Farmacologia da tireóide

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Farmacologia da tireóide
Vamos falar de agonistas tireoidianos e antagonistas tireoideanos. Então, relembrando como acontece síntese de T3 e T4 na tireóide. Na membrana plasmática existe um carreador de sódio e iodo que funciona graças a atividade da bomba Na/K –ATPase. Então, a bomba de Na/K- ATPase gera um gradiente para que esse carreador funcione. Ele faz captação de iodo. Então o iodo é absorvido pela membrana plasmática através desse carreador de sódio e iodo. Existem canais de iodo que levam o iodo para a luz da tireóide. Lá o iodo sofre uma oxidação por uma enzima que se chama tireóide peroxidase. Essa oxidação vai fazer a complexação do iodo, o iodo vai se complexar com uma proteína, que se chama tireoglobolina. A formação do complexo iodo com a proteína, vai formar monoiodotirosina, que é MIT, e a diodotirosina, que é a DIT. Quando uma molécula de monoiodotirosina se associa com a DIT, leva a formação de T3; quando duas DITs se unem, leva a formação de T4. Ocorre uma endocitose p da luz para a célula; elas ficam, tanto o T3 e T4, como essas MITs e DITs, ficam estocadas em vesículas. Quando TSH atuam nos receptores, ocorre uma quebra desses lisossomas, e ainda na tireóide pode ocorrer a conversão de T4 em T3. O hormônio ativo, aquele que é reconhecido pelos receptores, é o T3. Mas existem em maior concentração na circulação é o T4. Vou repetir: o T3 é o hormônio ativo e o T4 é o que existe em maior concentração na circulação. Então, normalmente para tratamento de reposição é feito com T4. Vou mostrar lá adiante o que justifica o tratamento com T4 é a vida útil do T4, que é mais longa que o T3, mas o que é preciso que ocorra uma conversão de T4 em T3, e isso ocorre através de uma deiodinase. Então, existem algumas isoformas dessas deiodinase e elas se diferenciam em diversos tecidos, tem deiodinase 1, 2 e 3. Então ainda aqui na tireóide pode ocorrer a conversão de T4 em T3, mas eles são sintetizados tanto um como o outro, estando em maior concentração, a forma T4.Nas células alvos, nas células teciduais, ocorre conversão de T4 em T3, e essa conversão ocorre nos diversos tecidos. Boa parte ocorre no fígado, mas ela também ocorre nos variados órgãos. No coração, no intestino ( em outro lugar, mas não entendi). A conversão de T4 em T3 é realizada por deioidinase 1 e 2, e aí elas se diferenciam de acordo com os tecidos.
 Uma forma de diminuir a síntese de T4 e T3 é inibindo o transporte de iodo. Então, iodo, em altas concentrações, faz isso. A gente vai ver que tanto o iodo radioativo, como o iodo frio podem ser utilizados como antitireoidianos. Então, concentrações muito altas de iodo inibem esse transporte de iodo na membrana plasmática. O principio é: iodo em concentrações elevadas diminui a atividade desse transportador. Existem alguns fármacos que também diminuem a atividade desse transportador, a mirocarona ( não entendi o nome do fármaco, escutem o áudio), é um antiarrítmico que contem iodo na sua estrutura e que quando metabolizado, o iodo vai impedir essa captação, vai inibir esse transportador. Outra forma é inibir a tireóide peroxidase, é inibir a oxidação. Então, a maioria dos antitireoidianos inibe a tireóide peroxidase. Esse é um principio, chamado pepeose( que é isso?); esse é um principio da maioria dos agentes antitireoideanos.
 Esse slide aqui resume aquilo que a gente mostrou no esquema, o iodo é captado, graças a um gradiente gerado pela bomba de Na/K ATPase, juntamente com o transporte de sódio, transportador de Na e iodo. Na sequência, ocorre oxidação pela tireóide peroxidase, iodinação é o processo da complexação do iodo com a tireoglobolina. Então T3 e T4 são formados a partir das iodotirosinas, ou seja, MID e DIT. São reabsorvidas da luz da célula por endocitose. Na sequência ocorre quebra nos lisossomos e secreção de T3 e T4, quando TSH atua nos seus receptores. Nos tecidos periféricos, a maior parte de T4 é convertida em T3 nos tecidos periféricos, embora possa acontecer conversão ainda nas células lá na tireóide.
Quem são os agonistas tireoidianos?
T4 e T3, quando falta hormônio tireoidiano, não falta outra alternativa, a alternativa é reposição e normalmente a reposição é com T4 por causa das características farmacocinéticas, em que tem vida longa. O T3 só é utilizado excepcionalmente em caso de emergência. Então os agentes tireoidianos são T4 e T3 sintéticos. 
Quem são os antitireoidianos?
Tioamidas, que são o propiltiouracil, metimazol e carbimazol. São inibidores da tireóide peroxidase, são inibidores da DPO; inibem aquela fase de oxidação e inibem a iodinação.
Iodo 127. Que é iodo frio. Naquele principio de que iodo em concentrações elevadas inibe a captação de iodo. Então, é um antitireoideano.
Iodo radioativo. Quando se utiliza iodo radioativo normalmente se utiliza para destruição de focos de tumores na glândula, mas é comum que se utilize para fazer uma destruição parcial, e o iodo radioativo leva uma destruição completa. Então pode acontecer que se utilize o iodo radioativo para fazer uma destruição parcial, e o principio é: se utiliza antitireoidiano por quê? Porque está havendo um hipertireoidismo. Então os tireoidianos são utilizados para hipotireoidismo, ou no tratamento da reposição, e os antitireoidianos, no hipertireoidismo. Então, quando se utiliza o iodo radioativo, o objetivo é diminuir a produção de volumes inadequados de T3, normalmente porque existem focos de produção anormal, e normalmente esses focos são malignos. Utiliza-se para fazer uma destruição parcial, mas é difícil se conseguir uma destruição parcial, então ocorre destruição completa e o paciente passa a ser dependente de reposição de T4 na sequência.
Então, os receptores para T3, que é a forma ativa, são receptores nucleares, significa o que? O hormônio precisa atravessar a membrana plasmática e atuar em receptores nucleares, que vocês viram que é característica dos receptores estrogênicos. Se tratando de receptores nucleares, a resposta se faz sempre a partir da síntese de uma nova proteína, a partir da síntese de enzimas. Então, envolve transcrição gênica e síntese protéica e, claro, a resposta depende do tecido e aí a gente vai ver que eles atuam nos mais diferentes tecidos e apresentam os mais diversos efeitos, como vocês viram na fisiologia endócrina.
Durante o desenvolvimento, os hormônios tireoidianos são necessários. A falta desses hormônios leva a uma sintomatologia, compromete o desenvolvimento e isso é diagnosticado no momento do teste do pezinho, se coleta uma amostra de sangue ali e se faz dosagem desses hormônios, isso é chamado de cretinismo. Então a falta de T3 e T4 leva a retardo do desenvolvimento neuronal; esse retardo do desenvolvimento neuronal leva ao cretinismo. Quando diagnosticado rapidamente, através do teste do pezinho, leva a reposição de T4 e T3, que são necessários para o desenvolvimento do SN, precisa para fazer mielinização desses hormônios. São importantes no desenvolvimento fetal; nos diversos tecidos, ativam a bomba de Na/K-ATPase e essa ativação da bomba leva a estresse oxidativo aumentado nas células. Para que a bomba atue, é necessário ATP e nesse processo ocorre aumento da formação de ânios peróxidos. Então, o hipertireoidismo se caracteriza pelo aumento do estresse oxidativo nos diversos tecidos, além de envolver o estresse oxidativo, ocorre diminuição da enzima superóxido dismutase, uma enzima antioxidante. Então tanto há formação dos peróxidos, como ocorre diminuição das enzimas antioxidantes. Então, em paralelo com o aumento da produção de ATP, com formação de ânios peróxidos, há inibição da superóxido dismutase, que exarceba a produção de ânios peróxidos. E esse aumento desses ânios é o causador desse envelhecimento.
No sistema simpático, os hormônios tireoidianos aumentam os números de receptores de uma forma geral, ocorre aumento dos receptores do sistema simpático, isso vai desde os receptores a1 nos vasos, aos receptores b1 no coração. Então, eles fazem um up-regulation nos receptores simpáticos. Quando isso ocorre nomiocárdio, ocorre taquicardia. Então, uma das complicações do hipertireoidismo é a taquicardia. 
Para se tratar o hipertireoidismo é comum se utilizar os beta bloqueadores, um dos beta-bloqueadores é o propanolol. Ele é utilizado para diminuir as complicações do hipertireoidismo, que se caracteriza pela taquicardia, são utilizados para previnir a taquicardia, porque ocorre um aumento da densidade de receptores beta.
No tecido adiposo, ocorre aumento dos receptores do tipo B3. Quando os receptores do tipo B3 são ativados no tecido adiposo o que acontece? Lipólise, eles estimulam a lipólise, o que aumenta a concentração de ácido graxo circulante. Então, no hipertireoidismo ocorre aumento do AG circulante.
Sobre o metabolismo de carbroidatos e lipídeos, há um aumento da absorção intestinal de glicose, eles fazem gliconeogênese aumentada, faz glicólise aumentada, níveis plasmáticos de AG aumentados. Uma ação vantajosa, mas que não é explorada terapêuticamente é a degradação de colesterol, eles aceleram o metabolismo de colesterol, em parte pelo aumento do HDL. Eles foram administrados para tratar a hipercolesterolemia, isso não é interessante, porque mesmo tratando a hipercolesterolemia, ele tem vários efeitos colaterais. Então, existem outros fármacos para tratar a hipercolesterolemia. 
Alem de degradar colesterol, ele aumenta a quantidade de receptores para LDL no fígado. Esse aumento da densidade de receptores, diminui os níveis de LDl circulante, ou seja, ele é vantajoso no que diz ao tratamento da hipercolesterolemia, porem são utilizados outros agente para tratar esse quadro, mas pessoas hipertireoidianos podem apresentar níveis de colesterol e triglicerídeos baixos, normalmente as pessoas hipertireoidianas são pessoas magras. Embora os níveis de AG apresentem-se elevados, os níveis de colesterol e triglicerídeos estão baixos. Pessoas hipertireoidianas tem o metabolismo acelerado, por isso são magras.
No SNC, tem efeito positivo sobre a memória, efeito positivo sobre a concentração, efeito positivo sobre o humor. Então, normalmente os hipertireoidianos são pessoas ativas, são pessoas que comumente apresentam depressão. Então efeitos sobre o SNC normalmente são efeitos benéficos, somam efeitos positivos. Diminuem o sono, obviamente, no hipertireoidismo há diminuição do sono. Enquanto o hipotireóideo tem reflexos lentos, o hipertereoideo tem reflexos rápidos.
Sobre o sistema cardiovascular, nós já falamos um deles, que é a taquicardia, decorrente do aumento dos receptores b1. Ocorre também aumento da síntese de miosina, que é tem efeito adicional na taquicardia, porque faz aumento a transcrição de miosina de cadeia pesada, adicionalmente há aumento da Ca- ATPase, todos esses são fatores que contribuem para a taquicardia.então, é receptor b1 aumentado,é miosina aumentada, Ca-ATPase aumentada, tudo isso contribui com a taquicardia, que acontece no hipertireoidismo e que é tratada normalmente com beta bloqueadores.
Sobre o sistema músculo-esquelético, a contração está aumentada, devido a síntese de miosina aumentada e ocorre mobilização e cálcio ósseo, o que leva a osteopenia.
Parte dos efeitos que acontecem no desenvolvimento fetal pode ser devido a esta mobilização de cálcio ósseo, como também o desenvolvimento neural afetado, quando tem a mobilização de cálcio fetal.
Sobre o sistema respiratório, exarceba os efeitos da hipóxia. O que faz a hipóxia? Aumento da freqüência respiratória. No hiperterieoidismo, essa freqüência respiratória torna-se ainda mais exarcebada. Então, exarceba o efeito da hipóxia em níveis elevados de co2.
No trato gastrointestinal aumenta a motilidade. Então, o hipertireoideo desenvolvem quadro de diarréia, enquanto o hipotireoideo ocorre constipação.
Sobre o sistema hematopoiético, aumenta a síntese de eritropoetina. Eritropetina é aquele hormônio produzido no rim e que age na medula óssea e que é responsável pela hematopoese. Os homonios tireoidianos aumentam a síntese de eritropoetina. É comum em pacientes com doença renal apresentarem déficit de eritropoetina, mas quando ele faz defict de eritropoetina, normalmente se pesquisa a produção de T3 e |T4, porque o rim que produz a eritropoetina e no doente renal, claro, a função renal em declínio, faz diminuição dos níveis de eritropoetina, mas também se o paciente faz déficit de hormônio tireoidiano, qualquer massa residual renal não vai produzir eritropoetina adequadamente, então se faz reposição hormonal quando necessário.
Sobre o sistema endócrino, faz um aumento do turnover de cortisol, tanto aumenta a síntese como aumenta a degradação do cortisol, aumenta os níveis de prolactina, diminuir os níveis de hormônios gonadais. Então mesmo que elem façam aumento do turnorver, ou seja, aumento da síntese e da degradação, os níveis podem se apresentar aumentado. Então, o hipertireoideo pode apresentar níveis de cortisol aumentado.
Então esses são os efeitos desses hormônios e quem são os hormônios utilizados para a terapêutica? Levotiroxina sódica, que é um agonista T4, e a Liotironina sódica, um agonista T3. Existe uma mistura dos dois, que é o Liotrix, e essa mistura dos dois é utilizada somente em situação emergencial, porque se precisa de níveis de T3 imediatos. No tratamento de reposição sempre vai se fazer administração de T4, não se utiliza t3. So se utiliza o T3 no coma mixedematoso, uma situação de extremo risco, quando os níveis de T3 e T4 estão baixos, se faz necessário uma reposição imediata.
A levotiroxina sódica é administrada por via oral, cerca de 50 a 80% são absorvidos no intestino. Alguns fármacos podem precipitar o T4 e diminuir a sua absorção. Então a colestiramina é uma resina ligante de ácidos biliares que é utilizada no tratamento de níveis de colesterol elevados, na dislipidemia. Então, da mesma forma que a colestiramina se liga aos ácidos biliares, ela precipita o T4, diminuindo sua absorção, ou seja, diminui a biodisponibilidade do T4 e daí é necessário fazer ajuste de dose.
Sucralfato, nós vimos que tem cargas eletronegativas, o que faz a precipitação do T4; ferro, cargas positivas( ela falou alguma coisa que não entendi), cálcio e hidróxido de alumínio também, e isso precipita o T4, diminui a sua biodisponibilidade, então se faz necessário ajuste de dose.
Fármacos que aumentam a secreção biliar, como o fenitoína,carpamazepina, rifampina, aumentam a secreção biliar. Esses fármacos são anticonvulsivantes, são fármacos que aceleram a oxidação hepática, aceleram o sistema microssomal hepático; aceleram o metabolismo, porque aumentam o sistema microssomal hepático. Aceleram o metabolismo de alguns fármacos e eles diminuem a biodisponibilidade desses fármacos. Então, no caso dos contraceptivos, a chance de engravidar é maior, porque a biodisponibilidade dele vai ser menor, e nesse caso sempre vai se fazer ajuste de dose, porque vai se diminuir os níveis plasmáticos de T4.
Aqui está a vantagem dele com o tratamento da reposição, a meia-vida é de 7 dias. Então, quando se dá inicio ao tratamento, se faz necessário mais de uma semana para que eles alcancem as concentrações estáveis. Então, a preferência pelo T4 é por conta da meia-vida.
A liotironina, o T3, tem menor afinidade pelas proteínas transportadoras. Entao, a razão daquela meia vida de 7 dias, é porque o T4 tem uma maior afinidade pelas enzimas que transportam, obviamente, ele não ta livre na circulação. Eles estão ligados na globulina da tiroxina, que se chama TBG, eles se ligam em albumina e eles se ligam ainda a transtiretina. Então, são três tipos de proteínas nas quais eles se ligam. Então, a meia-vida do T4 é longa, porque ele tem maior afinidade por essas três proteínas, enquanto o T3 tem uma menor afinidade, vai estar livre e vai estar passível de ser metabolizado, então a meia-vida é curta. Então, embora o T3 seja o ativo, se administra o T4 porque os níveis plasmáticos se mantem mais adequadamente, os níveis terapêuticos se mantem adequadamente. Então, o uso no hipotireoidismo primário e secundário, no coma mixedematoso,isso significa que quando o indivíduo tem ainda tireóide, tem bócio, quando ele produz qualquer quantidade, mas são insuficientes se utiliza ou quando foi completamente retirada a tireóide, são utilizados para tratamento de reposição. No coma mixedematoso é um quadro de risco, se apresenta hipotermia, depressão respiratória, inconsciência, e é aí que se justifica a utilização de liotrix, T3 e T4; cretisnismo que é aquele quadro de deficiência de desenvolvimento neural que o recém-nascido apresenta, daí se faz administração de T4 no tratamento de reposição e para suprimir níveis de TSH, para suprimir a produção de TSH, vale aí o principio do feedback. Quando os níveis dos hormônios gonadal estão diminuídos ocorre aumento da produção de hormônio hipotalâmico. Então, eles são utilizados para diminuir os níveis de TSH, num caso que se chama hipotireoidismo subclínico. Então só no coma mixedematoso que se utiliza o T3 e T4, porque o inicio de ação é imediato, aí de imediato dar-se inicio ao T4, porque o T3 está pronto para uso, mas de imediato dar-se inicio ao T4 para manter os níveis plasmáticos de T4. Então, se utiliza ainda no hipotireoidismo subclínico, que é um quadro em que os níveis de T3 e T4 podem não estar obrigatoriamente diminuídos, mas os níveis de TSH estão aumentados, aí se discute, enfim, há alguns determinantes se utiliza ou não utiliza. Então, esse quadro de hipotireoidismo subclinico se apresenta com bócio, doença tireoidiana de natureza autoimune, hipercolesterolemia; na verdade esses são os sinais que determina se deve ser utilizados. Então, quando apresenta bócio, doença tireoidiana autoimune, quando os níveis de colesterol se apresentam elevados, quando ocorre diminuição cognitiva e na situação de gravidez, então isso aqui em conjunto justifica a utilização nesse quadro subclínico. Então, vou repetir no hipotireoidismo subclinico, os níveis de T3 e T4 são normais, e os níveis de TSH se apresentam elevados, e aí se utiliza que é para suprimir a produção de TSH.
Visto isso, nós vimos os tireoidianos e, então, passamos a falar dos antitireoidianos. O propiltiouracil, metimazol, carbimazol são aqueles que, por excelência, inibem a tireóide peroxidase. O propiltiouracil tem a vantagem adicional de inibir a conversão de T4 em T3. O propiltiouracil é um dos mais antigos, mas tem vantagem sobre metimazol e carbimazol, pois previne a conversão de T4 em T3, pois age na deiodinase.
O iodo frio e as formas radioativas 131 e 125 diminuem a produção de hormônios, porque inibe a tireóide peroxidase e também porque inibe a iodinação, que é o acoplamento do iodo a tireoglobulinas. Eles não afetam a secreção de hormônios pré-formados. A tireóide estoca uma quantidade elevada de T3 e T4 e não é muito racional, se falando de glândula, mas a tireóide é uma das glândulas que estoca grandes quantidades de T3 e T4, daí significa quer quando se utiliza um antitireoidiano, leva-se alguns dias para que os níveis plasmáticos se tornem diminuídos eficazmente, por conta dos níveis de hormônio que se encontram estocados. Quando se faz necessário o tratamento emergencial, normalmente se associa iodo, com as tioamidas; o iodo vai ter efeito mais rápido, em algumas horas, em 24 horas.
O propiltiouracil, como já falei, além de inibir a tireóide peroxidase, previne, na periferia, a conversão de t4 em t3, inibe a deiodinase. E essa é uma vantagem, embora tenha algumas desvantagens farmacocinéticas.
Propiltiouracil e metimazol são rapidamente absorvidos, em vinte a trinta minutos, depois excretados pelo rim. 
A desvantagem é de natureza farmacocinética do propiltiouracil, a meia-vida é curta. Metimazol e carbimazol tem uma vida mais longa, por isso tem mais vantagem nesse sentido. Eles são secretados no leite e atravessam a placenta, ou seja, contraindicado em mulheres que amamentam e mulheres grávidas. Quando se faz necessário, se faz a escolha do propiltiouracil; quando ocorre tireotoxicose, ou seja, hipertireóide em grávidas se faz a escolha por propiltiouracil, atravessa a placenta, atravessa, mas já se conhece o propiotiouracil, enquanto esses outros novos não se sabe ainda o efeito sobre o feto. Então, se faz a escolha, na gravidez, pelo propiotiouracil. Embora atravesse a placenta, não se sabe o motivo de ele ter efeito teratogênico.
Efeitos colaterais: urticária, alopecia, formação de agranulócito na médula óssea, Artralgia, parestesia, cefaleia, náusea, pigmentação da pele. Nenhum efeito colateral tem relação com os efeitos farmacológicos.
São utilizados, claro, no hipertireoidismo, na doença de graves, são anticorpos antireceptor de TSH, o receptor reconhece como se fosse um agonista, então é uma doença autoimune. Quando ele atua no receptor de TSH, ele ativa o receptor; se apresenta com o bócio. Então, o bócio acontece tanto no hiper como no hipotireoidismo. Apresenta-se com o bócio e oftalmopatia, é como se fosse um processo inflamatório muito comum no hipertireoidismo.
Visto isso, nós vimos as tioamidas, passamos a falar do iodo. O iodo frio inibe síntese, porque inibe a captação de iodo. Inclusive xarope, aqueles xaropes com iodeto de potássio, utilizado para tosse em criança, se alcançam concentrações elevadas, eles podem fazer hipotireoidismo, como efeito colateral.
Os níveis de T3 e T4 começam a diminuir em 24 horas e atingem níveis mínimos em, 1 a 2 semanas. Eles são naturalmente rápidos se comparados com as tioamidas, por isso se faz associação de iodo com tioamidas. É utilizada na crise tireotóxica, por ser de ação rápida, associado com tioamida previamente administrada, utilizada no pré-operatório, porque durante o procedimento cirúrgico, com a manipulação da glândula vai fazer níveis ricos (não sei se foi isso que ela falou, escutem o áudio)de T3 e T4, então se faz necessário se utilizar previamente, para diminuir os níveis circulantes durante o procedimento cirúrgicos e para diminuir as complicações após exposição acidental, foi o que falei no acidente de Fukuchima e, em outro momento, o de Chernobyu.
Os efeitos colaterais do iodo: faz síndrome semelhante a doença do soro, que é uma doença autoimune, o angioedema, processo inflamatório que acontece que acontece na região subcutânea, lesões hemorrágicas de pele, sialoadenite, que é o aumento da atividade das glândulas salivares, acontece, por exemplo, com o xarope com iodeto de potássio, conjuntivite, artralgias, aumento de linfonodos e,claro, gosto metálico.
A ação se faz no transportador de iodo lá na membrana plasmática.
O iodo radioativo é utilizado para destruir a glândula; a meia-vida dele, na situação, é de 8 dias e a excreção completa ocorre em cerca de 90 dias. É utilizado no hipertireoidismo, normalmente associado com o câncer. Depois que se faz a remoção cirúrgica, ele é utilizado para se prevenir metástase. Como falei tem bócio e alguns focos são nódulos malignos, é utilizado para destruir esses nódulos malignos, mas nunca se consegue uma destruição parcial, é mais comum que a destruição seja completa. 
Perguntas
Porque altas doses de iodo podem diminuir níveis de T3 e T4 circulantes?
Porque inibe a captação do iodo.
Qual o princípio de ação do iodo radioativo?
Destruir das células cancerígenas na tireóide, inclusive aquelas que estão em metástase.
O que justifica o uso de propranolol na crise tireotóxica?
No caso, quando ocorre elevação dos hormônios tireoidianos, ocorre taquicardia, por causa do aumento dos receptores B1, por causa do aumento da tirosina, por causa do aumento da cálcio ATPase. No hipertireoidismo, ocorrem complicações cardiovasculares e essas complicações cardiovasculares são previnidas, são tratadas com o uso de beta bloqueador, normalmente, é o propanolol. 
Qual o fármaco de escolha no tratamento de reposição, T3 ou T4? Qual a justificativa?
T4, porque possui uma vida útil mais longa.
Porque a ação das tioamidas ocorre apena a longo prazo?
Porque há um estoque de hormônios tireoidianos armazenados na tireóide que irá permitir a manutenção temporária dos hormônios tireoidianos plasmáticos,então se faz necessário alguns dias para se fazer depleção dos hormônios. Então, na crise tireotóxica se faz associação do iodo, que é mais rápido, com tioaminas daí é mantida a eficácia a longo prazo. As tioaminas coneferem ação a longo prazo por conta do T3 e T4 estocados.