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Anticoagulantes e a Hemostasia

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ANTICOAGULANTES, ANTIANGREGANTES E FIBRINOLÍTICOS.
 Existem as chamadas doenças que são provocadas pelo estresse e por algumas condições cardiovasculares, entre elas está o (AVC). Além disso, o emprego correto das drogas anticoagulantes pode evitar a maior causa de morte hospitalar, que é justamente a questão da trombose. É o caso de um indivíduo fazer uma cirurgia no joelho e fica imobilizado durante algum tempo e depois ele sai daquela condição, a cirurgia na maioria das vezes é bem sucedida, mas o individuo é liberado do hospital e duas semanas depois começa a se sentir mal, é levado para emergência, porque houve a formação de um trombo e esse individuo chega, muitas vezes, a óbito.
 Então é importante a gente dizer que a hemostasia trabalha no nosso organismo com uma condição bastante importante, que ela não pode ser nem excessiva nem insuficiente. Porque toda vez que eu tenho uma hemostasia insuficiente, tenho uma propensão de hemorragia. Por outro lado, quando o individuo tem uma hemostasia excessiva, ele corre o risco de ter trombose. Então nosso organismo trabalha nesse equilíbrio. E esse papel ele é dado através de 3 fatores: fatores de coagulação sanguina, plaquetas e o endotélio vascular. Esses 3 trabalham de forma harmônica, de tal forma que eles visam predominantemente evitar a hemorragia e manter a fluidez sanguínea.
 	Imaginemos que eu levei um corte, a primeira resposta que o organismo lança a essa agressão é o chamado espasmo vascular. Imagine um vaso, onde sofre uma lesão e esse vaso a primeira coisa que ele faz é vasocontrição. Porque se eu diminuo o calibre do meu vaso, menos sangue sai. Isso é uma resposta praticamente imediata que o organismo lança mão. 
 	Além do espasmo vascular, o organismo lança mão da chamada adesão e adesão plaquetária e a formação de fibrina, que são mecanismos secundários que tentam evitar essa perda de sangue. Tem um vaso, que foi lesado, então aqui tem fibras colágenas que estão danificadas, todos nós temos células enormes na medula óssea, chamada megacariócitos. Esses megacariócitos, quando se fragmentam ainda na medula óssea, dão origem a plaquetas. Quando há essa lesão, há um estimulo suficiente pra que essas plaquetas sejam atraídas para essa região e quando elas chegam nessa região, elas começam a mudar. Mudam drasticamente sua morfologia, aumenta de tamanho, aumenta o metabolismo basal e aí começa a liberar nessa região substancias que chamamos de agregantes plaquetários. Essas substâncias são tromboxano A2, ADP, trombina, PAF (fator de ativação plaquetária). É como se ela passasse uma cola na superfície externa da plaqueta, de forma que mais plaquetas vão sendo atraídas para essa região, de forma que uma plaqueta vai se aderindo a outra, e isso tende a ser tamponado. Diferentemente de uma placa aterosclerótica, isso aqui não impede o fluxo sanguíneo, enquanto que uma placa aterosclerótica ela se forma e impede, muitas vezes sendo o motivo de um infarto do miocárdio. 
 	Só que essa lesão, ou esse preenchimento pelas plaquetas, é um agregado frouxo, não tem sustentação suficiente e ele precisa ser sustentado em alguma coisa para dar uma maior firmeza. Essa sustentação vez através dos fatores de coagulação sanguínea. Você tem um caminho intrínseco e extrínseco. É uma reação em cascata, de tal forma que um fator inativo transforma-se em um fator ativo, que ativa um fator inativo, que se torna ativo e assim por diante. Então você tem o fator X, que é um fator importantíssimo porque ele é o elo de ligação entre o caminho intrínseco e extrínseco da coagulação sanguínea. Ao final disso, você vai ter a transformação da pró-trombina que é o fator II, na trombina, que o fator IIa, e é ele que vai gerar a fibrina. Essa fibrina vai dar uma sustentação para aquelas plaquetas que.
 	A ativação plaquetária e da formação de fibrina, esses dois processos a gente chama de tampão hemostático. Isso aqui, muitas vezes é suficiente para tamponar centenas de microhemorragias, fazendo o tamponamento. Quando o indivíduo tem uma condição que chama trombocitopenia ou plaquetopenia (a diminuição do nível de plaquetas), uma das primeiras coisas que se observa quando o individuo ta nessa condição é o aparecimento de petéquias, que são as microhemorragias. Então esse mecanismo é importante porque ele que vai dar essa segurança pra que nós não tenhamos microhemorragias. 
 	Isso vai depender da intensidade da lesão. A outra coisa além da intensidade é se é num vaso venoso ou num vaso arterial. A gente sabe que o vaso arterial tem a própria pressão de sangue que dá a nossa pressão arterial, então a lesão no vaso arterial tende a ter uma hemorragia mais seria por conta da própria velocidade que o sangue sai.
 	Obviamente essa coagulação sanguínea vai ter uma resposta mais intensa ou menos intensa e a reposta que o organismo dá também varia nessa condição. Quando você tem uma lesão intensa, o organismo procura responder numa velocidade mais rápida, quando é uma lesão de menor intensidade, o organismo procura responder de uma maneira não tão rápida em função da intensidade do trauma. Isso é simplesmente um mecanismo de defesa.
 	A gente costuma dividir os defeitos da coagulação em 2 tipos: os defeitos herdados geneticamente e aqueles que são adquiridos. Os que são herdados geneticamente, como exemplo temos a hemofilia A (que é devido a deficiência do fator VIII) e a hemofilia B (que é a deficiência do fator IX). Essas doenças são raras, ela se manifesta sexo no masculino. Tá ligada ao cromossomo X. 
 	Essas deficiências, do fator XII ou IX, ele começa a não trabalhar de forma enzimática, porque são cascatas enzimáticas, não costuma trabalhar da forma de uma pessoa normal. Esse fator VIIi sabe-se que em uma pessoa normal ele precisa ter acima de 40% de atividade para que o individuo seja considerado normal em termo de atividade anticoagulante. Então acontece que alguns indivíduos tem uma hemofilia considerada leve, porque tem atividade desse fator VIII entre 5 e 30%. A moderada é em torno de 1 a 4%. A grave é abaixo de 1%. De acordo com essa estratificação, é que vai dizer, entre outras formas, se o individuo vai necessitar ou da presença de sangue total ou da transfusão do próprio fator.
A intensidade da mutação é que leva a expressão da atividade enzimática maior ou menor. Hoje em dia, nós temos condições para que esse indivíduo tenha boas condições de vida. 
 	E do outro lado, temos as doenças adquiridas. Essas doenças são classificadas basicamente em: hepatopatia, e isso vai levar a um problema na coagulação sanguina porque os fatores de coagulação são produzidos no fígado, se você danifica o fígado, certamente vai repercutir na coagulação sanguinea; a deficiência de vitamina K; o uso de anticoagulantes orais; a coagulação intravascular disseminada, a coagulação sanguinea serve como fator de proteção, agora quando essa coagulação se torna disseminada acontece uma condição brusca e teórica, mas é como se o sangue do individuo se solidificasse, ela perde aquela capacidade de circunscrição em determinada a região e isso começa a se alastrar e é uma doença grave que precisa ser tratada; trombocitopenia, que é a diminuição do número de plaquetas, o que pode acontecer na dengue hemorrágica.
 	Qual é a importância da vitamina K no processo de coagulação sanguínea? A vitamina K na natureza é encontrada de duas formas, na forma de vitamina K1 e K2. A vitamina K1 é também chamada de fitonadiona ou fitomenadiona, como o espinafre. Quanto mais verde escura o vegetal é, maior o teor. A outra forma encontrada na natureza é a vitamina K2, chamada de menaquinona, todos nós no trato gastrointestinal temos bactérias saprófitas, e essas bactérias num processo de metabolização dela produz como metabolito secundário essa menaquinona, que é utilizada pelo organismo. Tanto é verdade, que muitas vezes quando o individuo faz altas doses de determinados antibióticos, que mata não só a bactérias patogênica, mas mata as bactérias saprófitas, pode acontecer como um dos efeitos colaterais alteraçãona coagulação sanguínea. 
 	Esse aqui de cor diferente, a vitamina K3 ou menadiona, é de origem sintética, porque? Porque tanto a K1 como a K2, quando empregada por via oral, para ela ser absorvida, depende de sais biliares. Como a nossa concentração de sais biliares é variável, faz com que a absorção dessas substancias também fique variável. Então, como é um processo ativo e dependente desses sais biliares, se sintetizou a K3, que quando empregada por via oral, independe de sais biliares, é uma vantagem que ela tem. Quando essas aqui (K1 e K2) são usadas por via parenteral não tem problema nenhum, mas por via oral, que é a mais comum, se dar preferência pela K3. A vantagem disso é que a nossa concentração de sais biliares difere de um pra outro individuo, inclusive dependendo do horário do dia, ai faz com que a absorção fique completamente irregular, aí a concentração plasmática fica irregular. Carol: no caso, quem tem deficiência de vitamina K, recomenda-se a K3? Normalmente, se for por via oral, é recomendável K3. Se for via parenteral, pode utilizar a K1 sem problema. Agora, essa deficiência de vitamina K pode ser corrigida de duas formas. Se é uma deficiência leve, até mesmo a correção da dieta faz com que o individuo restaure seu nível de coagulação. Se é uma deficiência grave, que necessita de uma resposta rápida, você administra a vitamina K3. 
 	Porque que essa vitamina K é chamada de vitamina K dependente? Porque nós vamos ver que os fatores II, VII, IX e X são descritos como fatores vitamina K dependente. Porque isso? Esses fatores de coagulação II, VII, IX e X são glicoproteínas que apresentam na porção terminal resíduo de ácido glutâmico. Pra que esses fatores sejam considerados biologicamente ativos, é necessário que ocorra uma reação chamada gama-carboxilação. E essa reação ela só acontece se utilizar vitamina K na forma ou seja, a vitamina K na realidade é um cofator, porque ela vai transformar, através da gama-carboxilação, esse resíduo de ácido glutâmico pra ácido carboxiglutâmico. E é esse acido carboxiglutamico que vai dar a capacidade desses fatores de ligar ao íon cálcio. 
 	Em várias dessas passagens tem a presença de íons cálcio. Quando vai tirar sangue o que se utiliza como anticoagulante é a heparina ou qualquer quelante de cálcio. IPGTA, EDTA, citrato. EDTA ou EGTA tem uma altíssima afinidade pelo cálcio, então ele gruda no cálcio. Se não houver cálcio, não desencadeia a cascata da coagulação sanguinea e por isso que o sangue não coagula.
 	Então, essa reação de gama-carboxilação é essencial, porque é a partir dela que vai ter a formação desses fatores com ácido carboxiglutâmico e é com ele que esses fatores tem a capacidade de se ligar aos íons cálcio. Porque isso que são chamados de fatores vitamina K dependentes (II, VII, IX e X). Então se tiver deficiência de cálcio, pode alterar a coagulação? Pode. Essa reação de gama-carboxilação acontece no fígado? Isso, exatamente.
 	Pode ser administrado por via oral ou parenteral. Se for via oral, se dá preferencia a vitamina K3, porque não precisa de transporte ativo e nem de sais biliares pra ser absorvido no intestino. Pode ser utilizado tanto na prevenção como no tratamento de hemorragias, por exemplo, por anticoagulantes orais. Pode ser utilizado na deficiência de vitamina K (na grave = administra diretamente vitamina K; na leve = muda a dieta). Pode ser utilizada também para prevenir determinadas doenças hemorrágicas do recém-nascido, porque eles têm um sistema enzimático ainda em formação, e principalmente recém nascidos prematuros podem muitas vezes acontecer, ou para prevenir isso, se utiliza vitamina K.
 	Vamos falar agora das drogas anticoagulantes. A primeira delas é chamada anticoagulante injetável, que é a heparina. Ela pode ser definida como uma unidade dissacarídica de glicosaminoglicanos. A heparina é uma molécula extremamente grande e carregada negativamente. Ela não tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Porque que ela não tem um peso molecular especifico? Porque ela é quebrada em tamanhos, e esse tamanho pode variar pra mais ou pra menos. Cada unidade internacional (no caso da heparina) equivale a concentração ou peso da droga em miligramas que tem a capacidade de evitar a coagulação sanguinea.
 	Então essa heparina normalmente é encontrada em locais que estão em contato com o meio externo, principalmente nos mastócitos e basófilos. Os principais locais de histamina são na pele (que tem grande quantidade de mastócitos), na arvore respiratória e trato gastrointestinal. Em contato com o meio externo, mas principalmente a pele é onde tem a maior quantidade de mastócitos e essa minha heparina ela se encontra complexada junto com histamina. Normalmente, quando tem uma, você tem outra.
 	A heparina produz ação anticoagulante, essa função fisiológica da heparina ainda é desconhecida, porque? Porque ela só exerce a sua ação anticoagulante na faixa de micromolar. E o nível de heparina que temos circulantes no nosso organismo é na faixa de nanomolar. Significa dizer que a heparina estar fazendo qualquer outra ação ao nível circulante, que não a ação anticoagulante, porque ela precisa de pelo menos mil vezes mais. Ela tá mil vezes menos concentrada do que ela precisaria para exercer a sua função anticoagulante.
 	E o mecanismo de ação? Existe uma diferença quando você tem uma ação endógena de uma substancia no nosso organismo, é uma ação fisiológica. A partir do momento que eu pego a heparina, e administro, as ações dela são farmacológicas. Mesmo que ela seja uma substancia endógena. Então, o mecanismo de ação da ação farmacológica da heparina pode ser explicado. Temos uma proteína chamada de antitrombina 3. Essa antitrombina 3 tem a capacidade de inibir alguns fatores de coagulação, como a trombina. Só que, a inativação que essa antitrombina tem sobre a trombina3, é uma inativação lenta. Aí o que é que heparina faz? Ela se liga ao sitio da trombina (forma ativa da pró-trombina), se liga a AT3 (antitrombina3), e agora ela vai ter, quando se liga a AT3, ela promove uma mudança conformacional tal que permite o encaixe mais perfeito da AT3 sobre a trombina. O que é que significa? Que a heparina aumenta a velocidade de inativação da AT3 sob a trombina. Por isso, que a gente fala que a heparina é uma enzima que não é uma proteína, ou seja, ela acelera a velocidade de inativação da pró-trombina.
 	A heparina ela inibe principalmente a trombina, que é conhecida como fator de coagulação IIa, ou inibe também o fator X. São os dois principais fatores inibidos pela heparina, mais a trombina do que o fator X. A heparina para inibir o fator X não precisa se ligar ao fator X, basta se ligar a antitrombina3, que a antitrombina3 se liga também e encaixa melhor no fator X. Tem o exemplo de outra heparina: Low Molecular With = heparina de baixo peso molecular. É uma heparina pequenininha. Só que essa heparina pequenininha tem um mecanismo semelhante a heparina, mas ela só inibe o fator X. Porque que ela não inibe o fator IIa ou trombina? Porque ela é uma molécula pequena. Como essa heparina é pequena, ela não consegue tem braço suficiente para ligar nas duas, por isso que ela só se liga com o fator X. Tanto a heparina de baixo peso molecular como a normal, inibem o fator X. Agora a heparina normal além de inibir o fator X, inibe a trombina. Essa (de baixo peso molecular) não inibe porque não tem o comprimento suficiente para se ligar nesses dois sítios. 
 	Essa heparina apresenta o inicio de ação imediato, se dada por via intravenosa. Por via subcutânea ela tem uma ação variável que vai depender muito da concentração, quanto maior a concentração, mais rápida ela é, mas de uma forma geral, em torno de uma hora e meia e duas horas você já tem a ação da heparina. Ela é metabolizada pelo sistema reticulo endotelial e uma pequena quantidade é excretada na urina. Existem alguns fatores que podem alterar a concentração da heparina. Mas por exemplo, existem algumas proteínas que também tem a capacidade de se ligara heparina, como fator plaquetário 4 e a vidromectina. O embolismo pulmonar aumenta a velocidade de inativação da heparina e também a própria diminuição dessa proteína AT3, se você diminui a proteína AT3, acontece menor disponibilidade a heparina vai ter de se ligar. Então, uma doença como cirrose hepática, coagulação intravascular pode interferir nisso. O embolismo pulmonar, uma das suas características é aumentar a temperatura corporal, e se você aumenta a temperatura corporal, o metabolismo das drogas aumenta e diminui sua concentração. 
 	Essa heparina é utilizada tanto na prevenção como no tratamento de processos tromboembólicos, trombose venosa profunda, trombose pós operatória, embolia pulmonar, trombose coronariana. Normalmente esses processos que tendem a produzir trombose, você pode diminuir com a utilização da heparina, seja na prevenção, seja no tratamento. Normalmente, é utilizado via endovenosa, introduzindo no soro.
 	Uma das coisas que você faz para saber se a heparina tá sendo efetiva via intravenosa, é você ajustar através de um exame chamado Tempo de Tromboplastina Parcialmente Ativada (TTPA). Foi verificado que o tempo de tromboplastina parcialmente ativado de um individuo normal fica ai em torno de 40-60 segundos. Então, esse é um exame muito solicitado. Foi verificado que quando o valor do TPPA após a administração da heparina varia entre uma vez e meia e duas vezes e meia o valor controle, nós podemos garantir uma razoável margem de segurança de que a heparina tá sendo efetiva. Vamos supor, eu entro no hospital com suspeita de AVC ou IAM, corre pro TPPA e tem um valor de 50, aí o medico entra com a heparina, normalmente 6 horas depois ele pede para repetir o exame, se nesse exame o meu valor de TTPA passou pra 100, 100 é o dobro, então tá dentro dessa faixa aqui e eu posso garantir que a dose de heparina que eu tô dando está sendo efetiva como anticoagulante.
 	Uso profilático. Você pode também utilizar heparina em baixa dose, principalmente quando você ta fazendo tratamento em longo prazo. Agora por via subcutânea e não mais por via intravenosa. Isso acontece muito com mulheres gestantes. Tem algumas mulheres que tem propensão a ter problema tromboembólico e isso se manifesta muito durante a gestação, por isso é importante fazer um acompanhamento médico até mesmo pra ver isso, aferir pressão artéria etc. se por acaso não tiver tudo bem, já pode fazer uma prevenção, tendo cuidado de retirar pelo menos 24 horas antes do trabalho de parto pra que não cause hemorragia.
Ana: dizem que os anticoncepcionais favorecem o aparecimento de trombose, então eles podem alterar a eficácia do anticoagulante? Pode. Aí como não é fácil você retirar o anticoncepcional, é mais fácil você mexer com a dose do anticoagulante.
 	Toxicidade. A principal toxicidade das drogas anticoagulantes é a hemorragia. Se eu favoreço isso daqui, o principal efeito colateral dos anticoagulantes (seja oral ou injetável) é a hemorragia. Além disso, pode ocorrer uma trombocitopenia reversível, ou seja, há uma diminuição do número de plaquetas enquanto você ta fazendo uso da heparina e quando você suspende, 7-14 dias depois ela tende a voltar. Daiana: porque pode causar trombocitopenia? Porque ela interfere no metabolismo e função da plaqueta, se você diminui esse efeito, menos plaqueta ta sendo obtida naquele processo e aí você corre o risco de trombocitopenia. Lembrem que o anticoagulante de uma forma geral interfere com plaquetas, porque elas têm atividade agregante plaquetária.
 	Um dos antagonistas que se tem para utilização da plaqueta é a protamina. A protamina é uma proteína que consegue reverter o efeito da heparina.
 	Interações. Tem ação sinérgica tanto com anticoagulantes orais como com agentes antiplaquetários, porque ambos interferem na redução da hemostasia, por isso que leva a processos hemorrágicos. Porque que quando você tem a dengue, fazer uso da aspirina pode levar a dengue hemorrágica? Porque aspirina é utilizada como uma droga antiplaquetária, então você junta a doença viral que afeta a plaqueta com a aspirina que afeta a plaqueta, por isso que não se deve fazer uso da aspirina na dengue. Então, tem algumas substancias que podem reduzir o efeito da heparina, mas é muito mais por uma ação metabólica, por exemplo, as tetraciclinas, os anti-histamínicos, que tem a capacidade de aumentar o metabolismo da heparina e consequentemente reduzir.
 	Aqui eu estou dando exemplo para vocês das chamadas heparina de baixo peso molecular. Quais são essas? Endoxheparina, dalteparina, izaparina, adeparina, adoparina, reviparina. Eles apresentam aquele mecanismo de ação, interferindo com o fator X. Além disso, tem algumas características, possuem uma meia vida plasmática mais longa, e isso é interessante, porque o individuo em vez de tomar duas ou três vezes ao dia, pode tomar menos vezes, isso por via subcutânea. Tem melhor biodisponibilidade, que é importante. Não necessita do TTPA, e isso reduz o custo! Consequentemente, se tem uma melhor biodisponibilidade, tem uma resposta mais previsível, baixa incidência de induzir trombocitopenia, menor risco de sangramento e de osteopenia, não se ligam as proteínas plasmáticas ou as células endoteliais, que é uma alteração que a heparina dá e com isso ela perde muito seu efeito. Agora, ela tem uma deficiência ou uma limitação grande, se você começa a tratar um individuo com ardeparina, no meio do tratamento se você mudar pra dalteparina, tem que começar tudo de novo, por quê? Porque as atividades antifator Xa deles não são equivalentes. Se você der 5mg de um, para no meio do caminho e dá os mesmos 5mg, você não pode garantir que eles vão produzir efeitos equipotentes. 
 	Existem outros anticoagulantes mas que não estão no status que estão a heparina e a heparina de baixo peso molecular. Dificilmente, vocês vão ver alguém usando essas substancias na clinica. Tem lepirudina, valirudina, agatropan, danaparoide e outros.
 	Anticoagulantes orais. Esses são, na realidade, derivados cumarinicos. Ele é a varfarina. O que a varfarina faz? Qual o mecanismo de ação? Ela vai inibir os fatores vitamina K dependentes: II, VII, IX e X. Para você fazer uso da varfarina, aconselha-se que o individuo só tome água e mais nada. Qualquer tipo de medicamento é potencialmente de risco pra interação medicamentosa porque interage com mais de 100 tipos de fármacos. 
 	Então o que que elas fazem? Lembram que eu falei? Resíduos de ácido glutâmico, dos fatores II, VII, IX e X, para que eles se tornem ativos há a necessidade de se transformar em acido carboxiglutâmico e pra isso utiliza vitamina K na forma reduzida. Essa vitamina k na forma reduzida é que vai formar a reação de gama-carboxilação. O que a varfarina faz? Impede que haja a redução da vitamina K, quando ela impede isso, o ácido glutâmico não é convertido em ácido carboxiglutamico. 
 	Qual é a farmacocinética dessas substâncias? Anticoagulante oral, se é oral, tem boas características, e uma rápida e completa absorção por via oral. Ele tem um problema, que o volume de distribuição é pequeno, porque ele tem uma alta taxa de ligação as proteínas plasmáticas, em torno de 99%. Ou seja, uma dose normal de varfarina, por exemplo, 10mg, significa que 0,1mg tá fazendo efeito e 9,9 tá ligado as proteínas plasmáticas. Ai vocês já entendem a interação medicamentosa, um dos mecanismos, qualquer droga que faça competição com essas proteínas plasmáticas vai deslocar a varfarina. Além disso, ela tem outra característica importante. A concentração plasmática máxima de uma droga normalmente coincide com efeito máximo, mas aqui é diferente. A droga alcança a concentração plasmática em 1 hora, mas o efeito máximo só é visualizado em 36-48h depois. Porque isso acontece? Eu tenho esses fatores aqui ó (quadro), cujo metabolismo dele, a meia vida é em torno de 50, 100, 24 e 36, tá? Vou botar a meia vida deles aqui. Quando eu dou a varfarina aqui, no ponto 0, isso aqui não foi ainda inibido. A partir do momento que eu começo a ter metabolismo dissoaqui, os novos fatores que vao ser formados passam a estar inibidos. Então, quando eu administro aqui, eu tenho um deltaT, que é quando isso aqui tá sendo metabolizado, aí os novos vao ser inibidos. A mesma coisa quando eu retiro a varfarina aqui, mas não tenho a cessação de imediato do efeito, demora um certo deltaT pra ela não ter mais efeito. Então, pra que ela exerça sua ação, é necessário metabolizar isso aqui e ai os novos que vão surgir, serão inibidos, por isso que eu tenho um deltaT. Certo? Por isso que ela tem uma concentração tal, mas o efeito só vai ser em 36-48h, porque são as horas em que isso aqui são metabolizados. 
 	Por incrível que pareça, foi visto que drogas que deslocam a varfarina no seu sítio de ação, esperava-se que o efeito fosse bem maior, mas não necessariamente é tão tóxico como deveria. Ou seja, se você der 0,1mg ela inibe uma parcela grande, se você der 5mg, a quantidade que ela inibe não vai variar muito.
 	Carol: essa varfarina ela vai atuar a nível de receptor no hepatócito? Sim! Todas essas drogas anticoagulantes que eu to falando pra vocês, o sitio de ação é no fígado, que é onde é produzido os fatores de coagulação. Por isso agora que vocês entendem porque que indivíduos alcoólatras tem problemas de coagulação, 90% desses indivíduos tem problemas. Porque? Lesa o fígado e interfere na coagulação sanguínea. 
 	Agora, um dos problemas da varfarina é o fato da concentração fetal se aproximar muito da concentração materna, e ela tem efeito teratogênico.
 	 Aqui são algumas doenças e condições que aumentam a resposta da varfarina, todas essas doenças aqui ó (slide). Aumento de resposta, vejam que isso aqui são classes de drogas e não classes, certo? A melhor coisa a saber é que se tiver fazendo uso ou pensa em fazer uso de anticoagulante oral, tem que tá tomando só água, a não ser que você faça um vasculhamento muito bem feito na literatura pra dizer que aquela substancia não tem interação medicamentosa. Vocês têm que saber que existe uma quantidade muito grande de fármacos que aumenta a resposta ou condições que diminuem a resposta, e aqui você tem também classes de drogas que diminuem a resposta desses anticoagulantes. Daiana: a síndrome nefrótica diminui a resposta? Diminui. Tem várias condições que pode aumentar ou diminuir. Vejam que além do uso de drogas, existe a condição patológica, as vezes você tem um problema de coagulação mas pode ter outra doença associada.
 	A posologia utilizada é em torno de 5 a 15mg. A varfarina você pode medir pelo TP (tempo de pro-trombina). Então quando o INR está entre 2 e 3, significa que o individuo ta normal.
 	Toxicidade, a hemorragia é a principal. Ana: deixa ver eu entendi (sobre o INR), esse valor aí, se der acima de 3 é risco para sangramento, abaixo de 2 é risco pra trombose? Isso, exatamente. Quanto maior isso aqui, maior é a condição de o individuo ter hemorragia, que é um dos efeitos colaterais dos anticoagulantes. Então você pode administrar o anticoagulante oral e você pode fazer a marcação através do TP. Carol: Carol: mesmo assim, esses anticoagulantes orais podem ser usados na gravidez? Não, não se preconiza, principalmente durante o primeiro trimestre. O ideal é não usar durante a gravidez. 
 	Agora vou falar pra vocês das drogas antiplaquetárias. Você tem 3 grupos, 3 substancias que são bastante utilizadas: a aspirina, o dipiridamol e a ticlopidina. Essa ticlopidina e o dipiridamol tem um status muito menor que a aspirina. Porque a aspirina é uma droga muito utilizada na clinica e a efetividade dela é muito maior. Como se explica isso? É que foi verificado que aspirina em baixa dose, ela intefere com a ciclo oxigenase. Vocês sabem que a dose da aspirina que produz atividade analgésica e anti-inflamatória é em torno de 500mg. Quando eu dou baixas doses de aspirina, ela inibe a ciclo oxigenase das plaquetas. Quando inibe, impede a formação do trombonxano A2, que é agregante e vasoconstritor. Então quando o individuo começa a tomar aspirina, ela vem, se liga a ciclo oxigenase das plaquetas e a ligação que a aspirina faz é irreversível. E as plaquetas tem um curto tempo de vida, em torno de 7 a 10 dias, ou seja, ela se liga la na ciclo oxigenase e não se desliga mais. Com o tempo, toda a quantidade de plaquetas que é liberada vai ta inibida pela ciclo oxigenase. Por isso que a (aspirina) é altamente utilizada. Quem foi teve infarto do miocárdio, quem tem problema de coagulação sanguínea, transplante etc, normalmente se faz uso de aspirina. O ideal é fazer uso de aspirina tamponada por conta dos efeitos ao nível do trato gastrointestinal. Hoje nós sabemos que quem produz prostaciclina I2 a partir do endotélio é a COX2, então quem fazia uso dos inibidores de COX2, inibia isso aqui, acabava com isso aqui (quadro), favorecia a ação agregante plaquetária, e por isso que eles tinham um aumento de AVC, principalmente idosos que faziam uso de doses altas e por tempo prolongado.
 	O dipiridamol, já foi mostrado que a aspirina com o dipiridamol é igual a aspirina sozinha, ou seja, de tal forma que não há vantagem do dipiridamol sobre a aspirina. A não ser em algumas situações, como quando o individuo é alérgico a aspirina, ai pode substituir. Esse dipiridamol é um vasodilatador, ele vai evitar que haja agregação das plaquetas. Como ele faz isso? Inibindo as fosfodiesterases, que por sua vez vai impedir que a degradação do AMP cíclico e com isso vai produzir vasodilatação. Além disso, impede a recaptação de adenosina, aumentando a sua concentração na fenda e vai aumentar a duração de ação da vasodilatação. 
 	A ticlopidina, ela impede que o receptor colinérgico P2Y12 faça retração de coagulo. Você tem um coagulo aqui, e tem liquido dentro dele, quando você retrai esse coagulo, você expulsa o liquido, em compensação isso aqui fica mais compacto, então isso é mais perigoso porque vai dar mais trabalho para dissolver esse coagulo. 
Ana: no caso, o dipiridamol aumenta o AMPc, mas ele causa vasodilatação, é característica da droga? É. Lembra da histamina? Ela aumenta AMPc, e no vaso faz vasodilatação, mesmo sistema, nesse caso! Nem sempre um sistema de transdução repercute a mesma resposta. Daiana: mas esse dipiridamol só vai agir inibindo a fosfodiesterase? Tanto inibindo a fosfodiesterase e/ou inibindo a receptação da adenosina, essa adenosina aumenta a vasodilatação, ou seja, ela produz a vasodilatação. Se você impede que ela seja degradada, recaptada, vai produzir vasodilatação por aumento do AMPc. Outra droga que aumenta AMPc é acetilcolina no receptor muscarinico M2, ela promove vasodilatação, certo? 
 	Uso clinico tanto na prevenção como no tratamento, em doenças da coronariana, vascular cerebral, angina, profilaxia do choque, pode ser utilizados.
 	E finalmente, as drogas fibrinolíticas. Qual é o mecanismo de ação delas? Ativa plasminogênese hemática. Transforma esse plasminogenio hemático em plasmina. Quando ela faz essa conversão, ela quebra ou ela lisa o coagulo, aí você tem varias drogas: treptoquinase, reteplase, atenecteplase. A uroquinase, ativador do plasminogenio, a misteplase. Todas essas substancias tem a capacidade de lisar o coagulo, agora elas tem uma inconveniência: devem ser utilizados, no caso de um AVC, rapidamente após o AVC, por isso que conta muito a velocidade com que você atende o individuo. Passado 8 horas, a resposta a essas drogas é muito baixa do que se você administra com 1 ou 2 horas depois.

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