Imunologia - AULA 04 - MHC

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Complexo de Histocompatibilidade Principal
 Samia Mascarenhas B. Marques
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 O complexo principal de histocompatibilidade ( CPH ou MHC ) é uma região de genes altamente polimórficos, cujos produtos são expressos nas superfícies de uma variedade de células.
 Os genes MHC exercem um papel central nas respostas imunes aos antígenos protéicos. Isto porque os linfócitos T antígeno-específicos só reconhecem porções de antígenos protéicos (peptídeos) ligados aos produtos do gene MHC.
Em outras palavras, as moléculas do MHC proporcionam um sistema para apresentar peptídeos antigênicos às células T.
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 Existem dois tipos diferentes de produtos do gene do MHC, designados como moléculas de classe I e classe II, e qualquer célula T reconhece apenas antígenos estranhos ligados à molécula MHC classe I ou à molécula classe II.
 Assim, as moléculas do MHC não só exibem peptídeos, como também são componentes integrais dos ligantes que as células T reconhecem.
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 A resposta imune a uma proteína estranha é determinada pela expressão de moléculas específicas do MHC que podem ligar-se e apresentar fragmentos peptídicos daquela proteína às células T.
 Se for formado um peptídeo incapaz de se ligar a qualquer das moléculas alélicas do MHC expressas por um indivíduo, as células T não poderão responder àquele peptídeo.
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 Fragmentos peptídicos gerados por proteínas endocitadas ( geralmente exógenas ) ligam-se às moléculas da classe II do MHC.
 Ao invés disto, os peptídeos gerados no citosol (geralmente de proteínas sintetizadas endogenamente) ligam-se a moléculas da classe I do MHC.
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Descoberta do Complexo Principal de Histocompatibilidade
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Transplante em camundongos
 O MHC foi descoberto como um “locus” genético cujos produtos eram responsáveis pela rápida rejeição dos enxertos de tecidos transplantados entre espécies isogênicas de camundongos.
 H-2
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Estudos sorológicos no homem
 HLAs
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 Genes da classe I: HLA-A, HLA-B, HLA-C
Genes da classe II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
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Características gerais dos genes do CPH
Os dois tipos de genes MHC polimórficos, ou seja, os genes de classe I e II, codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, porém homólogas.
Os genes MHC são os genes mais polimórficos presentes nos genomas de todas as espécies analisadas.
Os genes MHC são codominantemente expressos em um indivíduo.
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 Os genes MHC controlam não só a rejeição de enxertos, mas também as respostas imunes a todos os antígenos protéicos.
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Estrutura das moléculas do complexo de histocompatibilidade principal
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Aspectos gerais das moléculas de histocompatibilidade principal
 Toda molécula do MHC possui uma fenda ou sulco extracelular de ligação de peptídeo acompanhada por um par de domínios semelhantes à imunoglobulina e está ancorada à célula pelos domínios transmembrana e citoplasmático,
 Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados na e adjacente à fenda de ligação do peptídeo.
 Os domínios semelhantes à Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm sítios de ligação para as moléculas das células TCD4 e CD8. 
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Moléculas do MHC classe I
As moléculas da classe I estão, virtualmente, presentes em todas as células nucleadas.
Os antígenos associados às moléculas da classe I são reconhecidos pelos LT CD8+ (citolíticos).
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Moléculas do MHC classe II
 As moléculas da classe II estão normalmente expressas somente nas células dendríticas, nos linfócitos B, nos macrófagos e nas células endoteliais.
Os antígenos associados às moléculas da classe II são reconhecidos pelos LT CD4+ (auxiliares).
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Ligação de peptídeos às moléculas do complexo de histocompatibilidade principal
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 Toda molécula MHC classe I ou II tem uma única fenda de peptídeo que pode acomodar muitos peptídeos diferentes.
 Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC compartilham características estruturais que promovem esta interação.
 A associação de peptídeos antigênicos e moléculas do MHC é uma interação saturável e de baixa afinidade, com lenta taxa de associação e taxa de dissociação muito lenta.
 As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos estranhos e os peptídeos derivados de antígenos daquele indivíduo.
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Expressão das moléculas do MHC
 As moléculas classe I são constitutivamente expressas por virtualmente todas as células nucleadas, enquanto que as moléculas de classe II são normalmente expressas só pelas células dendríticas, linfócitos B e poucos outros tipos celulares.
 A expressão é aumentada pelas citocinas produzidas tanto durante as respostas imunes inatas quanto nas adquiridas.
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 Em nível populacional, existe vantagem em ter múltiplos alelos; quer dizer, com a presença do polimorfismo decresce a probabilidade de que qualquer micróbio em particular possa escapar à detecção pelos sistemas imunes de todos os indivíduos em uma população pela codificação de proteínas que não possam ser digeridas em peptídeos capazes de se ligar a alguma molécula do MHC do hospedeiro.