AINEs-e-Glicocorticóides-Goodman-2bl

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AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS, ANTIPIRÉTICOS E ANALGÉSICOS
Os AINEs tradicionais agem inibindo as prostaglandinas sintases (PG) G/H e as ciclo-oxigenases (COX). A inibição da COX-2 medeia é responsável pelas ações antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatórias dos AINEts e a inibição da COX-1 responde pelos efeitos adversos indesejáveis no TGI. O AAS acetila irreversivelmente a COX, os derivados do ácido propiônico (ibuprofeno, naproxeno), derivados do ácido acético (indometacina) e ácidos enólicos (piroxicam) são competidores reversíveis do substrato ácido araquidônico (AA) da COX-1 e COX-2. O paracetamol inibe parcialmente as COX, sendo um anti-inflamatório muito fraco. Os inibidores seletivos da COX são: celecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe.
INFLAMAÇÃO, DOR E FEBRE
Inflamação: o processo inflamatório é a resposta a um estímulo prejudicial causado por agentes nocivos (infecções, anticorpos, ferimentos físicos), sendo essencial para a sobreviver a patógenos, porém se exacerbada pode levar a consequências graves (septicemia). Os sintomas são calor, dor, rubor e tumor, caracterizados por vasodilatação local transitório e aumento da permeabilidade capilar, infiltração de leucócitos e células fagocíticas, degeneração tecidual e fibrose.
A biossíntese de prostanoides é aumentada em tecidos inflamados principalmente pela rápida indução da COX-2 (por isso a procura por inibidores seletivos desta) apesar da COX-1 também contribuir, sendo responsável pela fromação de PG induzida por lipopolissacarídeos. 
As prostaglandina E2 (PGE2) e a prostaciclina (PGI2) são os princpais prostanoides que medeiam a inflamação, aumentando o fluxo sanguíneo local, permeabilidade vascular e infiltração de leucócitos através da ativação de seus receptores EP2 e IP. 
A ativação de células endoteliais tem papel importante no direcionamento das células circulantes para locais inflamatórios, resultando na adesão de leucócitos que reconhecem as selectinas L e P recentemente expressas, E-selectinas, glicoproteínas na superfície de ICAM-1. 
As citocinas TNF e IL-1 são secretadas por monócitos, macrófagos, adipócitos e outras células vão induzir a expressão gênica e a síntese proteica de COX-2, moléculas de adesão e proteínas da faze aguda em várias células para promover a inflamação.
Outras citocinas e fatores de crescimento (IL-2, IL-6, IL-8 e GM-CSF)tem efeitos pirogênicos com ajuda da liberação de PGs e tromboxano A2 (TxA2), os inibidores da COX bloqueiam esse efeito. Muitas ações das PG são inibidoras da resposta imune, como a supressão da função de células T auxiliares, células B e produção de IL-1. As citocinas TGF-β1 aumenta a formação de matriz e age como imunossupressor e IL-10 diminui a formação de PGE2 inibindo monócitos e IFN-Υ.
Dor: nociceptores, terminais periféricos de fibras aferentes primárias que percebem a dor, podem ser ativados por estímulos como calor, ácidos ou pressão. Os mediadores inflamatórios liberados de células não neuronais durante a inflamação aumentam a sensibilidade dos nociceptores e potencializam a percepção de dor. A bradicina, H+, serotonina, ATP, neurotrofinas, LT, PG são alguns componentes estimuladores. PGE2 e PGI2 reduzem o limiar para estimulação de nociceptores, provocando sensibilização periférica, a partir dos seus receptores EP1 e EP4 geram fosforilação do receptor potencial transitório V1 e outros canais iônicos nos nociceptores, aumentando a excitabilidade de sua membrana terminal. 
Febre: a regulação da temperatura corporal requer um equilíbrio entre a produção e a perda de calor, o hipotálamo regula o ponto estabelecido em que a temperatura do corpo é mantida. Este ponto tem febre elevada que reflete uma infecção ou lesão tecidual, inflamação, rejeição do enxerto ou malignidade. O que reforça a formação de IL-1β, IL-6 E TNF-α, que são pirogênios endógenos. A resposta tardia é mediada pela COX-2 e PGE sintase-1 que formam PGE2, que vai atuar em seus receptores nos neurônios termossensíveis promovendo aumento na geração de calor e diminuição na perda de calor.
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES
Podem ser classificados como inibidores seletivos da COX-2 ou como AINEts, os tradicionais que inibem tanto a COX-1 e COX-2. Outra classificação é com base na ½ vida, os que tem ½ vida curta (<6 h) e ½ vida longa (> 10 h).
A maioria dos AINEs é inibidor ativo local competitivo reversível das enzimas COX, Entretanto, o AAS acetila as isoenzimas e inibe-as irreversivelmente.
São um grupo quimicamente heterogêneo, a classe inclui:
Derivados do ácido salicílico: AAS, diflusinal.
Ácido propiônico: naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno.
Ácido acético: indometacina, etodolaco, diclofenaco, cetorolaco.
Ácido fenólico: piroxicam, fenilbutazona.
Ácido fenâmico: ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico.
Alcanonas: nabumetona.
Compostos diaril-heterocíclicos: celoxibe, valdecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe.
Tanto os AINEts e os AINEs seletivos para COX-2 geralmente são fármacos hidrofóbicos o que facilita o acesso ao canal de ligação hidrofóbico de aracdonato favorecendo uma farmacocinética parecida, salvo o AAS e o paracetamol que são exceções. 
MECANISMO DE AÇÃO
INIBIÇÃO DA CICLO-OXIGENASE
Os principais efeitos dos AINEs diz respeito a sua capacidade de iniber a produção de PG. A primeira enzima da via sintética das PG é a COX ( PG G/H sintase) que converte AA em PGG2 e PGH2, além de promover a produção de prostanoites, TxA2 e uma variedade de PG.
A COX-1 é expressa na maioria das células e é a fonte dominante de prostanoides para funções de manutenção como citoproteção epitelial gástrica e hemostasia, assim sua inibição é o principal causador de eventos gástricos adversos que complicam o tratamento com AINEts, o que levou a geração de inibidores seletivos para a COX-2. A COX-2, induzida por citocinas, estresse de cisalhamento e promotores de tumor é a fonte mais importante de prostanoides na inflamação e no câncer. 
O AAS e os AINEs inibem as enzimas COX e a produção de PG, mas não a enzima LOX no metabolismo do AA, logo não suprimem a formação de LT. Os glicorticóides suprimem a expressão da COX-2 e inibem a ação da PLA2 que libera AA a partir das membranas celulares. 
INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DA COX PELO AAS
Provoca acetilação da serina 529 na COX-1, o que vai impedir a ligação do AA com o local ativo da enzima impedindo a síntese de prostaglandinas, e na serina 516 da COX, ambas inibições são irreversíveis. Logo, a duração do efeito do AAS está relacionado com a taxa de rotatividade das COX nos tecidos, enquanto que os AINEs está relacionado com a taxa de eliminação do fármaco. A importância na rotatividade é mais notável nas plaquetas, que são anucleadas tendo capacidade limitada de síntese proteica, logo as consequências da inibição da COX-1 na plaqueta persistem de 8-12 dias (rotatividade plaquetária), a inibição da formação de TxA2 é um dos fatores. 
INIBIÇÃO SELETIVA DA COX
O uso terapêutico dos AINEts é limitado pela sua tolerabilidade GI precária, sento o uso crônico prejudicial. Dessa forma foram criados os inibidores específicos da COX-2, pois uma vez que sua expressão é regulada por citocinas e mitógenos sua função é mais acentuada na inflamação e não no TGI. Antigamente foram criados 6 inibidores da COX-2, atualmente somente o celocoxibe está disponível para comercialização nos EUA. Outros medicamentos como diclofenaco, meloxicam e nimessulida parecem ter certa especificidade para a inibição da COX-2.
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO
Absorção: a maioria dos AINEs é rapidamente absorvida após ingestão oral e as Cp de pico são atingidas em 2-3 h (lumiracoxibe e entoricoxibe em 1 h). A ingestão de alimentos pode retardar a absorção e diminuir a disponibilidade sistêmica. Antiácidos prescritos para pacientes em terapia com AINEs atrasam, mas não reduzem a taxa de absorção. Compostos como diclofenaco e nabumetona sofrem primeira passagem ou eliminação pré-sistemica. O paracetamol é metabolizado durante a absorção e o AAS começa acetilar plaquetasassim que entra na circulação pré-sistemica.
Distribuição: A maioria dos AINEs está ligado a proteínas plasmáticas, logo fatores que alteram a concentração de proteína plasmática resultam em uma maior fração de fármaco livre podendo gerar toxicidade. Também atingem concentrações suficientes para ter efeito analgésico central.
Eliminação: A ½ varia de acordo com o tipo de AINE, sendo os seletivos da COX-2 os mais longos. A maioria sofre biotransformação hepática e excreção renal. As vias de eliminação envolvem a oxidação ou hidroxilação e podem apresentar metabólitos ativos. O paracetamol em doses > 10g gera muito NAPQI saturando as vias metabólicas e causando hepatotoxidade.
USOS TERAPÊUTICOS
Inflamação: tratamento de distúrbios musculares como artrite reumatoide e osteoartrose, eles provocam o alívio sintomático da dor e inflamação.
Dor: para analgesia de dores de baixa a moderada intensidade. A coadministração de AINEs pode reduzir a dose de opióide necessária para controle da dor e reduzir os efeitos adversos desses. São eficazes para controle da dor pós-operatória crônica ou da inflamação, enquanto que a dor de uma víscera oca não é aliviada, exceção a dor da menstruação que é provocada por liberação de prostaglandinas. 
Febre: o tratamento antipirético é reservado a pacientes onde a febre é prejudicial ou quando a redução dela causa alívio, lembrando que os AINEs reduzem a febre, mas não a variação circadiana da temperatura ou o aumento da resposta ao exercício ou da temperatura ambiente.
Cardioproteção: o AAS suprime permanentemente a formação de plaquetas TxA2 que é considerada a base do efeito cardioprotetor, reduzindo o risco de eventos vasculares graves em pacientes de alto risco. Em contrapartida, a redução de PGE2 e PGI2 aumenta a incidência de hemorragias gastrointestinas e intracranianas. 
EFEITOS ADVERSOS DO TRATAMENTO COM AINEs
GI: A coadministração de misoprostol (análogo de PGE1) ou inibidores da bomba de prótons pode ser benéfica na prevenção de ulceração gástrica e duodenal. Essa lesão é provocada pela inibição da COX-1 nas células epiteliais gástricas reduzindo as prostaglandinas citoprotetoras da mucosa, favorecendo a secreção de ácido pelo estômago, pois não terá secreção do muco protetor.
	Efeitos colaterais comuns frequentes dos AINEs
	SISTEMA
	MANIFESTAÇÕES
	
GI
	Dor abdominal
Náuseas
Diarreia
Anorexia
Erosão/úlceras gástricas*
Anemia*
Hemorragia GI*
Perfuração/obstrução*
	
Plaquetas
	Inibição da ativação plaquetária*
Propensão a equimoses*
Maior risco de hemorragias*
	Renal
	Retenção de sal e água
	
Cardiovascular
	Edema, piora da função renal em pacientes renais/cardíacos ou cirróticos
Menor eficácia dos medicamentos anti-hipertensivos
Menor eficácia dos diuréticos
Redução da excreção de uratos (especialmente com AAS)
Hiperpotassemia
Fechamento do canal arterial
Infarto do miocárdio**
AVC**
Trombose**
	
SNC
	Cefaleia
Vertigem
Tonturas
Confusão
Hiperventilação (salicilatos)
	
Útero
	Prolongamento da gestação
Inibição da parturição
	
Hipersensibilidade
	Rinite vaomotora
Edema angioneurótico
Asma
Uriticária
Rubor
Hipotensão
Choque
	*Efeitos colaterais foram reduzidos com AINEs seletivos para COX-2
**Com exceção de baixa dose de AAS
ÁCIDO ACETILSALICILICO E OUTROS SALICILATOS
Estruturas químicas:
Mecanismo de ação: Inibem irreversivelmente ambas isoformas da COX como descrito anteriormente, tem capacidade de suprimir reações antígeno-anticorpo, inibe a produção de anticorpos, agregação entre antígeno e anticorpo e liberação de histamina induzida por antígeno. Influenciam no metabolismo do tecido conjuntivo tendo ação anti-inflamatória também por isso.
Absorção, distribuição e eliminação: Ingeridos por via oral, rapidamente absorvidos, CP após 30 min após única doce e valor de pico em 1 hora. A absorção dos salicilatos ocorre por difusão passiva através da membrana plasmática gastrintestinas, portanto o pH gástrico influencia na taxa de absorção (se aumenta o pH aumenta a absorção). 
Distribuem-se pela maioria dos tecidos corporais e líquidos transcelulares por processos passivos dependentes de pH. São expulsos do LCS pelo plexo coroide e atravessam a placenta (efeito teratogênico). 90% está ligado a proteínas plasmáticas, podendo afetar a distribuição de outros medicamentos elevando a Cp dos mesmos, como por exemplo, tiroxina, triiodotironina, penicilina, fenitoína e outros, ele age acetilando proteínas plasmáticas, podendo também reagir com hormônios, DNA e outras proteínas.
A biotransformação dos salicilatos se tá particularmente no RS e nas mitocôndrias do fígado, onde os três principais produtos metabólicos são o ácido salicilúrico, glicuronídeo éter ou fenólico e o glicuronídeo éster ou acila. São excretados na urina como ácido salicílico livre. A ½ vida é cerca de 20 min e em doses antiplaquetárias é de 2-3h, em anti-inflamatórias é de 12h.
Usos terapêuticos: Dose analgésica –antipirética para adultos é de 324-1000 mg VO a cada 6h. Para ação anti-inflamatória para artrite, espondiloartropatias e lúpus eritematoso sistêmico variam de 3-4g por dia em doses fracionadas. São contraindicados para crianças com infecções virais, para etiologias não virais recomenda-se 6 doses por dias de 40-60 mg/kg a cada 4h.
Efeitos adversos: Aumentam o consumo de 02, logo também o de CO2, gerando alcalose respiratória primária, acidose renal compensatória (vai normatizar o pH sanguíneo desregulado pela alcalose), a retenção de sal e água leva aumento do volume plasmático circulante e redução do hematócrito, dilatação dos vasos periféricos, fazendo com que o débito e trabalho cardíaco sejam maiores. Sobre os efeitos GI estão sofrimento epigástrico, náuseas e vômitos, úlcera gástrica, exacerbação dos sintomas de úlcera péptica, hemorragia GI e gastrite erosiva. Em pacientes com tratamento prolongado pode gerar lesão hepática. Devido seu efeito antiplaquetário deve ser suspenso seu uso antes de cirurgias e é utilizado para doença tromboembólica. Provoca deslocamento competitivo de tiroxina e triiodotironina da globulina. 
Intoxicação por salicilato: Pode ser fatal, causa efeitos no SNC, hiperpneia intensa e hiperpirexia, distúrbios no equilíbrio ácido/base e eletrólitos (agrava os efeitos tóxicos adversos), sendo causa de internação hospitalar, principalmente de crianças.
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL: Paracetamol
O paracetamol é o metabólito ativo da fenacetina, ele eleva o limiar ao estímulo doloroso, exercendo um efeito analgésico contra a dor. Está disponível em combinações com doses fixas com analgésicos narcóticos e não narcóticos. Não tem efeito anti-inflamatório considerável, por isso não serve como substituto no tratamento com AINEs e AAS, apesar de bem tolerado e ter baixa incidência de efeitos colaterais GI, no entendo overdoses de paracetamol levam a lesão hepática.
Mecanismo de ação: O paracetamol inibe cerca de 50% de ambas isoformas da COX. 
Absorção, distribuição e eliminação: Tem excelente biodisponibilidade, atinge Cp de pico em 30-60 min após administração e tem ½ vida de 2 h. Cerca de 90-100% do fármaco pode ser recuperado na urina no primeiro dia de uso. Uma pequena parte sofre N-hidroxilação mediada por CYP hepáticas, gerando seu metabólito hepatotoxico, o NAPQI. 
Uso terapêutico: Adequado como analgésico ou antipirético, principalmente para pacientes que o AAS está contraindicado. A dose oral convencional é de 325-650 mg a cada 4-6 horas, sendo que as doses totais não devem exceder a 4.000 mg ou 2g em alcoólatras.
Intoxicação: A ingestão aguda de mais de 7,5 g de paracetamol causa overdose e pode gerar uma necrose hepática fatal, bem como necrose tubular renal e coma hipoglicêmico. 
DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
INDOMETACINA
É um inibidor não seletivo da COX mais potente que o AAS, também inibe motilidade dos leucócitos PMN, deprime a biossíntese de mucopolissacarídeos e tem efeito vasoconstrictor independente de COX, possui atividadeantipirética e anti-inflamatória.
É oral, tem excelente biodisponibilidade. [] de pico ocorrem 1-2h, baixa [] no LCS e no líquido sinovial tornam-se iguais a Cp após 5h da administração, com ½ vida de 2-5h. Sofre metabolismo hepático.
É indicada para tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, osteoartrite e artrite gotosa aguda, espondilite ancilosante e dor aguda de ombro. Fechamento do canal arterial persistente em lactentes prematuros, porém tem efeitos tóxicos no rim. 
É cerca de 20x mais potente do que o AAS, tendo uma baixa tolerância, possuindo vários efeitos adversos podendo ser fatais, como diarreia, lesões ulcerativas, pancreatite aguda, hepatite. O efeito mais frequente sobre o SNC é a cefaleia frontal, podendo ocorrer também tonturas, vertigem, delírios e confusão mental. 
SULINDACO
É um congênere da indometacina com atividade menos tóxica. É um pró-fármaco e seu metabólito tem menos da metade da potência da indometacina como inibidor da COX, tinha-se que a mucosa do TGI não estaria exposta em um primeiro momento ao fármaco, porém a mucosa é exposta também pela [] circulante.
Cerca de 90% é absorvido após administração oral, com [] de pico atingida em 1-2h e seu metabólito após 8h. A ½ vida do sulindaco é cerca de 7h enquanto a de seu metabólito é de 18h. Sofrem circulação entero-hepática, ligam-se a proteínas plasmáticas sendo eliminados pela urina e fezes. 
É indicado para tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite ancilosante, tendinite, cursite, dor aguda no ombro e dor decorrente de gota aguda. Tem efeito analgésico e anti-inflamatório. A sode comum é de 150-200mg 2x por dia.
Causa efeitos adversos no TGI e os mesmos da indometacina no SNC bem como exantema purido. 
ENDOLACO
Possui seletividade para a COX-2, tem ações anti-inflamatórias e a frequência de irritação gástrica é menor do que a dos outros AINEts. Uma única dose oral (200-400mg) de etodolaco fornece analgesia pós-operatória que dura 6-8h. Também servem para tratamento de osteoratrite, artrite reumatoide e dor branda a moderada. Apesar de ser bem tolerado, com uso contínuo apresenta efeitos colaterais que incluem intolerância gastrintestinal, exantemas e efeitos sobre SNC.
TOLMETINA
Utilizada no tratamento da osteoratrite, artrite reumatoide e atrite reumatoide juvenil. O acúmulo do fármaco no líquido sinovial vai de 2-8h após dose oral única (200-600mg 3x/dia). A dose máxima deve ser de 1,8 g/dia, devendo ser administrado com leite ou antiácidos para reduzir o desconforto abdominal. Tem os mesmos efeitos adversos dos AINEs no TGI e SNC.
CETOROLACO
Seu uso é limitado por apenas 5 dias para dor aguda podendo ser administrado por via IM, IV ou oral. As doses típicas são de 30-60mg (intramusculares), 15-30mg (intravenosa) e 10-20mg (orais). Tem início de ação rápido e duração de ação curta, utilizado em pacientes pós-operatórios. Os efeitos adversos podem ser sonolência, tonturas, cefaleia, dor GI, dispepsia, náuseas e dor no local de injeção. Pode gerar reações adversas graves GI, renais, sangramento e hipersensibilidade. 
NABUMETONA
É um pró-farmáco inibidor potente da COX, sendo agente anti-inflamatório no tratamento de artrite reumatoide e osteoratrite. É absorvida rapidamente e convertida no fígado em um ou mais metabólitos ativos. É inativado por O-desmetilação no fígado e sofre conjugação antes de ser excretado, é eliminado com ½ vida de 24h. Entre os efeitos adversos estão dor abdominal, cólica e diarreia, a ulceração tem menor incidência. Pode gerar erupção cutânea, cefaleia, tontura, azia, zumbido e prurido. 
DICLOFENACO
 É comercializado como um sal de potássio para administração oral, como uma forma de escopolamina para administração transdérmicae como um sal de sódio para administração tópica ou oral.
Tem atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. A seletividade do diclofenaco para COX-2 é semelhante a do celecoxibe, além disso ele parece reduzir as [] intracelulares de AA livre nos leucócitos talvez por alterar sua liberação e captação.
Tem rápida absorção, liga-se amplamente a proteínas plasmáticas e ½ vida de 1-2h. Sofre efeito de primeira passagem, metabolização pelo CYP2C. 
É utilizado para tratamento a longo prazo da artrite reumatoide, osteoartrite e da espondilite ancilosante, dor, dismenoreia primaria e enxaqueca aguda. A dose diária habitual é de 100-200mg fracionada em várias vezes por dia. Também está disponível em combinação com o misoprostol, que apesar de reter a eficácia do diclofenaco reduz a frequência de úlceras e erosões GI.
Possui os mesmos efeitos adversos de todos os AINEs no TGI, SNC, aumento de transaminases hepáticas, exantemas, reações alérgicas, retenção de líquido, edema e comprometimento da função renal.
LUMIRACOXIBE
É um análogo do diclofenaco que possui maior seletividade para a COX-2.
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
Mecanismo de ação: São inibidores não seletivos da COX com efeitos terapêuticos e colaterais semelhantes aos outros AINEts. E são utilizados na terapia sintomática da artrite reumatoide e osteoartrite, dor, espondilite ancilosante, artrite gotosa aguda, tendinite, cursite, enxaqueca e dismenorreia primária. 
IBUPROFENO
É absorvido rapidamente e liga-se a proteínas plasmáticas, sofre metabolismo hepático e esses são excretados pela urina. Possui ½ vida de 2h. Pode estar sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas e cápsulas gelatinosas contendo 50-800mg em gotas ou suspensão oral. É licenciado para comercialização em combinações de doses fixas com anti-histamínicos, descongestionantes, oxicodona e hidrocodona. Doses < 800mg 4x/dia podem ser usadas no tratamento de artrite reumatoide e osteoartrite. 
NAPROXENO
Fornecido em comprimidos de liberação retardada, controlada, cápsulas gelatinosas e tabletes contendo 200-700mg de naproxeno ou naproxeno sódico e como suspensão oral. Está licenciado para combinação de doses fixas com pseudoefedrina e sumatriptano e é coembalado com lansoprazol. É indicado para artrite juvenil e reumatoide, osteoartrite, espondilite ancilosante, dor dismenorreia primaria, tendinite, cursite e gota aguda. 
É totalmente absorvido por via oral, tem Cp de pico em 2-4h, sua absorção é acelerada com administração de bicarbonato de sódio e retardada pelo óxido de Mg ou pelo hidróxido de Al. Tem ½ vida de 14h e seus metabólitos são excretados na urina. 
Entre seus efeitos adversos estão a redução do infarto do miocárdio devido sua inibição completa e persistente de plaquetas em alguns pacientes. Tem efeitos GI e no SNC igual aos outros AINEts. 
Outros derivados são: fenoprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno e oxaprozina.
FENAMATOS
O ácido mefenâmico e meclofenamato são os representantes dessa classe. Tem propriedades farmacológicas semelhantes aos outros AINEts sem apresentar vantagem terapêutica. São utilizados para o tratamento de curta duração da dor em lesões de tecidos moles, dismenorreia e artrite reumatoide e osteoratrite. 
ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS)
Inibem ambas isoformas da COX e tem atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. São utilizados para tratamento a longo prazo de artrite reumatoide ou osteoartrite, e tem como principal vantagem em relação a AAS sua ½ longa, permitindo dose única diária.
PIROXICAM
Pode inibir a ativação dos neutrófilos independentemente da inibição das COX. É completamente absorvido após administração oral e sofre recirculação entero-hepática, [] de pico são atingidas em 2-4h e as estimativas de ½ vida é de 50h. Se liga a proteínas plasmáticas, menos de 5% são excretados na urina e sofre metabolização pelo fígado e os metabólitos são excretados nas fezes. A dose diária é de 20mg e o nível de equilíbrio são atingidos só após 7-12 dias.
MELOXICAM
É aprovado para o uso na osteoratrite com dose recomendada de 7,5-15mg 1x/dia.
Exibe seletividade pela COX-2 10x maior e tem um efeito tóxico GI menor.
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
Inclui a fenilbutazona, oxfembutazona e fenazona (antipirina), aminopirina e a dipirona (metamizol). Tem atividadeantipirética, porém não são mais utilizados no EUA devido a propensão a causar agranulocitose irreversível. 
AINEs SELETIVOS PARA COX-2
MECANISMO DE AÇÃO
São compostos que tem maior afinidade para a isoforma COX-2, que tem cadeia laterais que se encaixam dentro da bolsa hidrofóbica que só existe na COX-2. 
CELECOXIBE
Não se conhece sua biodisponibilidade oral, mas sabe-se que os níveis plasmáticos de pico são atingidos após 2-4h, liga-se a proteínas plasmáticas, sofre metabolização e eliminação pela urina e fezes. A ½ vida de eliminação é de 11h. É administrado 1 ou 2x/dia.
É indicado para o tratamento da dor aguda, osteoratrose, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquiosante e dismenorreia primária. A dose recomendada para osteoartrite é de 200mg/dia ou dividida em duas doses de 100mg. Devido a risco cardiovascular deve-se usar o menor tempo possível. Tem risco de AVE, hipertensão, edema, trombose e problemas GI. 
PARECOXIBE
É o único seletivo para COX-2 administrado por via injetável e é um analgésico eficaz para o período perioperatório quando os pacientes são incapazes de tomar medicamento por via oral. 
Sua absorção é rápida e sofre metabolismo hepático e estes são excretados na urina. A ½ vida é aproximadamente de 7-8h, podendo aumentar em idosos e pacientes com comprometimentos hepáticos. 
É indicado para tratamento da dor aguda pós-cirurgica e fornecido como pó liofilizado com dose de 20-40mg para ser reconstituído em soro estéril para injeção. Possui efeito cardiotóxico, reações cutâneas potencialmente fatais (necrose epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme).
ETORICOXIBE
Inibidor seletivo da COX-2 com alta seletividade. Não é totalmente absorvido, possui ½ vida de 20-26h e é amplamente metabolizado antes da excreção. É aprovado para o uso de uma vez por dia para alívio sintomático no tratamento da osteoartrite e artrite reumatoide e gotosa aguda. Tem uma menor lesão GI.
ROFECOXIBE
Apresenta aumento significativo na incidência de eventos tromboembólicos graves logo foi retirado do mercado. 
OUTROS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES
APAZONA (AZAPROPAZONA)
Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética e também é potente agente uricosúrico. Ele inibe a migração, desgranulação e produção de superóxidos por parte dos neutrófilos. 
É utilizada para tratamento de artrite reumatoide, osteoartriete, espondilite ancilosante e gota. Está disponível nas dose de 600mg 3x/dia. Tem efeitos colaterais GI leves, exantemas e pouco efeito sobre o SNC. 
NIMESULIDA
Apresenta seletividade para a COX-2 parecida com a celocoxibe. Efeitos adicionais incluem inibição da ativação dos neutrófilos, diminuição da produção de citocinas, redução da produção de enzimas degradantes e possivelmente ativação de receptores para os glicocorticoides.
É administrada por via oral em doses iguais ou inferiores a 100mg 2x/dia como anti-inflamatório, analgésico e antipirético. Tem uso limitado a 15 dias devido ao risco hepatotoxico. 
ACTH, ESTEROIDES SUPRARRENAIS E FARMACOLOGIA DO CÓRTEX SUPRARRENAL
O hormônio adrenocorticotrópico (ACTH, corticotropina) e os produtos hormonais esteroides do córtex suprarrenal são considerados em conjunto, visto que os principais efeitos fisiológicos e farmacológicos do ACTH resultam de sua ação para aumentar os níveis circulantes de esteroides adrenocorticais.
Os corticosteroides e seus derivados sintéticos biologicamente ativos diferem nas suas atividades metabólicas (glicorticoides) e de regulação de eletrólitos (mineralocorticoides). São utilizados em doses fisiológicas par aterapia de reposição quando ocorre comprometimento na produção endógena; os glicocoticoides são potentes na supressão da inflamação sendo utilizados para tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, porém exercem efeito sobre quase todos os sistemas de órgãos gerando muitos efeitos colaterais.
HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓPICO (ACTH; CORTICOTROPINA)
O ACTH é sintetizado através da pró-opiomelanocortina (POMC) pela ação da serina endoprotease pró-hormônio convertase 1, que também catalisa a proteólise da POMC em endorfina, lipotropinas e hormônios melanócitoestimulantes (MSH). 
As ações do ACTH são medias por meio de sua interação com os 5 subtipos de receptores de melanocortina (MC1-5R) que são acoplados a proteína G. São expressos em células do SI onde medeiam os efeitos anti-inflamatórios pelo α-MSH, como o ACTH é idêntico nos treze primeiros aas exerce efeitos nesse receptor também, podendo produzir hiperpigmentação em pacientes onde sua [] está elevada. Tem afinidade maior por MC1R do que por MC2R.
Ação sobre o córtex suprarrenal:
Atua por intermédio do MC2R estimulando o córtex suprarrenal a secretar glicorticoides, mineralocorticoides e precursor androgênico, a desidroepiandrosterona (DHEA) que pode ser convertida em androgênios mais potentes. O ACTH quando presente em níveis muito elevados induz a hipertrofia e hiperplasia das zonas internas do córtex suprarrenal com produção excessiva de cortisol e de androgênios suprarrenais. 
Mecanismo de ação:
Estimula a síntese e a liberação dos hormônios adrenocorticais. Quando se liga ao MC2R ativa a Gs que vai aumentar a [] de AMPc que leva a fosforilação da PKA. As células adrenocorticais respondem ao ACTH em duas fases, sendo a primeira a fase aguda, onde em questão de minutos há um suprimento aumentado do substrato de colesterol para as enzimas esteroidogênicas, já na fase crônica, o que ocorre em dias, há aumento da transcrição de enzimas esteroidogênicas. Para assegurar esse suprimento de substrato para a esteroidogênese o córtex suprarrenal utiliza várias fontes de colesterol: 
Colesteol e ésteres de colesterol circulantes, captados pela via dos receptores de lipoproteínas de baixa e alta densidade.
Liberação de colesterol endógeno das reservas de ésteres de colesterol por ativação da colesterol esterase
Colesterol endógeno a partir de biossíntese de novo.
Um importante efeito trófico do ACTH é o aumento da transcrição dos genes que codificam cada uma das enzimas esteroidogênicas, com aumentos associados na capacidade esteroidogênica da glândula. 
Efeitos extrassuprarrenais:
Produz diversas alterações metabólicas quando em altas doses, como a Cetose, lipólise, hipoglicemia e resistência à insulina.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ACTH
Eixo hipotálamo-hipófise-suprareenal (HHSR):
A taxa de secreção de glicocorticoides é determinada por flutuações na liberação do ACTH pelos corticotropos hipofisários, esses são regulados pelo hormônio de liberação de corticotropina (CRH) e pela arginina vasopressina (AVP) liberados pelo hipotálamo endócrino, que é regulado por vários neurotransmissores do SNC. 
Existem três maneiras da regulação do eixo HHSR, o ritmo circadiano, onde ás 8h atinge seu pico de circulação de glicocorticoides; a segunda é por feedback negativo em múltiplos níveis do eixo e o terceiro é um mecanismo em resposta a situações de estresse onde há aumento na secreção de glicocorticoides.
Após a liberação no plexo hipofisário o CRH é transportado por esse sistema porta até a adeno-hipófise onde vai ser ligar a receptores espevíficos de membrana nos corticotropos, que via Gs-adenilciclase-AMP vai estimular a biossíntese de ACTH. 
Arginina vasopressina (AVP): 
Atua como secretagogo para os corticotropos, potencializando os efeitos do CRH. Ela se liga aos receptores V1b e por via Gq-PLC-IP3-Ca2+ aumenta a liberação de ACTH.
Feedback negativo:
Os glicocorticoides inibem a secreção de ACTH por ação direta e indireta nos neurônios de CRH, diminuindo os níveis de mRNA do CRH e liberação de CRH. A medida que as [] de glicocorticoides aumentam saturam os receptores mineralocorticoides e os receptores de glicocorticoides passam a ser ocupados, essa resposta controla a atividade basal do eixo HHSR. Na hipófise os glicocorticoides inibem a liberação de ACTH dos corticotropos e a expressão da POMC através dos GR.
ESTEROIDES ADRENOCORTICAIS
O córtex suprarrenal sintetizaduas classes de esteroides: os corticosteroides (glicocorticoides e mineralocorticoides) e os androgênios, sendo o cortisol (hidrocortisona) o principal glicocorticoide e a aldosterona o principal mineralocorticoide. 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS E EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Ações fisiológicas:
Promovem alterações no metabolismo dos carboidratos, lipídeos e proteínas, manutenção do equilíbrio hidreletrolítico, preservação do sistema cardiovascular, imune, rins, músculo esquelético, endócrino e nervoso, além da sua função durante mecanismos de estresse (infecção, traumatismo, temperaturas extremas, etc) onde há aumento cerca de 10x na produção de corticoides. 
As ações dos corticosteroides em diferentes tecidos são mediadas pelo mesmo receptor, fazendo com que ocorram muitos efeitos colaterais. Além disso, existem as ações permissivas, onde o corticosteroide aumenta a potência de um segundo hormônio, por exemplo, a potencialização da ação lipolítica das catecolaminas na presença de glicocorticoides. 
Eles são agrupados de acordo com suas potências relativas na retenção de sódio, efeito sobre o metabolismo dos carboidratos e efeitos anti-inflamatórios. Porém, alguns esteroides classificados como glicocorticoides exibem atividade mineralocorticoide, como o cortisol, que é modesta, mas significativa, podendo afetar o balanço hidreletrolítico na clínica. 
	POTÊNCIAS RELATIVAS E DOSES EQUIVALENTES DE CORTICOSTEROIDES REPRESENTATIVOS
	
COMPOSTO
	POTÊNCIA ANTI-INFLAMATÓRIA
	POTÊNCIA DE RETENÇÃO DE Na+
	DURAÇÃO DA AÇÃO*
	DOSE EQUIVALENTE (mg)**
	Cortisol
	1
	1
	C
	20
	Cortisona
	0,8
	0,8
	C
	25
	Fludrocortisona
	10
	125
	I
	***
	Prednisona
	4
	0,8
	I
	5
	Prednisolona
	4
	0,8
	I
	5
	6α-Metilprednisolona
	5
	0,5
	I
	4
	Triancinolona
	5
	0
	I
	4
	Betametasona
	25
	0
	L
	0,75
	Dexametasona
	25
	0
	L
	0,75
	*C, curta (½ vida 8-12h); I, intermediária (½ vida 12-36h); L, longa (½ vida 36-72h)
**Essas relações de doses aplicam-se apenas à administração oral ou i.v., visto que as potências dos glicocorticoides podem diferir acentuadamente após administração i.m. ou intra-articular.
***Esse agente não é utilizado para efeitos glicocorticoides.
Mecanismos gerais dos efeitos dos corticosteroides:
Ligam-se a receptores específicos nos tecidos-alvo para regular expressão gênica responsiva aos corticosteroides, modificando o conjunto de proteínas sintetizadas pelos tecidos-alvo. Dessa forma, a ação dos corticosteroides no aumento ou diminuição da transcrição gênica é lenta, porém eles têm ações imediatas por mecanismos não genômicos.
RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES (GR):
São membros da família de receptores nucleares dos fatores de transcrição, são responsivos a sinalização por hormônios esteroides, hormônio tiroidiano, vitamina D e os retinoides. Tem dois domínios importantes: um que forma dois domínios de ligação do zinco (dedos de zinco) que interagem com sequências específicas de DNA e o domínio do ligante na extremidade carboxi-terminal. 
Localiza-se no citoplasma na forma inativa, quando há ligação de glicocorticoides esse receptor é translocado para o núcleo, que ainda sob a forma inativa se complexa a outras proteínas do choque térmico, a HSP90 (estresse) e HSP70 (imunossupressão); a HSP90 por interações facilita o dobramento do GR em uma conformação apropriada para permitir a ligação do ligante. Existem duas formas do receptor, o GRα e o GRβ, sendo que o último não permite a ligação dos glicocorticoides, sendo sua expressão estimulada por citocinas pró-inflamatórias.
Regulação da expressão gênica:
Pelos glicocorticoides: O GR dissocia-se de suas proteínas associadas e vai para o núcleo onde interage com sequências de DNA, os GRE, que são responsáveis pela transcrição gênica. Pode haver regulação gênica negativa, como por exemplo a inibição da transcrição de POMC (feedback negativo no eixo HHSR), COX-2, NOS2 e citocinas inflamatórias. Existe também um mecanismo de interação proteína-proteína onde regula negativamente outros fatores de transcrição inibindo NF-kB e AP-1 além de enzimas como colagenase, estromelisina, contribuindo para seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor. 
Pelos mineralocorticoides: O MR também é um fator de transcrição ativado por ligante que se liga de modo semelhante a um elemento de resposta ao hormônio. Possui expressão restrita a tecidos epiteliais envolvidos no transporte de eletrólitos (rins, cólon, glândulas salivares e sudoríparas) e alguns não epiteliais (hipocampo, coração, vascular e adiposo).
A aldosterona tem efeito sobre a homeostasia da secreção de H+ pelas células intercaladas e de sódio e potássio, onde suas ações sobre as células dos túbulos renais distais e ductos coletores levam a rápida indução da cinase que vai fosforilar canais de Na+ sensíveis à amilorida e com o influxo de sódio há estimulação da Na+ /k+- ATPase. Além dessas ações genômicas rápidas, a aldosterona também aumenta a síntese dos componentes individuais dessa proteínas de membrama. 
AÇÕES DOS CORTICOSTEROIDES
Metabolismo de carboidratos e proteínas: servem para proteção dos tecidos dependentes de glicose contra inanição. Estimulam a produção de glicose pelo ficado a partir de aminoácidos e glicerol, armazenamento de glicose, aumentam a degradação de proteínas e síntese de glutamina, ativam a lipólise. Inibem a utilização de glicose pelos tecidos periféricos e reduzem a captação de glicose pelo tecido adiposo, pele, fibroblastos e outros, aumentando o nível de glicemia, sendo perigoso o uso em diabéticos.
Metabolismo dos lipídeos: redistribui a gortuda corporal, aumentando o tecido adiposo na região dorsal, na fase e na área supraclavicular e perda de gordura dos membros. E a facilitação permissiva do efeito lipolítico de outros agentes fazendo com que aumente os ácidos graxos livres.
Equilíbrio hidreletrolítico: os mineralocorticoides atuam sobre os túbulos distais e ductos coletores dos rins para intensificar a reabsorção de Na+ a partir do líquido extracelular e aumentam a excreção de potássio e próton. Cronicamente, o hiperaldosteronismo provoca hipertensção e a deficiência de aldosterona leva a hipotensão e colapso vascular.
Sistema cardiovascular: os efeitos mais notáveis dos corticosteroides são induzidos pelos mineralocorticoides na excreção renal de sódio. Exercem efeitos diretos na ativação do MR no coração e parede vascular, induzindo hipertenção e fibrose cardíaca por mecanismos independentes, pacientes hipertensos com aldosteronismo primário exibem maior prevalência de fibrilação atrial, AVE e infarto do miocárdio. A segunda ação é a intensificação a reatividade vascular a outras substâncias vasoativas.
Músculo esquelético: são necessárias [] permissivas de glicocorticoides para o funcionamento normal do músculo esquelético, com redução ou aumento excessivo dessas [] ocorre fraqueza e fadiga, a segunda pelo efeito da hipopotassemia.
SNC: afetam o humor, comportamento e excitabilidade cerebral. Pacientes com deficiência na secreção de glicocorticoides apresentam apatia, depressão, irritabilidade e psicose. Com o tratamento tem a elevação no humor, mas pode gerar insônia, inquietação e aumento de atividade motora. Um estudo mostrou que níveis basais de cortisol exibiram uma correlação direta com a atrofia do hipocampo e a ocorrência de déficits de memória.
Elementos do sangue: exercem poucos efeitos sobre a hemoglobina e eritrócitos. Leva a redução do número de linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos circulantes, entretanto, aumentam os leucócitos PMN circulantes em consequência a liberação aumentada pela medula óssea, diminuição da taxa de remoção da circulação e da aderência as paredes vasculares.
Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras: além de sua atuação nas células imunes, inibem a produção de fatores por múltiplas células o que diminui a liberação de fatores vasoativos e quimioatraentes, enzimas lipolíticas e proteolíticas, extravasamento diminuídos de leucócitos para áreasde lesão e redução da fibrose. 
ABSORÇÃO, TRANSPORTE, METABOLISMO E EXCREÇÃO
A hidrocortisona e congêneres são efetivos por ia oral, alguns ésteres hidrossolúveis são administrados por via i.v. para obter rápida Cp, e para efeitos mais prolongados usa-se a via i.m. A taxa de absorção pode ser alterada por modificações estruturais nas moléculas. Também são bem absorvidos sistemicamente a partir dos locais e administração como espaços sinoviais, pele e trato respiratório.
Após a absorção cerca de 90% do cortisol se liga a proteínas plasmáticas, sendo a fração não ligada a ativa para entrar nas células. Como regra geral, seu metabolismo envolve mecanismos de conjugação para formar metabólitos mais hidrossolúveis que serão excretados pela urina. 
USOS TERAPÊUTICOS
A administração de uma dose única de glicocorticoide, mesmo uma grande dose, é praticamente desprovida de efeitos prejudiciais, sendo pouco provável que uma terapia de curta duração (uma semana), na ausência de contraindicações específicas seja deletéria. À medida que a duração da terapia aumenta observam-se aumentos relacionados com o tempo e a dose na incidência de efeitos incapacitantes e potencialmente letais. E a interrupção abrupta após terapia prolongada está associada ao risco de insuficiência suprarrenal que pode ser fatal. 
Na ausência de contraindicações pode ser administrada ciclos curtos de glicocorticoides sistêmicos em altas doses para doenças que não potencialmente fatais e reservar ciclos longos de terapia em altas doses para doenças fatais. 
Para diminuir a supressão do eixo HHSR, as preparações de esteroides de ação intermediária devem ser administradas pela manhã em dose única, também há a terapia em dias alternados e a terapia de pulsos com doses mais altas (1-1,5 g/dia durante 3 dias) para iniciar terapia em pacientes com distúrbios fulminantes e imunologicamente relacionados.
Terapia de reposição: 
Insuficiência suprarrenal aguda: caracteriza-se por sintomas GI (náuseas, vômito e dor abdominal), desidratação, hiponatremina, hipoperpotassemia, fraqueza, letargia e hipotenção. Está associada a distúrbios da suprarrenal mais do que da hipófise ou hipotálamo. Pode surgir após a interrupção abrupta de glicorticoides em doses altas por longos períodos. 
Para tratamento deve-se administrar solução de cloreto de sódio isotônica com 5% de glicose e corticosteroides intravenoso, depois injeção intravenosa de 100mg de hidrocortisona com uso contínuo a cada 8h. Após estabilização do paciente deve-se continuar o tratamento com 25mg de hidrocortisona a cada 6-8h. 
Insuficiência suprarrenal crônica: Apresenta os mesmos sintomas da aguda, porém com menos gravidade. Deve ser tratado com reposição com hidrocortisona na dose de 20-30mg 1x/dia. 
Em doenças não endócrinas:
Distúrbios reumáticos
Doenças renais
Doença alérgica
Asma brônquica e outras afecções pulmonares
Doenças infecciosas
Doenças oculares
Doenças cutâneas
Doenças GI
Doenças hepáticas
Neoplasias malignas
Edema cerebral
Trombocitopenia
Destruição autoimune dos eritrócitos
Transplante de órgãos
Lesão da medula espinal