Imunologia - AULA 14 - Auto-Imunidade I

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Doenças Causadas pelas Respostas 
 Imunes : Auto-Imunidade
Samia Mascarenhas B. Marques
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 Tolerância Imunológica
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 A tolerância imunológica (TI) é definida como a falta de resposta a um antígeno que deveria ser induzida por ter havido exposição anterior àquele antígeno.
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 Quando linfócitos específicos encontram os antígenos, três diferentes resultados podem ocorrer:
os linfócitos são ativados ou eliminados, induzindo respostas imunes
os linfócitos inativados ou eliminados, induzindo tolerância
o antígeno é ignorado
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 Os antígenos que induzem tolerância são chamados tolerogênicos e os que geram imunidade, imunogênicos.
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 A tolerância aos antígenos próprios, tb chamada de autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal.
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 Discriminação próprio / não próprio : é a capacidade do sistema imune normal reconhecer e reagir aos antígenos estranhos porém não aos antígenos próprios.
 A AUTOTOLERÂNCIA é mantida por vários mecanismos diferentes, que impedem a maturação e a ativação dos linfócitos potencialmente auto-reativos.
 A falha da autotolerância resulta em reações do sistema imune contra os antígenos próprios ou autólogos.
 Essas reações são classificadas como AUTOIMUNIDADE (AI) e as dças que elas causam são chamadas dças auto-imunes.
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Autotolerância
Tolerância central
 Tolerância periférica
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 Ocorre tolerância central pq todos os linfócitos, durante sua maturação nos órgãos linfóides geradores, passam através de um estágio no qual o encontro com o antígeno induz tolerância em vez de ativação.
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 Os estágios da maturação dos linfócitos que se mostram mais sensíveis à instalação da tolerância são confinados anatomicamente aos órgãos linfóides geradores (timo para os T e medula óssea para os B).
 Os únicos antígenos presentes geralmente em altas concentrações nesses órgãos são antígenos próprios, pq os antígenos estranhos que entram do ambiente externo são capturados e transportados para os órgãos linfóides periféricos e para o baço.
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 Por esta razão, nos órgãos linfóides geradores, os linfócitos imaturos encontram normalmente apenas antígenos próprios em elevadas concentrações, e os clones dos linfócitos cujos receptores reconhecem esses antígenos próprios com alta afinidade são mortos (deletados).
 Este processo é tb chamado seleção negativa.
 A tolerância central seleciona, ou elimina, muitos dos linfócitos potencialmente mais perigosos (os que possuem receptores de alta afinidade para antígenos próprios).
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 A tolerância periférica é induzida pelo reconhecimento dos antígenos sem níveis suficientes de co-estimuladores que são exigidos para a ativação linfocítica.
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 Os principais mecanismos da tolerância do linfócito são:
 
a morte celular apoptótica, chamada deleção clonal
Inativação funcional sem morte celular, chamada anergia clonal
Supressão da ativação e das funções efetoras dos linfócitos, por linfócitos reguladores
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 AUTO-IMUNIDADE
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 A possibilidade do sistema imune reagir contra os antígenos próprios e causar lesão tecidual já era conhecida dos imunologistas desde a época em que foi reconhecida a especificidade do sistema imune para os antígenos estranhos.
 1900- Paul Ehrlich – “horror autotoxicus”
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A auto-imunidade é uma causa importante de doença no homem e estima-se que afete pelo menos 1 a 2% da população.
A etiologia da maioria das doenças autoimunes humanas , entretanto, permanece obscura, e o conhecimento desses distúrbios representa o maior desafio na imunologia.
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 A auto-imunidade (AI) resulta de uma falha ou quebra dos mecanismos normalmente responsáveis pela manutenção da autotolerância.
 Em todos os indivíduos existe o potencial para a AI, pq durante seu desenvolvimento os linfócitos podem expressar receptores específicos para os antígenos próprios.
 A tolerância aos próprios é normalmente mantida por processos de seleção que evitam a maturação de alguns linfócitos específicos de antígenos próprios e por mecanismos que inativam ou deletam os linfócitos auto-reativos que amadurecem.
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 A perda da autotolerância pode resultar da seleção anormal ou regulação dos linfócitos auto-reativos e por anormalidades no modo pelo qual os antígenos próprios são apresentados ao sistema imune.
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As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou localizadas.
Vários mecanismos efetores são os responsáveis pela lesão tecidual nas diferentes dças autoimunes. 
A interação de múltiplos fatores contribui para o desenvolvimento da auto-imunidade: anormalidades imunológicas afetando os linfócitos e as APCs; genes que predispõem à AI, infecções microbianas; e lesão tecidual .
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 Anormalidades dos linfócitos causadoras de 
 auto-imunidade: Falha da autotolerância
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 Falha na tolerância central
A tolerância central é o mecanismo de seleção dos linfócitos auto-reativos imaturos, que deletam as células com receptores de alta afinidade para os antígenos próprios.
Freqüentemente é levantada a hipótese de que a AI resulte de uma falha desses processos de seleção.
Pouca evidência formal apóia esta hipótese: é possível que, mesmo qdo a tolerância central falhe, os mecanismos periféricos sejam suficientes para manter a falta de resposta a muitos antígenos próprios.
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 Falha na tolerância das células T periféricas
 A tolerância dos linfócitos T maduros específicos para antígenos próprios é mantida :
pela anergia funcional
deleção por apoptose
supressão pelas células reguladoras
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1. A expressão aberrante dos co-estimuladores nos tecidos poderá resultar em quebra da anergia da célula T e em reações auto-imunes específicas de tecidos.
 As APCs em repouso e deficientes de co-estimuladores poderão apresentar antígenos teciduais próprios de tal modo que induzam anergia às células T. As condições que ativam as APCs aumentam a expressão dos co-estimuladores e a produção de citocinas por essas APCs, que poderá resultar em quebra da anergia da célula T. Como conseqüência, as células T auto-reativas poderão proliferar e se diferenciar em células efetoras que causam reações auto-imunes lesivas contra os tecidos.
 A ativação das APCs poderá ser devida à infecção e a reações imunes inatas e inflamação.
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2. A anergia das células T poderá falhar devido a defeitos das moléculas que, normalmente, inativam essas células.
 Uma dessas moléculas reguladoras é a CTLA-4, o inibidor do receptor da célula T para os co-estimuladores B7-1 e B7-2.
 O reconhecimento da B7-1 ou da B7-2 pelo receptor CTLA-4 inibe as respostas das células T e induz anergia.
 A supressão do gene que codifica CTLA-4 resulta em AI fatal , com infiltrados de células T e destruição de tecidos envolvendo o coração , o pâncreas e outros órgãos.
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3. As mutações que interferem com a morte apoptótica dos linfócitos maduros podem resultar em doenças auto-imunes.
 Os defeitos do Fas ou no ligante Fas resultam em incapacidade de deletar as células TCD4 maduras por morte celular induzida por ativação. 
 Essa falha na apoptose resulta na sobrevivência e na persistência das células T auxiliares, específicas para alguns antígenos próprios ainda não identificados.
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4. A supressão defeituosa mediada pela célula T poderá contribuir para a auto-imunidade.
 Alguns antígenos próprios induzem , normalmente células T reguladoras produtoras de citocinas imunossupressoras, que atuam para manter a autotolerância.
 A perda dessas células poderá permitir que se desenvolvam células T auto-reativas patogênicas, resultando em auto-imunidade.
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 Fatores genéticos na auto-imunidade
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 Desde os primeiros estudos sobre as dças autoimunes constatou-se que essas doenças têm um forte componente genético.
 Por exemplo, o DMID mostra uma concordância de 35 a 50% nos gêmeos monozigóticos e de 5 a 6% nos dizigóticos.
 Os estudos mostraram que a suscetibilidade para a maioria das dçs autoimunes é uma característica poligênica.
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 Dentre todos os genes que estão associados à AI, as associações mais fortes são com o MHC, em especial com os de classe II.
 A tipagem HLA de um grande grupo de pacientes com várias dças imunes mostrou que alguns alelos HLA ocorrem com maior freqüência nesses pacientes que na população geral.
 A partir desses estudos, pode-se calcular o risco relativo do desenvolvimento de uma doença que se desenvolve em um indivíduo que herda vários alelos HLA.
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 É importante notar que seqüências HLA associadas a doenças são encontradas em indivíduos sadios.
 De fato se todas as pessoas que portam alelos HLA associados a uma doença em particular forem monitoradas prospectivamente, a grande maioria não deverá nunca contrair a doença.
 Por esse motivo, a expressão de um gene HLA em particular não é, por si só, a causa de qq dça autoimune, mas poderá ser um dos vários fatores que contribuem para a AI.
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 Papel das infecções na auto-imunidade
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As infecções virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento ou a exacerbação da autoimunidade.
 As infecções podem promover o desenvolvimento da AI por muitos possíveis mecanismos.
 As infecções podem induzir inflamação local e resultar na expressão de co-estimuladores nas APCs e quebra da anergia da célula T.
 Os microorganismos infecciosos podem conter antígenos que mantenham reação cruzada com os antígenos próprios – mimetismo molecular.
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 Outros fatores na auto-imunidade
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 - As alterações anatômicas dos tecidos, tais como a inflamação (possivelmente secundária a infecções), lesões isquêmicas ou trauma, podem levar à exposição dos antígenos próprios , que normalmente estão ocultos do sistema imune.
 --proteínas intra-oculares e esperma
 - Os hormônios podem exercer um papel em algumas doenças autoimunes.
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