesadas.
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*** Apesar de que muitas funções efetoras dos anticorpos sejam mediadas pelas regiões constantes das cadeias pesadas da Ig, todas essas funções são desencadeadas pela ligação dos antígenos às regiões variáveis.
 A exigência quanto à ligação do antígeno assegura que os anticorpos ativem os vários mecanismos efetores somente quando for necessário.
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Neutralização dos microorganismos e das toxinas 
 microbianas
 Os anticorpos contra microorganismos e toxinas microbianas bloqueiam a ligação desses microorganismos e toxinas aos receptores celulares.
 Muitos microorganismos entram nas células do hospedeiro por ligação de moléculas particulares de superfície às proteínas das células do hospedeiro
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 A neutralização dos microorganismos e toxinas mediada por anticorpos requer somente as regiões de ligação dos antígenos com os anticorpos.
 Por esse motivo, esta neutralização pode ser mediada por anticorpos de qualquer isótipo na circulação e nas secreções mucosas.
 A maioria dos anticorpos neutralizantes do sangue é do tipo IgG, e nos órgãos mucosos, do tipo IgA.
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Opsonização e fagocitose mediada por anticorpo
 Os anticorpos do isótipo IgG revestem (opsonizam) os microorganismos e promovem sua fagocitose pela ligação aos receptores Fc nos fagócitos.
 Os fagócitos mononucleares e os neutrófilos ingerem os microorganismos. Esses fagócitos expressam uma variedade de receptores de superfície que se ligam diretamente aos microorganismos e os ingerem, mesmo sem anticorpos, representando um mecanismo da imunidade inata.
 A eficiência deste processo é acentuadamente facilitada qdo o fagócito pode se ligar à partícula com alta afinidade.
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 Os fagócitos mononucleares e os neutrófilos expressam receptores para as porções Fc dos anticorpos IgG .
Os microorganismos podem tb ser opsonizados por um produto de ativação do complemento chamado C3b e são fagocitados pela ligação a um receptor leucocitário para o C3b.
 O processo de revestimento de partículas para a fagocitose é chamado opsonização, e as substâncias que executam essa função, incluindo os anticorpos e as proteínas do complemento, são chamadas opsoninas específicas.
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 Função dos receptores Fc dos fagócitos
 Os receptores Fc dos leucócitos promovem a fagocitose das partículas opsonizadas e liberam sinais que estimulam as atividades microbicidas dos leucócitos.
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 Citotoxidade celular dependente de anticorpo
 O receptor Fc das células NK, chamado Fc RIII (CD16), liga-se aos anticorpos IgG ligados às células, e o resultado é designado citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA).
 A incorporação do Fc RIII, por células-alvo revestidas de anticorpo, ativa as células NK para sintetizarem e secretarem citocinas, tais como o IFN  , bem como descarregarem o conteúdo dos seus grânulos.
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 Seu papel na defesa do hospedeiro contra os microorganismos não está definitivamente estabelecido.
 Os eosinófilos medeiam um tipo especial de CCDA dirigida contra parasitas helmínticos.
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 O SISTEMA COMPLEMENTO
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 O sistema complemento é um dos principais efetores da imunidade humoral e é também um importante mecanismo efetor da imunidade inata.
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Ativação das vias clássica e alternativa do complemento
 As duas principais vias de ativação do complemento são a via clássica, que é ativada por certos isótipos de anticorpos ligados a antígenos, e a via alternativa, que é ativada nas superfícies das células dos microorganismos na ausência de anticorpo.
 Uma terceira via de ativação do complemento é chamada via de lectina porque é desencadeada pela ligação da lectina ligadora da manose plasmática (MBL) aos resíduos de manose terminais que são encontrados nas proteínas e nos polissacarídeos.
 Muitos dos componentes da via da lectina são compartilhados com a via clássica.
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 Embora as vias de ativação do complemento difiram no modo pelos quais são iniciadas, todas elas resultam na geração de complexos enzimáticos que são capazes de clivar a proteína C3
do complemento.
 As vias alternativas (e a da lectina) são mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via clássica é um mecanismo da imunidade humoral.
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 O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subseqüente inserção covalente de um produto da C3, chamada C3b, às superfícies das células microbianas ou de um anticorpo ligado a um antígeno.
 As vias clássica e alternativa diferem no modo pelo qual a C3b é produzida, isto é, nos primeiros passos, porém compartilham os mesmos passos tardios.
 Todas as funções biológicas do complemento são dependentes da clivagem proteolítica de C3.
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 Regulação da ativação do complemento
 A ativação da cascata do complemento e a estabilidade dos produtos ativos do complemento são rigidamente regulados para evitar a ativação do complemento nas células normais do hospedeiro e limitar a duração da ativação do complemento mesmo nas células microbianas e nos complexos antígeno-anticorpo.
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 Funções do complemento
 As principais funções efetoras do sistema do complemento na imunidade inata e na imunidade humoral específica são promover a fagocitose dos microorganismos nos quais o complemento está ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses microorganismos.
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*** Opsonização e fagocitose
 Os microorganismos nos quais o complemento está ativado pela via alternativa ou pela via clássica, ficam revestidos com C3b, iC3b ou C4b e são fagocitados pela ligação dessas proteínas aos receptores específicos nos macrófagos e neutrófilos.
 Esta fagocitose constitui o principal mecanismo de defesa contra as infecções pela imunidade inata e adquirida.
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*** Estimulação das respostas inflamatórias
 Os fragmentos proteolíticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem inflamação aguda atuando sobre os mastócitos e os neutrófilos.
 Esses peptídeos são chamados anafilotoxinas.
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*** Citólise mediada pelo complemento
 A lise de microorganismos estranhos pelo complemento é mediada pelo MAC.
Esse mecanismo parece ser importante para a defesa contra apenas alguns tipos de microorganismos, porque os defeitos genéticos dos componentes do MAC resultam no aumento da suscetibilidade somente para infecções por bactérias do gênero Neisseria.
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*** Outras funções do sistema complemento
 As proteínas do complemento, ligando-se aos complexos antígeno-anticorpo, promovem a solubilização desses complexos e sua eliminação pelos fagócitos.
 Embora nosso estudo tenha enfatizado as funções fisiológicas do complemento como um mecanismo efetor da defesa do hospedeiro, o sistema complemento está tb envolvido em diversos estados patológicos.
 A ativação dele pode resultar na lise ou inflamação das células do hospedeiro e dessa forma induzir lesão tecidual e doença.
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FUNÇÕES DOS ANTICORPOS EM SÍTIOS ANATÔMICOS FUNCIONAIS
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 Os anticorpos exercem funções especiais de defesa como resultado do transporte ativo para dois compartimentos anatômicos, ou seja, o lúmen dos órgãos mucosos e o feto em desenvolvimento.
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*** Imunidade na mucosa
 A IgA é a principal classe de anticorpos produzida no sistema imune da mucosa.
 As duas portas de entrada mais comuns para os microorganismos são os tratos gastrintestinal e respiratório.
 Os anticorpos responsáveis pela defesa contra os microorganismos que entram por essas vias, na sua maioria IgA, que é produzida nos tecidos linfóides das mucosas e secretada através do epitélio das mucosas para dentro do lúmen dos órgãos.
A IgA nas secreções das mucosas liga-se aos microorganismos e às toxinas no lúmen e neutraliza-as bloqueando sua entrada no hospedeiro.
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*** Imunidade neonatal
 Os mamíferos neonatais são protegidos contra a infecção pelos anticorpos maternos produzidos, que são transportados através da placenta para a circulação fetal e pelos anticorpos presentes no leite ingerido e transportados através do epitélio do intestino dos recém-nascidos.
macrófagos é o mais importante
opsoninas
C3b +++
 Ig1 e Ig3 +++ (melhores do sistema humoral)
Ig2 ++
Ig4 +/-
iC3b C4a e C3a
ccda ou adcc
receptor do C3b = Fc gama R III baixa afinidade ADCC
receptor da Ig G = Fc gama R I alta afinidade fagocitose
helmintos grandes não são fagocitados e seu tegumento é resistente, no entanto eles podem ser destruidos por proteinas liberadas pelos eosinófilos.