Eritromicinas: Amplo Espectro e Ação Bacteriostática

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Eritromicinas ( aula: 02.06.2014)
Estudamos B-lactâmicos e aminoglicosideos que são dois grupos com ação biológica bactericida. Já as Eritromicinas possui ação bacteriostática. Primeiro foi descoberta por via microbiana e depois produzida por via sintética. As eritromicinas são drogas recentes, consideradas de amplo espectro, atingindo bactérias gram – e gram +. Para as pessoas que tem alergia a penicilina, a eritromicina é uma droga muito boa como escolha porque ela atende também as bactérias que são sensíveis a penicilina. Então claro que vai depender também se é uma bactéria forte ou por não ter ação. Com isso a eritromicina é uma droga muito boa para quem tem alergia a penicilina, só que é numa forma oral. E também por conta da posologia porque é bastante confortavél, onde você pode tomar uma vez por dia durante 3 dias.
 Então as eritromicinas pertecem a família dos macrolídeos, obtida também por via microbiana através do Estreptomyces eritreus ou por síntese quimica. Uma diferença entre eles é que as penicilinas foram obtidas de um fungo e as eritromicinas obtidos a partir do estreptomyces que é uma bactéria. 
Em relação ao mecanismo de ação as eritromicinas tem ação bacteriostática, inibindo a síntese protéica de forma reversivel. Diferente dos amioglicosideos, onde a inibição da síntese proteica leva a morte da bactéria justamente por causa do mecanismo de inserir uma proteina anormal, as eritromicinas impedem a replicação de forma reversível sem causar a morte da bactéria. Então caso a pessoa não faça o tratamento correto, corre o risco de algumas bactérias voltar a se replicar, além de poder causar resistência ao medicamento, pois a bactéria vai procurar mecanismos de se livar da droga , esses são alguns fatores . Vale ressaltar que o sistema imunológico pode destruir essas bactérias possiveis de replicação, então quando o individuo for imunodeprimido dar-se preferência aos antibióticos com ação bactericida, porque garante que ele vai matar a bactéria. Já no caso de uma droga bacteriostática, pode ocorrer de algumas bactérias voltarem a se replicar, mas ai o sistema imunológico está pronto para destruir essas bactérias. Daiana pergunta ( se tomar hoje e por algum motivo amanhã não puder tomar, e tomar no dia seguinte vai contar com o dia que não tomou?) a professora responde: esse detalhe na verdade eu não sei, eu só estou comentando que a posologia das eritromicas, azitromicina são mais confortavéis, toma uns dias e para, nesta situação não tem muitos problemas,mas se caso passarem muitos dias pode ocorrer sim algum comprometimento. Você tem que entender que quando você administra a droga ela foi calculada pelo peso da pessoa e a dosagem para matar uma certa quantidade de bactéria, se esquece de tomar um dia ou dois dias, ocorre que as bactérias vão se replicar intensamente (a cada 20 minutos tem-se uma nova população de bactéria), tem o fator da farmacocinética da droga que vai ser eliminada, mas tem também o fator do microorganismo por isso que tem que obedecer realmente a terapêutica, agora essa posologia que a eritromicina de três dias eu não sei até que ponto poderia se esperar( ela não termina o raciocinio) . Daiana ( porque a senhora falou que nos aminoglicosideos são assim). A professora responde: no caso dos aminoglicosideos sim por conta da toxicidade, que se está tomando-o durante 3 dias e para, quando voltar conta o dia que parou justamente pela toxicidade da droga. 
A eritromicina inibe a síntese proteica de forma reversivel ao se ligar na subunidade 50S, diferentemente dos aminoglicosideos que se liga a 30S. Impedindo o crescimento da cadeia peptidica. No esquema(slide) tem a representação da subunidade 50S que é a maior, onde tem duas drogas que atuam nela, que é o clorofenicol- ele se liga a subunidade 50S impedindo que os novos peptideos sejam incorporados, só que isso é no caso da subunidade 50S da bactéria, no entanto ele não é muito seletivo, ocorrendo que ele também atua na subunidade 60S das células do hospedeiro e é por isso que ele é considerada uma droga mielotóxica, porque ao mesmo tempo que ela atua matando a bactéria ela também impede a replicação das células da medula. Além de ser mielotóxico ele é uma droga bastante lipossolúvel, atravessando assim a barrreira hemato-placentária, então pode atuar também no bebê na síndrome cinzenta do recém nascido . Como ele é muito lipossolúvel consegue chegar num abscesso cerebral causado por bactéria anaeróbica. Imagine um abscesso cerebral que é uma coisa que não encontramos comumente, então para que a droga chegue nesse local é preciso ter uma boa lipossolubilidade que é o caso do clorafenicol. E mesmo tendo essa ação mielotoxica, seria uma boa justificativa para o seu uso. Uma coisa que ele tem na sua farmacocinética é que ele precisa ser metabolizado no fígado, e no caso de recem nascido e prematuross não pode utilizar o clorafenicol pois corre o risco de ter a síndrome cinzenta do bebê, porque como ele não vai ser metabolizado gera acúmulo da droga, causando o aspecto cinzento. Esses efeitos não podem ser generalizados para as outras drogas, pois são caracteristicos da farmacocinética do clorafenicol. . Então seria um efeito adverso da toxicidade da droga relacionada ao mecanismo de ação. Daiana (como ele é mielotóxico, pode ocorrer uma leucopenia?) Professora: Veja bem! Ocorre mielodepressão que pode ser uma baixa na produção de elementos do sangue até a parada completa da produção dos elementos do sangue, que ai só vai resolver com outras drogas e isso vai depender também do tempo do uso do clorafenicol. Então por essa reação de mielotoxicidade que o clorafenicol não deveria ser mais utilizado. Em muitos paises do mundo não se dá justamente por causa do risco, no Brasil ainda se utiliza nos casos de miningite o clorafenicol associado com a penicilina por causa da sua lipossolubilidade. Se utiliza ainda na forma tópica, o colírio de clorafenicol, ainda existe uma pomada que é a base de clorafenicol que é a fibrase, mas o uso parenteral não é recomendado. As reações de sensibilidade da penicilina é por causa da estrutura quimica porque ela é muito reativa, outro efeito é a nefrotoxicidade justamente por causa da sua eliminação, então são vários efeitos adversos, onde uns tem explicação e outros não. 
Então voltando!! As eritromicinas vão se ligar na subunidade 50S ( não é no mesmo local do clorafenicol senão teria competição) impedindo o movimento de translocação tanto da síntese quanto da translocação do ribossomo ligado ao RNA mensageiro (Não entendi direito). Só para lembrar! As tetraciclinas ( outra família de droga, que existe bastante resistência devido seu uso exarcebado, no entanto hoje não se utiliza mais) atua na subunidade 30S e os aminoglicosideos também na 30S só que causa a incorporação errada da proteína. 
As eritromicinas, essa classe vão ter 3 drogas. Então começando a classe das eritromicinas, a primeira é justamente a eritromicina que foi a primeira descoberta, por via microbiana, de acordo com a sua farmacocinética todas as fromas são bem absorvidas quando administrada por via oral, tem uma boa difusão na maioria dos tecidos, com excessão do LCR. Existe duas formulações: o estearato de eritromicina que não pode ser administrada junto com alimentos e o estolato de eritromicina que pode ser utilizado com o alimento. Sofre metabolização no fígado e excretada na bile/fezes. Esse é um ponto que chamo atenção, pois começa a aparecer drogas que são eliminadas pela bile e fezes, o que antes tinhamos apenas as drogas eliminadas totalmente por via renal. É eficaz para bactérias gram+ incluindo os estafilococcus aureus que são resistentes a penicilina, o que seria uma boa indicação para essa resistência. Daiana (quando a eritromicina é eliminada pelas fezes tá na forma inativa ou pode estar na forma ativa?) Professora: Pode sim estar na forma ativa! Então para as gram + pode ser utilizada como é o caso dos estafilococcus ( boa opção no caso de resistênciaa penicilina), para as gram – temos atuação na Hemofilus influenza, Bordetela, Legionella treponema e Mycoplasma , ou seja, essa sensibilidade tem haver com o antibiograma, decorar isso aqui não. Então é preciso saber que ela é uma boa opção para gram+ principalmente nos casos de resistência a penicilina e gram-. Carolina ( as eritromicinas é um fármaco ou um grupo de fármaco?) professora: são um grupo de fármacos, tem a eritromicina que foi a primeira encontrada por via microbiana (natural) que é essa que estamos falando e tem as seguintes que são sintéticas produzidas a partir dessa. 
A partir de agora começa a sintética que é a azitromicina e claritromicina. Então temos a claritromicina que é bem absorvida pelo TGI na presença ou não de alimentos, não sofre influência dos alimentos pode ser tomada antes, durante e depois. Tem uma boa penetração nos tecidos, atingindo vários locais onde tenha presença de infecções, podendo atingir também células como: macrofágos, leucócitos em que tenha presença de bactéria. Altamente metabolizada, tem o composto 14 hidroxi claritromicina, meia vida de 5 a 9 horas. Eliminação renal de 20 a 40% de forma inalterada e não renal 2 a 4% nas fezes. Então deve ser na forma do composto 14 hidroxi claritromicina. Então o que eu quero mostrar é que a gente já fala da eliminação um pouco não renal, mas sempre prevalecendo a renal. A claritromicina é duas a quatro vezes mais ativa que a eritromicina anterior para o estafilococcus e streptococcus, então dependendo da situação vai dar preferência a claritromicina como é o caso da resistência a penicilina. É mais ativa que a anterior para essas espécies de bactérias, reforçando a importância do antibiograma para reforçar qual a droga mais especifica. 
A azitromicina é outra droga sintética, vamos deixá-la como protótipo do grupo das eritromicinas, que é a mais utilizada. A administração é oral, baixo nível sanguineo por isso que ela pode ser dada uma vez por 3 dias seguintes, diminui a disponibilidade. A azitromicina tem essas caracteristicas, tem que obedecer a questão do alimento, mas mantém esses niveis plasmáticos durante muito tempo, por isso que você pode dar uma única vez por dia durante 3 dias. Concentram-se nos tecidos macrofágos, nos PMN, além do fígado. Então uma grande diferença que eu chamo atenção é a eliminação pelas fezes/bile, pois diferencia tanto dos grupos anteriores que estudamos e até mesmo nas classes das eritrominicas onde o que prevalece é a eliminação renal e no caso das azitromicinas não. Daiana ( como é uma administração diária corre o risco de ter toxicidade porque a meia vida é tão longa de 68 horas?) Professora: os efeitos da adversos da droga é muito baixo. Marcela Rodrigues (professora é bom saber a excreção das drogas?) Professora: sim, o que eu to querendo dizer é que esse é um aspecto farmacocinético diferente das drogas que estudamos até agora, é para vocês focarem nessa excreção. Daiana (esse seria um aspecto positivo para quem tem insuficiência renal?) Professora: justamente, pois não ocorreria um compromentimento. Os efeitos farmacológicos: 2 a 4 vezes menos ativa que a eritromicina para estreptococcus. Vocês vão ver que tem pontos positivos e outros negativos, tem muita relação com a sensibilidade da bactéria. O espectro de ação que é sobre que tipo de bactéria ela age é ligeiramente maior que a claritromicina, alguns gram- aeróbicos e facultativos, ou seja, quem vai indicar tudo isso vai ser o antibiograma. A droga de escolha tem haver com a sensibilidade da bactéria. (História da acne, antibióticos usados na acne, leite, coca. RESUMINDO NÃO PRECISAMOS TOMAR LEITE, O CÁLCIO VEM DOS VERDES, E PRECISAMOS TOMAR BASTANTE ÁGUA). Só colocando que pode ser utilizada na acne, mas que não tem muito efeito.
Efeitos adversos: É uma família de drogas que tem todos os efeitos adversos, considerada baixo (não entendi o resto). Efeitos gastrointestinais, onde toda droga vai alterar a flora e sempre vai dar distúrbios gastrointestinais. As reações alérgicas são mais relatadas, embora tem que a claritromicina e azitromicina são boas porque provocam poucas náuseas e diarreias, mas em altas doses podem causar perda de audição. 
Interações medicamentosas: Ela aumenta a concentração sérica de teofilina, carbamazepina, digoxina. Prolonga o tempo de protrombina, warfarin e pode causar hemorragia, seria a interação com os anticoagulantes. Uso de penicilina e eritromicina deve ser evitado por conta de uma droga bactericida com bacteriostático porque um interfere no mecanismo de ação da outra. Daiana (Enão no caso nunca deve associar bacteriostático com bactericida?) Professora: Justamente porque uma interfere no mecanismo da outra. Por exemplo: a penicilina vai impedir a produção da parede celular e a outra inibe a síntese proteica. Porque se pega uma bactéria que já está sem parede celular ele vai ter uma certa dificuldade, ele vai impedir a formação da parede celular, mas para ele fazer todo aquele processo de se ligar ao receptor ele vai também ao mesmo tempo inibir a síntese proteica. Então vai ser mecanismos de ação antagônicos, por isso que vão ser contraindicados. Mas isso teoricamente, pois quando a outra professora falou que hoje utiliza clorafenicol+penilicina para meningite fiquei na indagação, pois tem mecanismo constrários. Entendir o porque do clorafenicol porque como ele é muito lipossoluvel atravessa a barreira e atinge as meninges. Agora quando você administra duas drogas bactericidas você está reforçando o efeito final. Daiana: Então no caso dessa associação quando você adminstra a eritromicina você está impedindo a formação do receptor em que a penicilina iria se ligar!! 
Resistência Bacteriana: A resistência seria o mecanismo de contrapor o mecanismo de ação da droga. O primeiro deles seria a redução da permeabilidade dificultando a droga de entrar para se ligar a subunidade 50S, ele vai também produzir uma enzima que normalmente o microorganismo produzem essas enzimas que vão também alterar as drogas, no caso da penicilina é a penicilinase, aqui seria a metilase que é o ribossomo bacteriano, ele pode também promorver a hidrólise da mólecula, pode quebrar a molécula da eritomicina através das esterases. E finalmente fazer uma mutação cromossômica que altera a protéina cromossômica 50S, modificando justamente o local de atuação. Então a resistência das eritromicinas tem haver com o mecanismo de ação. Em resumo a eritromicina é uma droga de amplo espectro gram + e -, bacteriostática, inibe a síntese proteica se ligando na subunidade 50S e com as caracteristicas das 3 drogas, ficamos como o protótipo a azitromicina, reforçando uma via de excreção que é bile/fezes e no caso de efeitos adversos que são diminuidos, além dos 4 mecanismos de resistência.
Sulfonamidas
Então a gente viu antibióticos no sentido da palavra (penicilina, aminoglicosideos e eritromicinas). Ai a partir dai com as drogas sendo incorporadas surgiram as sulfas, e ai criou-se uma divisão, porque achavam-se que os antibióticos só eram encontrados por via microbiana para matar bactérias. Só que depois verificou-se que não só poderia ser fabricada por via sintética que é a maioria, como também foi ampliando o espectro de atuação, onde hoje já se conhece os antibióticos antineoplásicos, além de ser utilizando para impedir a replicação da bactéria é utilizado para impedir a replicação da célula neoplásica. Temos também os antibiotícos antifúngicos. Mas quando não sabiam nada disso surgiram as sulfas que são totalmente sintéticas. Foram obtidas a partir de um corante. Então as sulfas são uma grande família, as sulfonilureias (hipoglicemiante) é da família das sulfas. O efeito adverso das sulfonamidas é a hipoglicemia, então acredito que a partir daí estudaram e idealizaram a sulfonilureias.
As sulfas são de origem totalmente sintéticas e de acordo com a divisão são chamadas de quimioterápicos, já os de origem microbiana são os antibióticos. No entanto na verdade não existe essa diferença, porque se você quertratar uma infecção e se esse tratamento é feito com uma droga de origem totalmente microbiana e que leva o nome de antibióticos dizemos que é uma penicilina, mas se você quer tratar uma mesma infecção só que com drogas sintéticas dizemos que são as sulfas, quinolonas ou outras drogas sintéticas. O antibiótico não é só para matar bactérias, ela veio da origem de anti-vida, o penicilinum matando o estreptococcus e a partir dai tem-se antibióticos de origem sintéticas.
As sulfas foram as primeiras drogas totalmente sintética que são usadas atualmente para tratar infecções renais, na verdade essas sulfas sozinha também, porque depois que descobriu todo mundo começou a usar, ela tem uma peculiaridade até pela sua via de excreção que é por via urinária, sendo utilizadas principalmente para infecções urinárias. Mas de tanto ser usada muitos são resistentes, atualmente o uso das sulfas é só para infecções em niveis gerais e principalmente para infecções urinárias é utilizada com outra droga (trimetoprim). Então inicialmente vamos falar das sulfas e suas apresentações, dizendo que elas são pouco usadas, a não ser associada com o trimetoprim. Então a sulfa exige uma classificação, em relação a ação que pode ser sistêmica, intestinal e tópicas. A sulfa sistêmica ainda existe uma outra classificação: ação curta, intermediária e longa. Aqui está mostrando que as sulfas de ação curta são utilizadas para infecções urinárias, já que ela promove altos niveis urinários ex: sulfisoxazol, mas pelo fato dela ser de ação rápida é também de rápida eliminação, então para uma emergência seria ótima porque você não precisa aumentar a posologia, pouco utilizada e é dada por Via oral. A de ação intermediária é mais utilizada na prática associada ao trimetoprim ex: Sulfametoxazol, essa é mais utilizada por causa da sua eliminação que é mais lenta. A de ação prolongada poderia se pensar que é melhor, mas não é porque não é utilizada, tem uma meia vida bastante longa de 150 horas e é lentamente excretada, mas justamente por isso tem uma baixa concentração urinária, então não é uma boa indicação para infecção urinária. Ela não penetra bem no LCR ( então numa infecção não urinária ela não teria uma mobilidade maior), e tem uma lenta eliminação dos compostos, então na verdade as sulfas de ação prolongada são proscritas. Então das três a única que utiliza mesmo é a de ação intermediária. 
As sulfas intestinais têm baixa absorção a nível no TGI, mas elas têm ação localizada para infecções intestinais que seria uma indicação, mas é bastante restrito seu uso sozinho porque tem outras drogas melhores e até porque as bactérias já estão bastantes resistentes as sulfas. São utilizadas nas cirurgias intestinais devido as suas propriedades seria como a neomicina, como um antisséptico intestinal, ex: Ftalilsulfatiazol - Sulfaguanidina . As sulfas tópicas em formas de pomadas, soluções, cremes, Varisulfa para infecções vaginais sobretudo por cândida vaginal. Farmacocinética das sulfas sitêmicas: em geral elas são bem absorvidas pelo TGI exceto pelo comprometimento do TGI, tem uma boa disponibilidade sistêmica em todos os tecidos, ocorre metabolização e a eliminação dela é realmente renal. Uma coisa que podemos ressaltar da famacocinética é esse risco de cristalúria causado por algums sulfas que tem baixa solubilidade. A sulfa intestinal só age a nível intestinal, a de tópica tem ação localizada e a sistêmica ao tratamento de ação intermediária é que tem essa caracteristica de causar a cristalúria. Hoje já tem umas sulfas mais modernas que não tem muito esse problema de solubilidade, mas as sulfas mais antigas causam essa cristalúria, deposição de cristais a nível renal. Espectro de atuação, que tipo de bactéria tem ação, então como eu comentei algumas bactérias gram- como Chlamydia trachomatis, e gram+ como exemplo a Nocardia e até alguns protozoários podem ser combatidos com as sulfas por exemplo: plasmodium com ação direta e indireta. Amplo espectro pegando um pouquinho de protozoário.
Mecanismo de ação das sulfas: São antagonistas estruturais do PABA (ácido p-aminonbenzóico), importante na formação do Dna da bactéria. Então a gente vai dar uma droga que é análoga do PABA, então ele entrar durante o processo de formação do PABA que no final dele vai obter as bases puricas e pirimidinas essenciais para a duplicação do DNA, você vai inibir essa replicação. O PABA faz parte do ácido fólico como intermediário. O humano obtém o ácido fólico pela alimentação, já as bactérias precisa fazer o PABA seu ácido fólico. Lembrando! O PABA faz parte do ácido fólico, e o ácido fólico é importante para formar bases puricas e pirimidinas. Formação do ácido fólico é importante para o desenvolvimento, por isso que ele dever ser incorporado a nossa dieta bem antes da gravidez. A bactéria precisa produzir o ácido fólico. Para fazer o ácido fólico a bactéria precisa do PABA que é o precurssor e a Sulfa (análogo do PABA) vai interferir na replicação da bactéria, vai fazer uma ação bacteriostática. Essse esquema está mostrando a sulfa agindo sozinha e ela adicionada ao trimetoprim, que é a mais forma utilizada. Então vejam aqui! Tem o PABA lá em cima ele vai fazer a transformação do ácido diidrofólico por uma enzima diidropteroato sintetase, primeira enzima que age na passagem do PABA para o ácido diidrofólico, e é nesse momento que a sulfa interage com a enzima, bloqueando a ação dela, só que se ela tiver associada com o trimetoprim a a inibição vai ser na fase seguinte. Aqui nós estamos ver o PABA sendo produzido e no final nós vamos ter a formação do DNA da bactéria. Então a sulfa é um análogo estrutural do PABA, ela vai entrar como se fosse o PABA só que num determinando momento da replicação, quando ela se liga a diitropteroato sintetase ela bloqueia toda o resto da cadeia, impedindo a replicação. Quando você tem a sulfa associado ao trimetoprim ocorre a inibição da primeira fase, mas se no caso escape, você vai ter a ação do trimetoprim na segunda fase quando ocorre a transformação do ácido diidrofólico para tetrahidrofólico consequentemente os precursssores de DNA e RNA não são formados e você tem a formação de DNA e RNA e a bactéria morre. Então a sulfa sozinha vai ter ação bacteriostática e vai agir na enzima diidropteroato sintetase, e quando ela está associada ao trimetoprim ele vai atuar na enzima diidrofolato redutase. Ana (a sulfa vai ter ação só na primeira enzima e não vai agir na segunda?) Professora: Não, ela agir nas duas enzimas, só que quando associada ao trimetoprim você está reforçando a ação dela, ocorre inibição das duas. Agora na verdade se escapar a primeira inibição temos a ação na segunda. Então como ação final vai ser bactericida quando tiver a associação com o trimetoprim ou trimetoprima). E finalmente não vai ter a replicação da bactéria e não tem a formação dela, isso ocorre porque ela precisa produzir o ácido fólico e para produzi-lo necessita do PABA. A sulfa é um análogo estrututal do PABA e a semelhança estrutural faz com que ela engane a bactéria. Então eu coloquei aqui o mecanismo de ação da sulfonamida junto com o trimetoprim para vocês entenderem melhor.
Mecanismo de resistência: O mecanismo seria a mutação e seleção de cepas resistentes, um detalhe é que quando transferência dessa mutação ocorre através do plasmidium ocorre de geração a geração com uma resistência muito longa, tem haver também com o uso dessas sulfas, esses detalhes são da sulfa sozinha. Outro mecanismo de resistência é alteração da diidropteroato sintetase, essa enzima é onde a sulfa atua e esse mecanismo faz com que ela não consiga atuar. Aumenta a inativação da droga ela vai ser expulsa, isso é uma caracteristica da sulfa sozinha porque associado com trimetoprim diminuiu muito, tem também o desenvolvimento de via metabólica alternativa para que ele forme o ácido fólico. Produção de antagonista da droga ou de metabólitos essenciais, sendo um meio de antagonizar a droga. 
Indicações clínicas: Infecções urinárias iniciais e não tratadaspreviamente, porque se foi tratada e retratada a chance de resistência já aumentou bastante, isso no caso das sulfas sozinhas. Infecções por nocardia e Clamidia, utiliada para infecções genitais e do trato respiratório, infecções respiratórias superiores e inferiores, tratamento de febre tifóide (Salmonella) e paratifóide causadas por bactérias gram -, na verdade eu coloquei essas bactérias só para pontuar porque o que vai dizer mesmo é o espectro de atuação dado pelo antibiograma. 
Reações adversas: Distúrbios hematopoiéticos alteração do sangue que pode ser desde a anemia hemolitica ou aplasica, então na verdade é desde a diminuição da produção de granulócitos e das plaquetas até uma anemia aplasica ou aplastica ou anemia hemolitica que são anemias mais graves que levam ao transplante de medula óssea. Mas isso evidentemente são aquelas pessoas que estão mais susceptiveis e com o uso prolongado. Distúrbios gastrointestinais causa diarreia, distúbios do trato uniário lembrando que a cristalúria coloquei só para pontuar porque as novas sulfas não tem muito essa reação, pois não bem mais solúveis. Reações de hipersensibilidade, mas que não é muito comum. Carol ( essa cristalúria é devido o que ? essa cristalúria seria por causa de uma competição com ácido úrico?) Professora: Ocorre a formação de cristais no trato urinário devido o acúmulo da droga, devido sua baixa solubilidade, como é uma droga que é de eliminação renal e age nas infecções urinárias seria uma reação adversa possivel e não tem nada haver com a competição com ácido úrico. 
Contraindicações: Lesão grave no parênquima hepático já que ela sofre metabolização no início. Discrasias hematológicas que seria a alteração das células sanguineas, porque como ela causa alterações iria exacerbar essa discrasia. Insuficiência Renal Grave. Pessoas alérgicas ao trimetoprim ou a sulfa então não seria recomendado a associação deles. Recém-nascido, prematuro ou gestante não é indicada porque ela consegue atravessar a barreira e pode desencadear todos os efeitos. Isso tudo estamos falando se for utilizada a sulfa sozinha porque ela quase não é usada, ela vai ser o usada associada ao trimetoprim.
Sulfametoxazol (sulfa de ação intermediária) + trimetoprim: esta associação é utilizada para o tratamento de Pneumocystis carini que é uma infecção que acomete os pacientes que tem HIV então ela responde muito bem. Uma Shiguelose que é uma enterite. Utilizada também para infecções urinárias grave, ou seja, você tem que entender que isso é um recurso terapêutico e que pode ser utilizada inclusive a penicilina vai depender da sensibilidade. Infecção sistêmica por Samonella gram-, ou seja, mais uma opção terapêutica para infecções causada por gram-. Infecções não complicadas por vias urinárias inferiores. Nocardiose que é uma infecção bacteriana que sobretudo acometem pessoas portadoras de HIV ou que tenha comprometimento do sistema nervoso central. 
Toxicidade: É a mesma da sulfa mais que somada ao trimetoprim reforça essa toxicidade. Então seria distúbios hematológicos, coagulação, distúrbios gastrointestinais. Em resumo as sulfas sejam elas sozinhas ou associada ao trimetoprim como reação adversa principal deixaremos os distúrbios hematológicos. Sabendo-se porém que tem outros distúrbios.