Fármacos hipnosedativos

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Fármacos hipnosedativos (1:06:05) – Aula dia 24/07/14
Medicamentos hipnosedativos são úteis para tratar distúrbios do sono. Antes de entrar no medicamento eu vou mostrar as principais características do sono, as fases do sono e o que é que a medicina sabe o que está alterado nessas fases. Tá lá ó, Ana Carolina acabou de deitar, tá lá o registro no eletroencefalograma tá, então ela deitou na cama, ela está em vigília, e essa primeira fase é chamada de estágio zero, que ela está acordada com movimentos oculares espontâneos, tá com os olhos abertos, tentando dormir. Depois ela entra na primeira fase do sono que é chamada estágio 1, depois entra em um aprofundamento – estágio 2, 3 e 4. Essas primeiras fases aqui (mostra slide - que corresponde aos estágios 1, 2 e 3) na Ana Carolina no registro do encefalograma é chamada de sono NREM (movimentos oculares não rápidos), diferentemente dessa última fase (mostra slide – que corresponde ao estágio 4) chamada de sono REM (movimentos oculares rápidos). Se vocês observarem Ana Carolina dormindo nessa fase aqui ela vai estar com atonia muscular, totalmente com a musculatura parada, relaxada e com movimentos oculares rápidos. Olhando as pálpebras da Ana Carolina, elas vão estar tremulantes. Então... atonia muscular e movimentos oculares rápidos. Por mais que vocês não entendam nada de atividade elétrica, eu gostaria que vocês comparasse a atividade elétrica da vigília, que Ana Carolina está acordada, tentando induzir o sono, com as demais fases, ela é mais parecida com qual? (A gente observa o slide e chega a conclusão que é com o sono REM – estágio 4). Então é com o sono REM ou sono paradoxal. Por que é sono paradoxal? Porque a atividade elétrica nessa fase embora você esteja dormindo é exatamente como se você tivesse acordado. Então você tem alta atividade elétrica na fase de sono REM, tá? Que é a fase em que Ana Carolina tá sonhando com alguma coisa. Movimentos oculares rápidos, atonia muscular, relaxamento muscular e é a fase em que você tem sonhos. O que é que a medicina descobriu pra quem tem alteração nessas atividades elétricas? O que é que se descobriu, por exemplo, para quem tem insônia primária - dificuldade do sono -? Já se descobriu uma alteração na fase de vigília que é essa primeira fase aqui, ou seja, a pessoa fica muito tempo acordado tentando induzir o sono. Já se descobriu uma alteração na fase de estágio 1 e na fase de estágio 3, tá? Os medicamentos hipnosedativos eles vão corrigir essas alterações que acontecem no registro do eletroencefalograma, ok? (Márcia pergunta alguma coisa que eu não consegui entender e o professor responde: Todas essas fases, só que assim no bebê essa duração do sono é muito maior, tem bebê que dorme 18-20 horas, por que tem os hormônios do crescimento, né. À medida que você vai envelhecendo a duração do sono vai encurtando, quanto mais velho você vai ficando, menor necessidade de sono, tá?). (Comenta-se sobre a necessidade do sono e o professor diz que é muito relativo) Quando a gente considera insônia? A partir do momento que está prejudicando negativamente (n me diga :P kkk) a sua vida, você não consegue mais trabalhar, se concentrar, ter atenção, aí sim a gente pensa no diagnóstico de transtorno do sono e faz o tratamento, tá? Tem gente que, por exemplo, dorme 10 horas e continua cansado, o sono não está reestabelecendo. Márcia pergunta: Uma pessoa que não sonha significa dizer que ela não chegou à outra fase né? Prof: Não, todo mundo sonha, o que acontece é que você sonha e é incapaz de lembrar, mas todo mundo sonha, ok? Então, aqui tá sendo mostrado que a característica da fisiologia do sono tem fases que acontecem de forma intercalada entre períodos em que você está na fase de sono NREM intercalado com períodos de sono REM em que você está sonhando. Então em uma noite normal de oito horas de sono, um caso hipotético né? Enfermeiro não dorme nada, mas considerando que vocês durmam oito horas por dia, vocês têm de 4 a 5 episódios de fases de sono REM, tá? Então você pode ter um sonho aqui (mostra slide), totalmente diferente do sonho daqui (mostra slide) ou dar uma continuidade em um mesmo sonho. Geralmente a gente lembra o sonho da última fase de sono REM que é o período em que vocês tão quase levantando da cama. Geralmente você lembra desse aqui (mostra slide – que corresponde ao estágio 4), raramente você consegue lembrar do sonho das fases anteriores, ok? 
Então... A insônia ela é subdividida em dois tipos: insônia secundária – ela é chamada dessa forma porque ela é secundária a outra patologia - P.ex: Ansiedade, que vai levar a insônia, sendo a insônia secundária à ansiedade. Portanto você precisa tratar a origem do problema, se você trata a doença de base, a ansiedade ou a depressão que tá levando a insônia, você naturalmente vai corrigir sua insônia. Agora a insônia primária ela tem uma causa desconhecida, muito provavelmente há um desbalanço neuroquímico naquela atividade elétrica que eu mostrei pra vocês. O tratamento com medicamentos hipnosedativos necessariamente são utilizados para tratar insônia primária, embora em algumas situações eles também sejam úteis para tratar insônia secundária, tá? Então... Insônia primária é a mais comum em consultórios médicos, em torno de 15 a 30 % da população mundial sofre da insônia primária e como é que ela é caracterizada? Geralmente associada com hipervigilância noturna, P ex: Priscila quer dormir, deita na cama e não consegue induzir o sono, levanta, vai à geladeira, vai assistir TV, volta pra cama, isso é hipervigilância noturna. E não só isso... Condicionamento negativo para dormir, o que é isso? Recife é uma cidade muito quente, se você não tiver no mínimo um ventilador não vai conseguir dormir, ou ainda se você dorme em uma região que é muito barulhenta você vai ter dificuldade para dormir. Você precisa condicionar o ambiente para te preparar para a indução do sono, tá?
Como é que se dá o diagnóstico da insônia primária? Então... Você precisa de uma alteração de incapacidade de indução ou manutenção ou despertar precoce em pelo menos um mês. Ou seja, você não consegue induzir o sono em pelo menos um mês, a gente pensa em insônia primária. Só que tem um tipo de paciente com insonia que dorme rapidamente, mas acorda de madrugada com dificuldade de manutenção do sono, ou ainda tem despertar precoce, ou seja, dorme rapidamente, mas ao invés de acordar às seis da manhã pra estudar, acorda às quatro da madrugada, então você tem um despertar precoce, tá? Você precisa então desse tipo de alteração em pelo menos um mês para fechar diagnostico e não só isso, precisa necessariamente de 01 ou + prejuízos de outros (problema de memória, não consegue mais se concentrar, atenção prejudicada, vem pra aula e fica dormindo - sonolência diurna, cansaço físico e mental, esgotamento, ok?). Dormir mal, insonia primária, leva a alterações no humor, leva a irritabilidade, te deixa ansioso, pode te deixar deprimido.
Então... o que se detectou nos estudos clínicos que está alterado naquelas diferentes fases do sono que eu mostrei a vocês? Estágio 0 e 1, os pacientes com insonia apresentam um aumento nessa fase, ou seja, você permanece muito tempo acordado e muito tempo na fase 1, aí você usa medicamentos hipnosedativos que vão reestabelecer essa alteração, reduzindo essa fase. E descobriu-se em alguns pacientes que tem uma redução do estágio 3, entrando rapidamente na fase 4, tá? Então aumento do estágio 0 e 1 e redução do estágio 3.
Como agem os medicamentos hipnosedativos? Então aqui tá sendo mostrado um cérebro humano com diversos sistemas de neurotransmissores e eu gostaria de resumir pra vocês tentando facilitar os principais neurotransmissores em que os hipnosedativos agem. Eu gostaria que vocês soubessem que GABA, melatonina e adenosina são neurotransmissores que induzem o sono. Bom, se GABA induz o sono, por que as tarja preta são utilizados para tratar insonia? Porque eles são moduladores alostéricos positivos, ok? Acetilcolina, serotonina, noradrenalina, dopamina e histamina,te mantêm em vigília, alerta. Por que o Dramin então te leva ao sono? Porque bloqueia o receptor pra histamina, H1. Ele é antagonista histamínico. 
Então aqui eu estou resumindo os alvos farmacológicos dos poucos medicamentos que eu vou mostrar a vocês. Alguns vão ter atuação em GABA ou melatonina, outros em histamina e por aí vai. Quais são os hipnosedativos que são usados para tratar insonia primária?
1 – Benzodiazepínicos – Já falei!
2 – Drogas Z (ou novos hipnóticos não benzodiazepínicos): Todos eles começam com Z (Zolpidem, Zaleplona, Zoplicona).
3 – Aglomelatina
4 – Outros: Aqui tem vários medicamentos que levam a uma sedação, mas não são utilizados como propriedade principal, mas por levarem a sedação eles podem ser indicados. Você usa pra sedação como propriedade principal. P. ex: Antidepressivos tricíclicos (ATC) levam a sedação, por quê? Porque bloqueia H1, então ATC pode ser utilizado porque eles levam a sedação. O próprio Dramin, pra náuseas, enjoos, por bloquear H1 leva a sedação, então você pode utilizar essa propriedade para tratar a insonia.
5 – Hidrato de Cloral 
O que esses medicamentos têm em comum? Todos eles reduzem a latência para indução do sono, te faz dormir de forma mais rápida e aumentam a duração do sono, independente do mecanismo de ação eles levam a esses dois efeitos, tá?
Preciso falar dos benzodiazepínicos? (Todos respondem: Não!) Não é tratamento de primeira escolha, por quê? Porque causam dependência, tolerância e por outra razão, eles alteram muito a arquitetura do sono, tá? P ex: eles aumentam muito o estágio 2, reduz muito o estágio 3 e 4, reduz sono REM, então eles têm vários problemas. Embora eles melhorem a qualidade do sono eles afetam muito sua arquitetura, por isso os benzodiazepínicos NÃO são tratamento de primeira escolha, tá?
A segunda classe, As Drogas Z, são a classe de primeira escolha! Zolpidem, Zaleplona e Zoplicona. Porque são denominados de novos hipnóticos não benzodiazepínicos? Novos porque eles foram descobertos muito recentemente e não benzodiazepínicos porque embora eles tenham mecanismo de ação em GABA “A”, ou seja, eles agem nos mesmos receptores dos benzodiazepínicos que é GABA “A”, entretanto eles não têm estrutura química parecida com os benzodiazepínicos. Quais são as vantagens em relação a classe anterior? Poucas alterações da arquitetura do sono, não são tarja preta, portanto não induzem tolerância e dependência, por isso o tratamento é de primeira escolha, pouco efeito relaxante muscular e anticonvulsivante quando comparado aos benzodiazepínicos, tá? Mas o mecanismo de ação também envolve o receptor GABA “A”, com a diferença que eles têm maior seletividade pelos receptores GABA “A”, P. ex: Os dois primeiros Zolpidem e Zaleplona eles têm seletividade por um subtipo de receptor GABA “A” composto por subunidade alfa 1, por isso essa subunidade medeia essas propriedades sedativas, tá? São extremamente seletivos. Já a Zoplicona age tanto em receptores GABA “A” compostos de subunidades alfa 1 e alfa 2, por isso tem um diferencial além de sedativo, também tem uma leve propriedade ansiolítica, ok? Todos eles têm uma latência para indução do sono exatamente a mesma, levam 30 minutos para te fazer dormir, mas diferem quanto a presença de metabólitos ativos e tempo de meia vida. P. ex: Zolpidem e Zaleplona tem tempo de meia vida muito próximos, primeiro 2 e o outro 1, por isso esses dois primeiros são indicados para Priscila que tem dificuldade para indução do sono não é porque ela tem apenas a incapacidade de dormir, então eu não preciso de um medicamento com tempo de meia vida prolongado, tá? Rogério não tem problema de indução do sono, ele dorme rapidamente, mas o Rogério poderia ter um tipo de insonia que é a dificuldade de manutenção, aí vocês vão indicar Zaleplona ou Zoplidem? Nenhum dos dois... Zoplicona que tem um tempo de mais vida maior! Certo, ta aí a importância desses parâmetros farmacocinéticos. A Zoplicona tem um gosto amargo e efeito residual pela manhã em que os pacientes podem apresentar uma leve sonolência. 
Aglomelatina... Preciso falar dele? Não né? É um medicamento antidepressivo, agonista de receptores melatoninérgicos (MT1 e MT2), falei pra vocês que a melatonina endógena ela coordena o nosso humor e o sono. Vocês liberam à noite melatonina que faz induzir o sono. Aglomelatina tem tanto propriedades antidepressivas quanto hipnosedativas.
Outros... Por que antidepressivos tricíclicos, antidepressivos atípicos, antipsicóticos e anti-histamínicos podem ser utilizados para tratar insonia primária? Todos eles têm a propriedade de bloquear receptores H1, então você usa isso como propriedade terapêutica.
Por último, Hidrato de Cloral. Hidrato de cloral é mais utilizado em procedimentos cirúrgicos, cirurgias odontológicas ou para fazer registro de eletroencefalograma, tá? O hidrato de cloral é muito pouco utilizado, mas eu estou trazendo porque alguns livros trazem esse medicamento e em algumas situações eles ainda são utilizados, tá? Ele é considerado uma pró-droga ou pró-fármaco, tá? Mecanismo de ação: desconhecido, mas a substância ativa é chamada de tricloroetanol, muito provavelmente tem uma ação gabaérgica por ser um álcool cujo tempo de meia vida é muito prolongado, em torno de 8h. Aqui tá o hidrato de cloral (mostra slide) sendo metabolizado no fígado produzindo o tricloroetanol, essa sim é uma substância com atividade farmacológica, tá? Dentro dos efeitos adversos ele promove diretamente uma irritação no TGI, levando a náuseas, vômitos e tem um extremo sabor desagradável pra quem utiliza a via oral, tá? Então tem supositórios para evitar esse inconveniente do sabor desagradável. 
FIM!