Aula de Antineoplásicos

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Aula de Antineoplásicos
Após 1min e 51segundos de conversa entre os alunos, finalmente começa, passei a ata sem retê-la ta para no final, prof. Hoje são duas aulas num caso é isso? Não é só uma hoje, vamos ver drogas antineoplásicos ou drogas utilizadas no tratamento do câncer, nós vamos ter uma visão geral das diferentes abordagens terapêuticas utilizadas no tratamento do câncer, discutir mecanismo de ação, efeitos colaterais e uso terapêuticos. Como vocês sabem o câncer é decorrente de uma alteração em termos de processo de divisão celular, onde essa célula perde a capacidade do seu controle de divisão e passa a se dividir desaceleradamente. Esse processo que da origem a uma massa de tecido pode ser tanto de origem benigna ou maligna, geralmente se usa os termos tumor, câncer e neoplasia indistintamente, mas normalmente o tumor pode ser tanto benigno quanto maligno. E normalmente câncer tem uma conotação mais forte geralmente ta relacionado a processo maligno, que é sinônimo de neoplasia, que nada mais é que neo=significado novo e plasia=crescimento, desenvolvimento. Então vimos neoplasia e vocês vão encontrar isso no dicionário comum ou em qualquer outro livro de patologia. Neoplasia é um crescimento de uma massa anormal de tecido, cujo crescimento excede o estímulo, que provocou esse crescimento e ele continua acontecendo, esse crescimento, mesmo após a retirada desse estímulo. E ai a gente vai entender então é as, isso aqui eu to passando porque não é de interesse ........ e a gente vai discutir as diferentes abordagens terapêuticas desde as mais tradicionais as consideradas mais modernas utilizadas com o proposito do tratamento. Então a primeira dessas abordagens foi sem dúvida nenhuma a cirúrgica, com a doação de órgãos, (perturbação) do órgão antes de haver qualquer outro tipo de processo terapêutico essa foi sem dúvida a mais agressiva, digamos assim, mas naquele momento era o que existia. Ela fazia a remoção desse tumor e independente muitas vezes do tamanho do tumor porque a gente sabe que hoje existem os tratamentos quimioterápicos exatamente com a intenção de reduzir essa massa de tecido anormal e evitar o máximo possível a probabilidade de metástase que é a criação de tumores secundários distantes do sítio primário de origem. Em seguida ocorreu a utilização da chamada radioterapia, a radiologia pegava essa massa tumoral, que eu falei anteriormente, de tecido anormal, mas havia essa possibilidade da circunvizinhança permanecerem células consideradas neoplásicas e migrarem para outros tecidos. A radioterapia começa então a ter um efeito mais direcionado, ela mata todas as células tumorais de divisão inclusive as não neoplásicas e esse efeito colateral de pegar sobre tudo as não neoplásicas vai se referir a aqueles tecidos cuja a taxa de divisão celular é bastante acelerado como por exemplo as células da medula óssea, do folículo piloso, células de revestimento da mucosa do trato gastrointestinal, epiderme são os em ordem de importâncias mais afetadas. Mais sem dúvida nenhuma o grande trunfo do tratamento contra o câncer foi o surgimento da quimioterapia, ou seja, a utilização de substâncias químicas com o proposito de tratar o câncer. A quimioterapia ela surge a partir a 2ª guerra mundial, quando se começou a utilizar os chamados gases químicos, e as mostardas nitrogenadas foram as substâncias químicas que deram o ponta pé, tanto para a descoberta de novos compostos com atividade anticâncer bem como para obter a via carcinogênese e o mecanismo de ação de inúmeras outras drogas que viriam em seguida. E ai, na segunda guerra mundial com a utilização dos chamados gases químicos, o que é que se observou, que os soldados que eram expostos a essas mostardas nitrogenadas, eles desencadeavam o que se chamava da intensa linfocitopenia, ou seja, redução significativa do número de linfócitos, com esses efeitos de imediatos e em paralelos com determinados canceres e líquidos, com linfomas e leucemias. Então foram os primeiros tipos de canceres e que foram tratados com substancias químicas, como a radioterapia a quimioterapia o grande problema e limitação é que ela não distingui entre célula normal e célula neoplásica. Todas as células que se encontram em processo de divisão celular são então afetadas pela quimioterapia. Dayane: uma vez eu li um material que falava sobre uns medicamentos radiosencíveis da quimioterapia, a senhora sabe explicar? Prof.: sim, é uma abordagem terapêutica mais nova, chamada de terapia dirigida, geralmente é uma tecnologia onde esse fármaco radiomarcado ele reconhece determinado tecido neoplásico dessa forma isentando os tecidos normais da situação, mas não tem largo uso ainda, eles estão mais em procedimento experimental, já tem alguns tipos de câncer que são sim tratados com ele, a gente vai ver alguma coisa, mas no final. O grande alvo da quimioterapia se chama molécula de DNA, que é a molécula chave, mestra no processo de divisão celular, se eu quero frear o crescimento eu só tenho uma maneira de fazer, que é impedir a replicação da molécula de DNA, portanto os quimioterápicos o alvo comum vai ser a molécula de DNA, ou ela já completamente formada ou interferindo com a biossíntese na ação dos seus precursores como as purínicas, pirimidínicas, e as incas envolvidas na biossíntese de várias moléculas que são precursoras da chamada molécula de DNA. Em seguida, a gente tem ainda a chamada terapia dirigida, que é um tipo de terapia que vai diminuir especificamente o processo necessário do grau de crescimento do tumor, essa terapia dirigida também é uma abordagem bem moderna, extremamente onerosa, uma vez que ela exige uma tecnologia refinada, muita pesquisa e a indústria farmacêutica obviamente tira a o seu lucro. Nessa terapia dirigida, ela isenta as células normais e ela vai fazer o reconhecimento de determinadas moléculas que são essenciais para o metabolismo da célula neoplásica e dessa forma alterando a divisão da célula cancerosa sem interferir nas células normais. Visto ainda a chamada terapia hormonal ou hormônio terapia que é a utilização de hormônios e seus antagonistas no tratamento de canceres que são responsivos a hormônios. Nem todo tipo de câncer é responsivo a hormônio, geralmente os canceres que estão relacionados com o aparelho reprodutor feminino (útero, ovário, e seus anexos ou órgão relacionados como câncer de mama) e reprodutor masculino (como câncer de próstata) são tipos de câncer que necessitam de hormônios sexuais, no caso ,para o seu crescimento. Na terapia hormonal ela vai ser uma terapia voltada especificamente para bloquear e interferir no efeito de hormônios de contribuem pra o desenvolvimento de canceres, obviamente essa utilização é especifica para determinado tipo de câncer, todos aqueles canceres que apresentam receptores de hormônios, o estrógeno, progesterona e/ou testosterona são potentes candidatos a hormonioterapia, cujo mecanismo de ação é completamente distintos dos quimioterápicos e outros antineoplasicos tradicionais. Ainda com abordagem terapêutica do tratamento do câncer a gente tem a imunoterapia que funciona mais como um coadjuvante importante, uma vez que esse tratamento com os quimioterápicos tradicionais vão ter impacto importante no processo da divisão celular da medula óssea, portanto o sistema imune desse individuo vai esta bastante deprimido e a imunoterapia vem exatamente fazer essa reposição pra que a qualidade de vida desses indivíduos, e a probabilidade de contrair doenças infecto contagiosas seja menor, uma vez que esses indivíduos tratados com quimioterapia vão estar com a medula óssea em processo de (regressão ou supressão – é isso ñ entendi). E essas são abordagens terapêuticas que a gente tem atualmente no tratamento do câncer e obviamente a utilização de 1 ou mais delas depende do diagnóstico, do grau de estadiamento desses tumores e da responsabilidade da bomba de drogas que são utilizadas para o tratamento. Dayane: na quimioterapia paliativa utiliza esse ai imunoterapia ? Prof.: toda e qualquer terapiacom raras exceções ela é paliativa o câncer não desaparece com a quimioterapia apenas ele evolui bem mais lentamente em alguns casos como eu falei dependendo do estadiamento do tumor ele é um curado 100%. Mas depende de como ele se encontra no diagnóstico, o câncer de mama hoje é considerado 100% de cura, se alcança desde que ele seja precocemente diagnosticado. Então se ele já esta avançada essa terapia não deixa de ser paliativa, ela alivia os sintomas, diminui o sofrimento, da um pouco mais de qualidade de vida, de expectativa de vida desses indivíduos, mas sem curar. E ai a gente vai apresentar para vocês os quimioterápicos tradicionais que são utilizados para o tratamento do câncer que são classificados em 3 grandes grupos. Os chamados antimetabólitos também denominados de análogos estruturais que eu vou explicar posteriormente o por que, os chamados agentes alquilantes, os chamados produtos naturais que são derivados de microorganismos ou de vegetais e os hormônios e seus antagonistas. A quimioterapia a, sobretudo representada por esses 3 grupos vai ter uma subdivisão e os produtos naturais, e a hormonioterapia tem outro principio, enquanto os quimioterápicos tem com alvo comum a molécula de DNA tentando destruí-la quer seja ela já completamente formada ou interferindo na produção de seus precursores , dos hormônios e seus antagonistas agem em vias metabólicas importantes na formação desses tumores por simplesmente antagonizando os receptores para os mesmo. Então a gente vai começar falando dos quimioterápicos tradicionais mostrando ai a molécula de DNA, a sua dupla hélice onde vai representar seguindo um alvo comum dos compostos eles podem interferir quebrando, interferindo na formação dessa molécula, quebrando a dupla hélice ou interferindo na produção de precursores das bases purínicas e pirimidínicas ou da via das enzimas, cuja a importância das vias metabólicas são essenciais para a formação dos precursores e consequentemente a molécula de DNA. Dayana: prof. se eu conciliasse os dois hormônio 1 2 mais essa quimioterapia (eu teria um resposta terapêutica boa?). Prof.: pode ser depende, como eu falei depende isso é muito subjetivo e é muito individualizado. Se você tem um tipo de câncer que é responsivo a hormônio, você pode usar o hormônio, se ele não for responsivo então você não utiliza. Você pode usar quimioterapia, radioterapia, cirurgia e pode a terapia dirigida e a imunoterapia, então isso vai depender muito do quadro do indivíduo. Marcia: em relação ao (essenciais) é bom porque dizem que é bom por causa da resistência e combate os efeitos adversos é um negocinho assim né. Isso a gente vai falar sobre isso, quando eu associo, a o tratamento do câncer ele quase nunca, para não dizer nunca ele é uma terapia monoterápica, geralmente é uma associação de 2 antineoplásicos, as vezes 2 quimioterápicos, ou quimioterápicos e hormônios. Então esse coquetel ele tem uma das vantagens isso que você falou que é a eficácia antineoplasica, que diminui a toxicidade desses produtos e diminui a probabilidade do aparecimento de resistência, dessas células aos agentes antineoplasicos. E a célula neoplásica ou a célula cancerosa ela é uma célula como se diz inteligente, ela é muito parecida com a célula normal o que acontece é que ela tem alguns detalhes de difícil detecção que diferencia de uma célula normal, mas o que mais diferencia tá enchendo o saco, mas todo mundo vai saber, o que mais diferencia uma da outra é taxa metabólica da célula cancerosa que é exponencial, então toda nutrição cerca de 80% da nutrição do nosso organismo é puxada pelas nossas células, ai o individuo caquético com perda de peso, anorexia, enfim inúmeros efeitos decorrentes dessa célula neoplásica. Ela é extremamente inteligente porque ela é capaz de escapar de todos os processos de reparações de mutações e normalmente quando ela passa se transforma de uma célula normal em uma neoplásica pode ser decorrente de uma mutação. E em alguns casos nosso organismo é capaz de fazer uma autocorreção dessas mutações e quando essa autocorreção ela não acontece ela progride nessa mutação e se transforma em uma massa tumoral. Então aqui é só mostrando diferentes imagens, aqui vai ter os antimetabolicos que são os antineoplasicos que vão interferir na produção de precursores da molécula do DNA. A gente sabe que tá agindo diretamente nessa molécula de DNA, agentes intercalantes que vão afetar a transcrição e a duplicação da molécula de DNA e ainda outros que vão indiferidamente ..., ou seja, comprometer a formação dos fusos, que são os fusos mitóticos, que são é produzidos pelos microtúbulos e comprometendo a integridade celular. Vamos começar pelo primeiro grupo de quimioterápicos que são os chamados antimetabólicos, e podem chamar de análogos estruturais porque, esses compostos tem uma certa semelhança eles não são idênticos por constituintes celulares que estão envolvidos na cadeia de produção da molécula de DNA ou de outras vias metabólicas do nosso organismo. Então como tal essa semelhança podem ser incorporadas como falsos precursores ou funcionar como falsos substratos para determinadas enzimas envolvidas nessas vias metabólicas com o proposito maior que é interferir nessa formação da molécula de DNA. Então eu vou substituir constituintes como falsos precursores propriamente dito ou servir como falso substrato para as enzimas envolvidas nesse passo metabolito. O primeiro dos análogos estruturais são 3 tipos, são chamados antagonistas do ácido fólico, quando a gente fala em ác. Fólico eu não preciso dizer mais nada vocês sabem a importância desse composto no metabolismo celular. A célula no seu processo de divisão e pra sua vida normal, ela precisa metabolizar o ác. Fólico. O metrotexato é uma molécula que tem uma estrutura química muito semelhante com os metabólitos do ác. Fólico, então normalmente o que é que acontece, durante o metabolismo celular, pra divisão celular a célula pega os Dihidrofolatos(DHF) e os transforma de tetrahidrofolatos (THF) essa reação ela é catalisada por uma enzima que é bastante famosa e que vocês também já devem ter ouvido falar que se chama Dihidrofolato redutase, olha só que coisa boa, todo mundo conhece a Dihidrofolato redutase então catalisa a transformação de dihidrofolato em tetrahidrofolato. E esses tetrahidrofolatos o que é que eles fazem, o papel deles no processo de formação desses precursores é transportar unidades monocarbonicas que vão culminar na produção, na síntese de nucleotídeos purínicos e pirimidinicos tá bem , dispensa comentários e em termo de importância dessas bases para a formação da molécula completa de DNA. Então metrotexato o que é ele faz, como ele tem essa estrutura análoga ao dihidrofolato então ele funcionada como um falso substrato, então a enzima de dihidrofolato no caso passa também a reconhecer o metrotexato como seu substrato e essa reação é drasticamente significativamente reduzida comprometendo a formação de bases purínicas e pirimidínicas e consequentemente a molécula de DNA que por sua vez vai ter comprometimento em termo de divisão celular. A divisão celular nada mais é que a duplicação da molécula de DNA então é esse o mecanismo de ação do metrotexato. Todas as células neoplásicas infelizmente elas são capazes de desenvolver o que a gente chama de mecanismo de resistência. Algumas já são, já tem um mecanismo inato, a primeira vez que elas são expostas a determinados compostos, ela já não respondem a esses compostos, infelizmente a grande maioria ela precisa de um certo grau de exposição pra começar então a desenvolver esse mecanismo de resistência que a gente vai ver posteriormente. Não vão se preocupar pra saber de có e salteado qual é o medicamento utilizado pra tal tipo de câncer, até porque como eu falei é muito relativo, vai depender de uma série de substância pra você administrar, mas normalmente, normalmente observações clínicas mostram que aqueles tumores que tem baixo proliferação ou de divisão celular tipo exponencial extremamente rápida, ondese eles tem uma fase de crescimento abaixo de divisão celular extremamente elevada eu vou encontrar as células principalmente em qual fase do ciclo celular na fase S do ciclo celular, que é uma fase de duplicação da molécula de DNA. Então as leucemias linfoblasticas que é um tipo de câncer liquido, câncer de tecidos sólidos como é o caso do câncer de mama respondem muito bem ao tratamento com metrotexato, normalmente esse tratamento é associado com outros quimioterápicos ou outro tipo de abordagem terapêutica não necessariamente farmacoterapeutica. Pode ser a radioterapia ou a cirurgia que não são abordados farmacoterapêuticos. Os antineoplásicos, os quimioterápicos tradicionais de modo geral eles vão produzir efeitos colaterais muito semelhantes alguns vão mudar em termo de intensidade desse efeito, mas todos eles vão produzir uma mielossupressão é o tipo de tecido que tem mais impacto do efeito desses compostos porque a medula óssea tem uma taxa de divisão celular muitíssimo acelerada, muito elevada, então são as primeiras células que mais sentem esse impacto. Por isso os tratamentos eles geralmente seguem um esquema semanal ou quinzenal que é pra permitir ao individuo uma nova leva de células da medula óssea. Ok. Conversa durante a aula carregador algo do tipo. Prof sai da sala fica só o barulho dos alunos. Psiu, pronto então, a mielossupressão é o efeito colateral que mais limita a utilização dos quimioterápicos. E os indivíduos sobre tratamentos dos quimioterápicos eles estão muito susceptíveis para contrair essas doenças infectocontagiosas principalmente no ambiente hospitalar e, sobretudo no ambiente doméstico eles estão com máscaras e mesmo os visitantes, dependendo do estágio, também são aconselhados usarem suas máscaras para evitar a transmissão de doenças infectocontagiosas. São muito susceptíveis inclusive as chamadas infecções oportunistas podem surgir durante o tratamento quimioterápico. Um outro efeito colateral esta relacionada a mucosa gastrointestinal como ela também tem uma taxa de divisão celular muito acentuada é um outro tipo de célula que é muito sensível ao tratamento quimioterápico, alguns indivíduos tem um sofrimento profundo náuseas, vômitos geralmente esse tratamento é associando ao uso de antieméticos ou drogas anti-vômitos exatamente para suportar melhor essa verdadeira tortura que o Dayane faz pergunta (não entendi) prof responde: é elevadíssima também porque a renovação de células da muco do trato gastrointestinal. Dayane eu não consegui entender. Prof é elevadíssimos também, esses compostos são altamente lesivos, agressivos para as células da mucosa do TGI, pode até mesmo ocorrer descamação e até sangramento são lesões importantes. Os antagonistas do ác. Fólico no caso o metrexato são ácidos Orgânicos eliminados através de secreção tubular transportadores renais , podem competir com alguns outros medicamentos de caráter acido sobretudo as sufonamidas e a asperina. Eu falei que eles vão as células expostas a os quimioterápicos tem uma probabilidade enorme de desenvolver mecanismos de resistência, esses mecanismos de resistência eles são muito personalizados, digamos assim, se a célula exposta a um determinado antineoplásico ela pode desenvolver especificamente para aquele antineoplásico. Pode existir uma multirresistência, uma célula desenvolver resistência para diferentes tipos de antineoplasicos. Conversa entre a prof e ana carolina (áudio muito baixo não entendi tempo do áudio aprox.29min ). ...... pela proteína transportadora renal pode retardar a taxa de eliminação de metabólito. No caso da exposição a metrexato as células neoplásicas geralmente podem desenvolver 3 tipos de mecanismo de resistência. O primeiro deles é alteração do DHFR todo quimioterápico é de situação pra que eles..... não entendi. Um dos mecanismos de resistência ..... Antes reconhecia a molécula do metroxato e agora deixa de reconhecer continua fazendo o papel normal dela que é transformar de DHF em THF, como esse mecanismo é um mecanismo de competição o metrexato e os metabólitos do ac fólico, uma outra mecanismo de resistência desenvolvido pela célula é que ela aumenta a produção e concentração de DHFR quer dizer de qualquer jeito elas conseguem escapar desse efeito, aquelas células que vão desenvolver o mecanismo de resistência. Carol faz pergunta: ... alteração estrutural. Prof: é estrutural , ela tem uma estrutura essa estrutura ela consegue ver o metroxato com falso substrato e de repente ela muda essa estrutura, a conformação estrutural e ai ele já não consegue mais ler. Patrícia fala: ......... prof: por isso que eu digo ela é extremamente inteligente. Ela escapa o organismo é incapaz de corrigir a mutação, o sistema imunológico que ela tem alguma antigenicidade escapa do sistema imunológico, o mecanismo de apoptose ouu morte programada para essa células também ta comprometido e ela avançam no seu crescimento. Bom em termo de farmacocinética o tratamento com o metroxato pode ser por via oral ou pouquinho intravenosa, normalmente tratamento com quimioterápicos é realizado no ambiente hospitalar com várias sessões, exatamente porque ele produz graves efeitos colaterais, desconforto gástrico, então no ambiente hospitalar é bem mais fácil, para mantê-los mais digamos assim confortáveis diante de um tratamento tão agressivo quanto a utilização dos quimioterápicos. Eles são eliminados sobretudo através da urina e esses pacientes por isso devem ser muito bem hidratados, que é pra facilitar a eliminação através da urina do próprio metroxato e seus metabólitos que também podem ter algum grau de toxicidade. Alguém faz pergunta: na chance de ter toxicidade se houver sangramento pode ter hemorragia. Prof responde: a pessoa de repente ta com cólica sim, a hemorragia depende da dose, da condição daquele paciente, se já é um paciente debilitado, se ele já apresenta distúrbios gástricos, então não existe assim uma receita pontual, pra dizer todos os pacientes vão responder dessa forma, tem uma variação muito individual, tem os pacientes mais resistentes né que conseguem suportar mais esse tipo de tratamento, outros precisam de todo um aparato coadjuvante pra aliviar os efeitos colaterais. Em seguida a gente tem outro grupo de substancias também classificados com análogos estruturais ou antimetabolitos, que são os antagonistas das purinas, não preciso dizer mais nada e os antagonistas das purinas eles vão exatamente fazer o oposto do que as purinas deveriam fazer, que é pra formar todos aqueles pares de bases importantes para formação do DNA. Então existem 2 antagonistas das purinas que são muito utilizadas na clinica medica, é a mercaptopurina(6-MP) no ambiente hospitalar é 6-MP e a 6-guanina ou a selegilina são dois análogos estruturais são antagonistas da purinas, ambas precisam ser metabolizadas, a compostos que são metabolicamente ativos, e esses monorribonucleotideos devem decorrente do metabolismo da 6-MP, é esse metabolito como se ela fosse uma pro-droga. Precisa ser metabolizada e transformada nesse monorribonucleotídeos e esses sim são capazes de impedir esse passo metabólico aqui, que é a transformação do monofostato inosina em nucleotídeos de guanina e adenina. Pergunta: .... Não precisa vcs decorrar assim não. Geralmente eu não peço nome de enzima de nada, HGTRT , isso ai não tem sentido, compreenda como essa coisas funcionam. Então esse nucleotídeo de guanina e adenina é importante para a formação de AMP e GMP cíclico e metabolicamente a célula esta bastante comprometidana presença desse metabolitos da mercaptopurina e da tioguanina, carol fala nas ta baixo o áudio, prof. a mercaptopurina, ela não é ativada ela é metabolizada pela enzima, vai inibir a enzima, e catalisa essa passo metabólico, exatamente compreendeu, é administrado por via oral é um dos poucas drogas antineoplásicas que podem ser administradas por via oral, normalmente com associação com netricsaco? Um anteneoplasico, falei que essa mercaptopurina é inativada pela xanina oxidase, então normalmente o alopurinol eleé utilizado como coadjuvante no tratamento de certos tipos de câncer, pra evitar que seja muita proteína degradada, e na degradação das proteínas o produto final é o acido úrico que extremamente perigoso, para depositar nas articulações, os cristais de urato, gota, etc e tal. Então normalmente eles administram concomitantemente alguns antineoplasicos não MP como exessão, porque ela é degradada pela xantina oxidase, o alopurinol inibe a xantina oxidase. Se eu inibir a xantina oxidase eu diminuo a metabolização da 6-MP, em produtos farmacologicamente inativos e ai a toxicidade é maximizada. Os usos clínicos geralmente os antagonistas ou os análogos estruturais eles são muito bem sucedidos no tratamento de canceres líquidos, no caso dos antagonistas da pirimidinas o uso clinico vai ser no tratamento da anemia linfoblástica aguda ela acomete crianças, adolescente e adultos também, e respondem dependendo do grau de estadiamento do tumor garante 100% curada desse tipo de câncer . O terceiro do dos análogos estruturais antagonistas das pirimidinas, os outros eram das purinas, clinicamente em termo de antagonistas é o (5-FU) fluorouracila e ele é bastante utilizado em vários canceres sólidos, associados com metroxato ou com outros antagonistas, com fluxos completamente distintos. Da mesma forma da 6- MP o clico do uracil também precisa ser metabolizada, como o princípio ativo é como se fosse uma pró-droga e aqui ele se transforma desse 5-FU e o que q esse metabolito faz ele vai inibir essa enzima a tidimitilato sintetase que vai então interromper, esse passo metabólico que é a a transformação da desoxiuridilato(Fdump) em desoxidimitilado. A gente diz que a célula morre por ..... o desoxidimitilado é essencial, crucial, paara fazer parte da concepção da molécula de DNA. Então de novo aqui essa timitilato sintetase é uma enzima que vai reconhecer o (Fdump) 5 fluor-2-desoxiuridilato como se fosse um falso substrato, pergunta de Dayane vários outros também tem, mas todos os análogos estruturais o mecanismo de ação é o mesmo, é funcionar como falso precursor ou funcionar como falso substrato pra enzima, de uma forma ou de outra um mata o outro esfola, de uma forma ou de outra eles vão agir no seu alvo que é a molécula de DNA, se eu retiro a formação desses precursores eu de um forma eu retiro o sucesso da formação do molde da molécula de DNA. Os usos clínicos desses compostos se verifica na clinica médica de cânceres mais responsivos carcinoma de mama e de gastrointestinais, que são carcinomas de alta taxa de proliferação, e em associação com o ác. Folínico que é exatamente para repor o ác. Fólico que é perdido durante a citotoxicidade desses compostos. Então em primeira linha do câncer o colo retal, quer dizer ele não pode deixar de existir. Associo com outros, mas ele é a linha de ouro digamos assim, toxicidade bastante expressiva em termos de mielo supressão e as mucosites, que são a inflamação das mucosas que reveste o TGI, muitos desses pacientes desenvolvem úlcera né, na mucosa bucal em função da agressividade da citotoxicidade a nível dessas células de revestimento dessas funções. Vamos passar pra o 2º grupo, a gente viu o grupo dos análogos estruturais, que é uma classe de quimioterápicos vamos ver alguns produtos naturais, que também tem uma demanda na rotina da pratica médica. Entre eles a gente vai ver que tem os chamados alcaloides da vinca, que são a vimblastina, vincristina esses alcaloides são extraídos dessa planta, bastante conhecida e muito presente no litoral brasileiro. Que é chamada boa noite, se uma pessoa quiser se tratar com o chá de boa noite ela jamais vai conseguir porque a quantidade é mínima, isso é produzido em escala industrial. Esses alcaloides são então sintetizados e são utilizados com fármacos para o tratamento de vários tipos de câncer. A Vimblastina, vincristina, a vindesina, sobretudo as duas primeiras tem uma demanda muito grande, sobretudo pratica medica, existem apenas alguns pequenos detalhes em relação a vimblastina e a vincristina que diz respeito a toxicidade e aos efeitos colaterais provocados por essa substancias. A vincristina efeito colateral predominante neuropatia periférica e alopérsia = queda de cabelos que o folículo piloso e tem um grupo de células um tecido que tem a taxa muito acelerada e é sensível aos metabólitos ou uma alopersia prenunciada. Enquanto a vimblastina ela vai ter uma toxicidade sobretudo em termos de mielo supressão. Então a vincristina ela vai atuar em vários tipos de canceres líquidos, dor sempre aguda, .... do sarcoma o ... carcinoma de pulmão. Outro tipo de produto natural distinto dos alcaloides, são os taxano dipertênico que é o composto ativo do famoso paclitaxel também tem um uso clinico enorme, é extraído da taxus brevifolia popularmente conhecido como mandragura, é uma planta do continente americano, américa do norte, que o paclitaxel foi o primeiro taxano dipertênico tem uma mudança no radical também da um composto com atividade antineoplasica, bastante acentuada, então não é uma coisa que depende da classe química, explicar que a vimblastina e a vincristina são alcaloides, aqui a gente já tem taxano dipertenico que já são outra classe química, mas que também apresenta atividade antineoplasica. De novo o chá dessa planta também não vai curar nenhum tipo de câncer. Foi apenas demostrado em linhagens de pulmão, mama e leucemia que esses compostos são efetivos em termos de produção e proliferação celular, na clinica médica estudos clínicos demonstraram que eles realmente tinham um efeito citotóxico, pronunciados nesses tipos de câncer que eu falei pra vocês. Usos clínicos do paclitaxel câncer de mama e de ovário, mesmo aqueles metastáticos com recidivas são sensíveis ao paclitaxel, câncer de cabeça e pescoço avançado isso tudo foi evidencias clínicas. Que colocam hoje esse tipo de composto especificamente nesses tipos de câncer, então câncer de próstata mesmo aquele não responde a hormonioterapia, o tratamento é feito com esse composto e as toxicidade vai se repetir e a mielo supressão, neuropatia indicando alguma penetração no sistema nervoso central, dor toráxico, mialgia dor muscular, artralgia dor nas articulações, mucosites inflamação das mucosas né, e reações anafilactóides aparece pápulas de edema com prurido, que vão lembrar aquelas características do choque anafilático. O paclitaxel, a vincristana e a vimblastina são chamadas de antimictóticos eles agem inibindo o progresso da mitose que é uma fase importante do ciclo celular onde vai se ligando aos fusos mitóticos para que ocorra o processo de divisão celular . O paclitaxel, a vincristana e a vimblastina eles vão agir sobre os microtúbulos que são organelas importantes na formação do citoesqueleto, e dos fusos que a gente verifica na mitose. Se a gente for ver estudos in vitro por exemplo coloca-se células expostas a esses compostos a gente olhar no microscópio a gente vai ver uma coisa muito bonita, todas as células, mas todas não algumas delas paradas na mitose porque não houve a formação do fuso. Então os altacóides da vinca, eles agem impedindo a polimerização das subunidades alfa e beta de tubulina para formar o microtúbulo, então a gente que a célula tem uma dinâmica, ela polimeriza e despolimeriza em função da necessidade do ajuste da célula quando a vincristina e a vinblastima impede essa polimerização, formação dos microtúbulos, o taxanos estabilizam esse microtubulo e essa dinâmica de dimerização e polimerização deixa de existir e ai a mitose é excessivamente afetada, aqui são os taxanos, eles vão agir nas moléculas de microtubulos mas em locais diferentes, mas de um jeito ou de outro, ambos vão impedir a divisão célular, o que é o mecanismo de citotóxicidade. Pergunta: Então os alcaloides eles só agem no alfa ai impede a polimerização e o outro age em beta, na mesma ordem? Não, a não ser que eles sejam administrados concomitantemente, ambos estabilizam, mas a associação prefere mecanismos de ação diferentes. Essa figura eu coloquei aqui só pra vocêsfixarem melhor, mostrando aqui o tratamento, uma linhagem de células cancerosas do pulmão e aqui a gente tem é o grupo controle tratado, e a gente tem a massa tumoral em função do tempo então tem o controle ou seja sem nada, eu tenho o grupo verde aqui tratado com placlitaxel, olha aqui a redução significante, o azul claro é uma associação do paclitaxel e o ireça que eu vou dizer mais tarde o que ele é. O esquema de tratamento varia muito de tumor para tumor, virulência do câncer é variada. Aqui é um outro tipo de linhagem, da próstata, mostrando que como nas células do pulmão a associação ireça e paclitaxel reduz o crescimento dessas células. 
O terceiro produto de origem natural são os chamados glicosídeos vegetais, extraídos de uma planta chamada podofilo pedalfa, no continente europeu, essa planta produz um grupo de substâncias podófilos toxinas, que na verdade são glicosídeos vegetais, são substâncias químicas que possuem citotóxicidade. Entre eles são : etoposide que é o vp 16213, e o teniposide ou o vm26. O teniposide e etoposide a diferença entre os dois é um radical no anel aromático, eles vão apresentar sua citotoxicidade, seu mecanismo de ação, inibindo a enzima topoisomerase II, essa enzima tem função de dar o recote, o molde exato da molécula de DNA. Então na presença dessas substancias eu vou ter a formação de DNA comprometida, defeituosa e que não consegue se replicar facilmente. Existem algumas células que desenvolvem um mecanismo de resistência tão intenso que algumas chegam a reparar que foi provocado pelo medicamento. 
O outro grupo de medicamentos nós vamos chamar de antibióticos citotóxicos. São antibióticos com atividade antimicrobiana mas que no tratamento do câncer são utilizados em função da sua capacidade de se intercalar na molécula de DNA, na dupla hélice que impede o processo de divisão celular, esse antibiótico é extraído de cepas, de fungos, e ai são as chamadas antraciclinas, um grupo de substâncias produzidas por esses fungos, as principais de uso na clínica médica é a doxorubicina, dautomicina e toxiantrona e a epirrubicina. Essas substâncias apresentam como contraindicação do seu uso uma carga toxicidade, então indivíduos portadores de doenças cardíacas são indivíduos os quais são se deve usar as antraciclinas, no tratamento do câncer. Essas substâncias são eliminadas sobretudo por excreção biliar, embora tenha também uma excreção renal e aqueles indivíduos que apresentam disfunção hepática, também, o uso desses compostos deve ser bastante cauteloso, e sempre que possível substituir por outro antineoplásico, uma vez que a excreção é sobretudo biliar, se o fígado tá comprometido, obviamente essa excreção também vai estar reduzida. Pergunta: É no caso essa ‘intercalação’ é na molécula de DNA já pronta ou na formação? Não, intercala na molécula de DNA, já pronta. Ela se intercala na dupla hélice e aquele DNA fica defeituoso. Pergunta: Porque que ele é cardiotóxico? Os metabólitos, provenientes do metabolismo dessas antraciclinas, tem uma preferência pelas células cardíacas e aí eles rompem as membranas e provocam essa cardiotoxicidade. Então ele faz essa intercalação entre os filamentos de DNA, comprometendo tanto a função quanto o molde da molécula de DNA. Usos clínicos (não precisa decorar): vários tipos de câncer de elevado grau, câncer de mama, de endométrio, intestino, tireóide, pulmão, são os que mais respondem. Mas eles podem ser utilizados em outros tipos. 
Efeitos: cardiopatia, hepatotoxicidade, alopecia. 
Em seguida a gente vai falar dos agentes aquilantes, como o nome já diz, esses agentes vão alquilar a molécula de DNA ou RNA que também tem uma função super importante, a molécula de RNA, no processo de transcrição. Esses agentes alquilantes que são derivados das mostardas nitrogenadas, então a ciclosfosfoamina, metacloretamina, são do grupo das mostardas nitrogenadas, mas nós temos outros compostos que não fazem parte das mostardas nitrogenadas mas que também promovem a alquilação de DNA. O que é que acontece? Alguns desses compostos, vão, por exemplo o busulfano usados no tratamento de cânceres de medula óssea, porque eles atravessam facilmente a barreira hematoencefálica. Como se processa o mecanismo de ação? Todos esses compostos são agentes altamente eletrofilícos, significa dizer que eles gostam de elétrons e aí eles devem encontrar um manancial de elétrons, substância nucleofílicas, na molécula de DNA, então eles alquilam essa molécula, transferindo grupamentos alquilas, metilas, etil que vão interferir nos componentes celulares que formam a molécula de DNA, essa alquilação promovida pela citotoxicidade desses compostos pode ser tanto unilateral, numa única hélice, ou nas duas hélices. Essas células expostas aos agentes alquilantes, tem vários agentes que facilitam a alquilação por esses compostos. Pergunta: Professora, pode repetir o mecanismo de ação? Eles adicionam componentes químicos no DNA e isso é alquilação, que pode ser tanto em uma úncia hélice, comos nas duas hélices. A ciclofosfoamida que foi uma das primeiras mostardas nitrogenadas sendo utilizada no tratamento do câncer, ela é considerada uma pró-droga também, para que ela exerça sua atividade citotóxica, ou seja, aquile a molécula de DNA, ela precisa ser metabolizada e transformada em dois metabólitos: cronelina e a mostrada fosdoramida é essa que tem atividade citotóxica, que vai fazer a transferência de grupamentos alquilas na molécula de DNA, acronelina que é outro metabólito da ciclofosfamida, ele é altamente tóxico e pode promover o que a gente chama de cistite hemorrágica. De novo, esses indivíduos e também os outros, mas sobretudo esses, devem ser hiper, super, ultra hidratados, para facilitar a eliminação desse metabólito que é altamente tóxico. A toxicidade da ciclofosfamida provoca mielossupressão, e é o tipo de droga que não é usada na idade fértil pois pode provocar esterilidade tanto ovariana, quanto testicular. 
Mecanismo de resistência das células expostas a esses agentes, como os análogos estruturais, aqui também ocorre diminuição do transporte transmembrana, há uma alteração na fluidez da membrana pra esses compostos, especificamente e ele deixa de entrar nas células. Um outro mecanismo de resistência é que essas células cancerosas passam a aumentar a produção de tióis que são substâncias de baixo peso molecular, nucleofílicas e ao invés que alquilar a molécula de DNA ele alquila os tióis. Administrado por via oral ou endovenosa e é eliminado por via renal. Por isso a necessidade de hidratação, ao mesmo tempo que eles estão sendo medicados eles estão recebendo hidratação. Tanto no hospital quanto em casa. Como todos os outros faz mielossupressão, alopecia, náusea, insuficiência ovariana e testicular. Algumas células podem desenvolver resistência múltipla, que essa célula passa a expressar em sua membrana, uma proteína que é chamada de glicoproteína P – GP 170, que tem função de ‘colocar pra fora, o fármaco’, ou seja, ele entra e ela rebate pra fora.