Aminoglicosídeos

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Então surgiu os aminoglicosídeos, que a exemplo da penicilina eles foram originalmente obtidos por via microbiana da mesma forma da penicilina e posteriormente por cia sintética, só que hoje é um grupo de drogas que é bastante restrito a tratamento de bactérias gram-negativas, ou seja, porque para tratar bactérias gram-positivas a gente conta ainda com as famosas penicilinas (maravilhosas). 
Tudo que se tem lançado hoje é para gram-negativa, então é o caso dos aminoglicosídeos que são hospitalares e em situações graves, então infelizmente a gente que lidar com as características farmacocinéticas do grupo como um todo, tá! Dizendo primeiro que são mal absorvidas por via oral, na verdade a maioria é dada por via parenteral ou tópica, tá! Então diferencial das penicilinas que tem a via oral e aqui não tem, tá! Parenteral ou tópica. Elas bactericidas ou tópicas, mecanismo de ação diferente, mas claro consegue matar bactérias e elas vão agir sobre tudo, principalmente em bactérias gram-negativas, contanto que não estejam localizadas no SNC, porque? Porque elas não conseguem chegar lá! Bom, ela não sofre metabolização e sua eliminação ocorre por filtração glomerular.
Farmacocinética, lembrando a penicilina, mas tem a característica de não ser dada por via oral, só parenteral e tópica. DAIANA: INSUFICIÊNCIA RENAL É CONTRA-INDICADO NÉ PROFESSORA? Insuficiência renal é, mas a gente vai ver lá na frente, a toxicidade que ela provoca a gente sabe que está ligado com essa depleção da função renal. Bom, mecanismo de ação: aqui ele muda um pouquinho, ela na verdade vai inibir a replicação da bactéria, mas levando a morte da bactéria, tá! Então ela vai se ligar a subunidade 30S do ribossomo bacteriano e ela vai provocar o erro na leitura do código genético, ou seja, a bactéria vai estar lá fazendo síntese proteica e com a introdução dele, do antibiótico vai perturbar essa leitura, causando a formação de proteínas defeituosas.
Além disso, antes de chegar no interior do ribossomo ela vai ao passar pela membrana citoplasmática ela vai formar poros, tá! Ela forma poros e com isso sai os fosfolipídios das células bacterianas. Então, além de ter os poros que vai favorecem a saída dos fosfolipídios como os nutrientes da célula bacteriana, ao se ligar a subunidade 30S provoca essa adição de proteínas defeituosas e ao final a bactéria morre, até hoje não está muito claro se a bactéria morre por falta da proteína normal que ela deveria tá sendo sintetizada ou pelo microssomo dessa proteína defeituosa, claro que os dois mecanismos devem acontecer né! Imagine a bactéria tá lá pronta para produzir suas proteínas e vem o antibiótico entra lá e perturba e não acerta mais produzir e produz uma proteína errada.
Então a falta de proteína boa e a introdução dessa defeituosa certamente altera o metabolismo e no final a célula morre; é uma ação bactericida, embora promova a síntese proteica. É uma tendência correlacionar a síntese proteica a ação bacteriostática e aqui não, aqui é bactericida tá bom! O mecanismo é da mesma forma que o outro, a gente tem aqui a bactéria, o aminoglicosideo passa pela parede e tá, tá, tá, entra na membrana, faz a saída lá do constituinte, se liga a subunidade 30S e ao se ligar tem três caminhos, mas na verdade acho que ocorre tudo junto, veja: ele promove a ausência da síntese, dá uma parada tá! Ou a ausência do alongamento em determinado momento ou ainda e principalmente a proteína defeituosa que é formada por esse erro do código genético, e no final a bactéria morre tá bom! Então síntese como isso (SLIDE) bactéria, antibiótico bactericida promove sua atuando sobre a inibição.
Em relação as drogas, mas a gente vai focar o que a gente vai querer falar, também coloco só para ficar mais claro os grupos, grupo 1 seria CANAMICINA (natural) que bem antigas e não tem mais elas, são bastante toxicas, mas eu queria deixar só para mostrar que a partir dela foram sintetizadas a AMICACINA e TOBRAMICINA que são usadas atualmente; uso parenteral e alguns com formação tópica, como o colírio de tobramicina que não sei se alguém já usou; e a partir da GENTAMICINA que é natural a gente tem SISOMICINA e NETILMICINA, na verdade ainda hoje se tem a gentamicina que é de uso parenteral ou tópico que é de origem natural ainda né! E ainda tobramicina como sendo semi-sintética. Daiana: Professora, se sintetizou essas outras porque a absorção oral desses naturais era pouca? Não, veja só, elas não são absorvidas por via oral, nenhuma delas, são extremamente toxicas, tá! Então só para mostrar a origem: da natural surgiu essas duas semi – sintéticas, e dessa natural porque? Porque existe muita resistência. 
Bom, o grupo 2 tem a ESTREPTOMICINA e derivados e a professora falou que foi utilizado para tratamento de tuberculose e hoje não se usa mais porque é extremamente toxico (pula para o grupo 3).
O grupo 3 que eu vou chamar a atenção tem a NEOMICINA, basicamente a gente vai falar de GENTAMICINA, TOBRAMICINA (vocês vão se lembrar do colírio) e todos os dois são de uso parenteral, e a NEOMICINA que eu vou explicar o uso da NEOMICINA, dar por via oral vai ter ação sistêmica. Daiana: então grupo 2 não tem mais? Tem não! 
Então veja só! Usos clínicos dos aminoglicosídeos, principalmente em bactérias gram-negativas tá bom! as drogas não vai interessar, agora eu vou chamar a atenção aqui para o uso da NEOMICINA por via oral sem ter absorção sistêmica, lembram que eu falei? Bom, então eventualmente a NEOMICINA pode ser usada por via, ela é de uso tópico tá! Pomada a base de NEOMICINA, aquele OTOSYNALAR eu acho que é de NEOMICINA, a gente vai conversar daqui a pouco. Ela pode ser dada por via oral sem ter absorção sistêmica, na verdade vai ter uma ação a distância a nível do intestino, mas passa pelo lúmen do intestino e pode agir como antisséptico. Então eventualmente em infecções intestinais elas podem ser tratadas, acho que a maioria não faz isso. ....... Quando não é muito grave tem que usar alguma coisa!
Então vejam só! Se utilizado por via oral sem absorção sistêmica, mas vai atuar a nível de intestino. Então, outra situação seria uma cirurgia abdominal, onde as vezes precisa lavar o intestino, deve funcionar como desinfetante a NEOMICINA, agora não sei se na prática eles estão usando isso!
Toxicidade: então é assim, enquanto nas penicilinas alguns podem ter hipersensibilidade, nem todo mundo vai ter; aqui é ao contrário, todos os aminoglicosídeos são em maior ou menor grau OTO e NEFROTOXICO, significa dizer (Daiana: fala da associação com espirolactona e a Prof. Então beleza, então veja só e continua o raciocínio anterior) que tudo que foi ensinado em termos de melhoramento de drogas dos aminoglicosídeos parece que não vai se encontrar uma melhora do que já se tem. Então a OTOTOXIDADE na verdade é a toxidade sobre o ouvido, na verdade é assim: causa lesão do ramo do 8° par craniano e ao atingir o ramo do 8° para craniano pode levar a duas complicações: pode ocorrer no lado vestibular (ela diz que se adiantou). Das toxicidades poderia já falar especificamente tá! OTO, NEFRO e NEURO que a gente vai falar e claro qualquer outro antibiótico pode ter outras reações adversas. 
Todos os aminoglicosídeos são tóxicos para o ramo do 8° par craniano, tanto o ramo vestibular que é responsável pelo equilíbrio tá! Felizmente, se a lesão ocorrer nesse local você tem um melhor prognóstico e geralmente é reversível com a suspensão da droga, é até mais fácil contornar porque assim quando o paciente mostrar tontura, vertigem, mal estar e cefaleia e é mais fácil de você visualizar; já quando lesão ocorre na região coclear aí já foi né? Na verdade ele vai atuar na célula da cóclea e como vocês sabem que as células da cóclea não se regeneram, então você tem a perda da audição, muitas vezes é irreversível e porquê? Porque quando você observa não adianta suspender mais porque já ocorreu a lesão.
Então esses que vocês viram de diuréticos é verdade, esse claro que também tem que lembrar que isso não é assim, que nunca vou tomar um aminoglicosídeose eu vou ter (muda raciocínio) não na verdade tem as (alguma coisa) da duração do tratamento que a gente vai chegar lá no final. Vou falar da toxicidade para dizer quem deve e quem não deve tomar. Bom, só para complementar aqui, alguém já teve Otite aqui? Então vamos pensar que ele causa essa otoxicidade, mas curiosamente a medicação que é dada para o paciente com Otite é o OTOSYNALAR que são as gotas otológicas. E aí alguém explica? (Ela conta a história da viagem de porto de galinhas e do 1° mergulho em que você usa OTOSYNALAR que é a base de aminoglicosídeos e você melhora, em outra viagem você mergulha e tem Otite novamente e toma OTOSYNALAR outra vez, só que perfura o tímpano aí você passa a ter uma absorção sistêmica, ou seja. De um uso tópico passa a ter um uso parenteral, levando a OTOTOXIDADE. Só para focar que a OTOTOXIDADE é causada pela via parenteral, só que fazendo um paralelo que a via tópica eventualmente se for mal usada você pode ter uma absorção e vai piorar e que ocorre pelo acumulo da droga naquele local). RESUMI PORQUE ELA FEZ UMA BAGUNÇA.
A NEFROTOXIDADE é a mesma coisa, a lesão é a nível dos túbulos proximais renais (confiram se ela falou isso mesmo pq no meu áudio não deu para escutar direito) e ocorre geralmente reversível né felizmente. Consequência moderada. Agora interessa saber que pacientes idosos são mais propensos a ter a nefro toxidade. Porque será gente? O pessoal: Porque com a idade diminui a função renal, porque diminui o metabolismo. A Prof.: não gente é porque não se cuida. Sabe porque o idoso tem insuficiência renal? Porque não bebe água e sabe porque não bebe água? Porque o sensor dele queimou, o sensor para água queimou e é sério gente! Então ele não sente sede, o termostato também não tá funcionando direito. Além do paciente idoso que tem essa nefro toxidade que eu já expliquei porque, também tem a pessoa que já tem insuficiência renal e pode ser até um idoso que tem uma insuficiência. A princípio é fisiológico que é por causa da idade, mas termina sendo patológico e pode ser uma pessoa hígida (normal, jovem) que pode ter insuficiência renal, seja ou não causada pela falta de água, não estou dizendo que vai ser não, pode ser uma patologia de base que vai levar a uma insuficiência, que agora você pode prevenir com água, com certeza. E ou o sexo feminino é mais propenso a nefrotoxidade.
Porque o sexo feminino tem mais manifestações nefrotóxicas pelos aminoglicosídeos eu não sei, eu acho que por causa que a mulher não bebe água (brincadeira dela). Agora vai explicar a teoria dela que não vou transcrever (fala do polimorfismo)! (continuando) a nefrotoxidade só para ilustrar o recorte do rim, o que vai acontecer na verdade com os aminoglicosídeos vai ser o acumulo dos aminoglicosídeos na célula ciliar do túbulo proximal renal que causa lesão, lembrando que a lesão é reversível porque uma vez suspendendo o tratamento volta a funcionar o rim, uma coisa também importante é que como os pacientes estão em hospital, eles estão sendo monitorados. Carolina fala que é metabolizado e ela confirma. Isso só ocorre por causa do acumulo viu gente, alta concentração de drogas, tá bom! Se tiver insuficiência renal vai potencializar. A neurotoxidade, essa é menos grave porque ela só ocorre se houver a presença de outro fator, então na verdade seria o bloqueio neuromuscular que pode ocorrer em grau variável e que pode ser que é decorrente de altas concentrações e faz só bloqueio neuromuscular e pode ser no receptor, inibir o receptor pré ou pós sinápticos da acetilcolina tá! Mas aí é mais difícil porque só vai acontecer quando ele estiver fazendo o uso do CURARE por exemplo, que aí você pode bloquear. 
GENTAMICINA é a droga mais antiga usada nas bactérias gram-negativas (não entendi se é um fármaco de escolha ou não é de escolha, o áudio ficou ruim), o uso é por via parenteral ou tópica; efeitos adversos: OTOTOXIDADE 2%, todos são em maior ou menor grau e pode levar a nefrotoxidade; a GENTAMICINA é associada com a PENICILINA para reforçar no caso de estreptococos. CARMICILINA (não sei se isso mesmo) + GENTAMICINA no caso de pseudômonas. Apesar de ser usada nas bactérias gram-negativas e pode ser usada nas bactérias gram-positivas que é no caso dos estreptococos. Provoca resistência? Claro! Não é novidade, principalmente essa que bastante antiga. AMICACINA que dos novos é derivada da CANAMICINA tem toxidade comparada a CANAMICINA, tem OTO e NEFROTIXIDADE, usado em âmbito hospitalar.
A TOBRAMICINA é um novo semi – sintético, a TOBRAMICINA tem também uma potência maior em relação à anterior que é a GENTAMICINA, Apresenta-se mais potente que a gentamicina em relação ao Pseudômonas com menor oto e nefrotoxicidade (todos tem OTO e NEFRO). A TOBRAMICINA é usa por via parenteral ou por uso tópico. Falou do (Colírio) que é a base de TOBRAMICINA. Também falou que TOBRATEX é a base de TOBRAMICINA E DEXAMETASONA.
A MEOMICINA é de uso tópico e em situação especial para tratar enterites ou no pré - operatório das cirurgias abdominais, o uso tópico é feito por pomadas a base de NEOMICINA (não entendi o restante, pois o áudio estava ruim).
Finalmente chegando mecanismo de resistência tem a ver com o mecanismo de ação, o ribossomo vai alterar e não vai poder se ligar, ele altera também a permeabilidade da membrana dificultando a passagem e pode haver também modificação enzimática, uma enzima vai lá e destrói o aminoglicosídeo.
Duração do tratamento não ultrapassar 14 dias, faz inclusive se usar 3 dias e por algum motivo parar e retomar daqui a 3 dias você contabiliza o período desde o primeiro dia; existe uma toxidade acumulativa, lembrando em princípio que o tratamento teórico é de 14 dias, mas se a pessoa tomar 3 dias e depois retoma 2 dias depois, conta desde o primeiro dia porque tem efeito acumulativo. O efeito ocorre por altas concentrações da droga que vai atuar nesses locais, pode dar OTO ou NEFROTOXIDADE. Em relação ao tratamento um detalhe! Aminoglicosídeos + ACEFALOIDINA (cefalosporina) que já nefrotóxica vai aumentar a nefrotoxidade né! Outro detalhe também para os aminoglicosídeos associados com CURARE que é um bloqueador inalatório pode levar a um bloqueio neuromuscular e aí vai dar a neurotoxidade, entenderam? Então são contra – indicações drogas associadas com drogas que já tem potencial nefrotóxicos como ACEFALOIDINA e com o CURARE que é um bloqueador inalatório. E finalmente atenção aos portadores de insuficiência renal e lesões auditivas pelo mesmo motivo, se vai poder potencializar a ação, os idosos renais não podem usar e se usar devem fazer monitoramento.