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ANSIOLÍTICOS
	São fármacos que atuam a fim de cessar a ansiedade e, em tese, não causam sono. Pode acontecer da ansiedade impedir o sono e a correção do quadro de ansiedade pode promover o retorno do sono.
	Os sedativos são fármacos que atuam reduzindo a atividade neuronal, moderando a excitabilidade e promovendo ação calmante. Isso acontece por hiperpolarização. Diferente dos hipnóticos que atuam corrigindo o sono em quadros de insônia.
	A ansiedade pode estar associada a comer compulsivamente, acumular coisas ou mudanças repentinas de humor. Tais mudanças repentinas, além do mau humor crônico podem promover depressão. 
	
	Um evento pode ser o mesmo, mas as condições em que as pessoas enfrentam durante esse evento podem ser diferentes e determinantes na liberação ou não de cortisol além da NE e da epinefrina. Cortisol é que faz a ansiedade ser patológica. 
	
	Na agorafobia há intensa liberação de cortisol. Na DOC o indivíduo obedece a um ritual, apresenta um cérebro “ilógico” e, realiza ações repetitivas. Se não realizar determinadas ações em um número determinado de vezes, irá associar esta quebra de rotina a acontecimentos ruins que podem acontecer com si e com sua família, pois a realização da ação em determinado número de vezes é única alternativa como solução vital. É um quadro de ansiedade que pode levar à depressão.
	A desordem de ansiedade generalizada (DAG) apresenta constância de ansiedade e apreenção, as quais são persistentes. A desordem o estresse pós – traumático pode ser consertada com a “eliminação” da memória do evento traumático, com o uso de ansiolíticos.
Na ansiedade o prato inibitório pode não compensar o aumento do prato excitatório, bem como o inibitório pode estar reduzido. Farmacológicamente se tenta aumentar o prato inibitório.
Na ansiedade temos um quadro adrenérgico de luta ou fuga. Por exemplo, apenas quando tomamos um susto é que saberemos como reagiremos se partiremos para a luta ou para a fuga. No quadro de luta e fuga temos:
Estado de alerta;
Midríase para permitir visão ampla;
Taquicardia, hipertensão;
Palidez em função da vasoconstrição periférica e vasodilatação de vasos de capacitância que irrigam músculo esquelético e coração;
Redução de troca de calor - suor é colinérgico, o que acontece é o suor frio do cagaço;
Broncodilatação via receptores β2 adrenérgicos a fim de fornecer o aporte de O2 necessário;
Lipólise e glicogenólise – combustíveis para lutar e fugir;
Estômago se dilata e esfíncter pilórico se fecha, promovendo retardo do esvaziamento gástrico, bem como o corpo do intestino e da bexiga relaxam e os esfícters uretral e anal se contrarem reduzindo a motilidade intestinal e a micção.
 A Ach pode entrar para equilibrar o quadro adrenérgico e com isso o indíviduo pode vomitar, desmaiar, defecar e urinar. Esse quadro colinérgico não é o normal.
O estresse, vivenciado ou lembrado, promove estímulo sobre o eixo hipotálamo – hipófise, possibilitando a liberação de CRH. CRH estimula a clivagem da POMC em ACTH. O ACTH, por sua vez, irá atuar nas glândulas adrenais, estimulando a medula a liberar epinefrina e o córtex a liberar cortisol e produzir os corticóides.
Na ansiedade crônica, temos a constante liberação de cortisol e isto promove a supressão do sistema imune, além de aumentar a intensidade do quadro adrenérgico.
	
	
	O condicionamento a determinado comportamento está relacionado a recompensa envolvida com a realização daquele comportamento, é o que acontece no adestramento de animais. Na recompensa temos a ação da dopamina (DA) na área tegumentar ventral , onde quando o indivíduo realiza alguma ação que lhe recompensa há um perfil de aumento de DA, cortisol em níveis médios e baixa de epinefrina. Quando se é privado de tal recompensa há a instalação de um quadro de ansiedade, onde há redução da DA, aumento de cortisol, e aumento maior de epinefrina. Este quadro pode evoluir para um quadro de depressão pós – ansiedade, o qual se caracteriza por redução de DA, aumento de cortisol e a epinefrina continua aumentada, porém menos do que na situação anterior. Nessa fase pós – ansiedade há a vontade de comer, principalmente carboidratos, a fim de aumentar a liberação de serotonina, promovendo a sensação de prazes que irá melhorar o humor e ativar o centro de recompensa.
Uma pessoa ansiosa apresenta topografia do SNC diferente em relação a uma pessoa normal, pois apresenta maior perda de neurônios em função da hiperexcitabilidde causada pelo maior influxo de Ca++ via canal NMDA, em função do aumento do prato excitatório na figura do glutamato. Para contrabalancear essa situação há a liberação de GABA, o qual entra em GABAA e GABAB, onde o último é metabotrópico acoplado a proteína Gi e, com isso promove hiperpolarização a fim de contrabalencear a hiperexcitabilidade mediada por glutamato.
Como exemplo de bloqueadores β, temos o Propranolol, o qual é o mais lipofílico da classe, e com isso é capaz de atravessar a BHE, reduzindo o tônus adrenérgico, contribuindo para realização da ansiólise sem a presença de sonolência. É utilizado por artistas, a fim de que não esqueçam seus papéis em função da ansiedade do trabalho. Não é recomendado para asmáticos, pois não é seletivo, atuando também em β2, bem como para diabéticos que realizem tratamento com hipoglicemiante, pois irá reduzir ainda mais a glicemia. É utilizado no estresse pós –traumático, e com o tempo de uso promove o esquecimento da memória traumática.
 Os agonistas α2, como a Clonidina, atuam nos autorreceptores dos neurônios noradrenérgicos, inibindo a liberação de NE. Apresenta IT estreito.
Os barbitúricos são derivados do ácido barbitúrico, o qual não apresenta atividade depressora do SNC. Contudo, com a adição de grupo alquil ou aril em C5 há a presença de efeito hipnótico – sedativo, ansiólise e relaxamento muscular. Um problema é que com o aumento da dose há aumento dos efeitos no SNC e com sérios riscos de morte.
O desafio é a criação de substâncias que não promovam anestisia coma e morte, para tanto, surgiram os benzodiazepínicos (BZO). O Meprobromato foi o protótipo de BZO e apresenta efeito hipnótico sedativo, porém com muita tendência a dependência e ao abuso. Quando foi adicionada metilamina em sua estrutura, obeteve-se o metaminodiazepóxido, que recebeu o nome comercial de Librium, o qual apresentava atividade ansiolítica, sedativa e hipnótica. O Librium foi o precursor dos atuais Diazepam, Flurazepam, Clonazepam, dentre outros. 
Percebe-se que o desafio de construir moléculas que não causassem anestesia e coma, bem como morte, mas apenas hipnose e sedação foi alcançado. Os BZO diferente dos barbitúricos apresentam IT maior, além de que só irão levar a óbito, caso associados em altas doses com outro depressor do SNC como o álcool e os barbitúricos
	Benzodiazepínicos
	Barbitúricos
	IT > 1000
	IT 1- 10, sendo que 1 é do Tiopental e 10 do Fenoarbital
	Aumenta a frequência de abertura do canal de Cl-
	Aumenta o tempo de abertura do canal de Cl-
	Maior potência (menor dose)
	Menor potência (maior dose)
	Menos efeitos tóxicos
	Mais efeito tóxicos
	Mais seguro
	Menos seguro
	Se liga na interface da subunidade α e γ do receptor GABAA
	Se liga na interface da subunidade α e β do receptor GABAA
	Abre canal de Cl- apenas na presença de GABA
	Abre canal de Cl- mesmo na ausência de GABA (quando em altas doses)
	Sítio de ligação na parte externa de GABAA
	Sítio de ligação na parte interna de GABAA
	Reverte quadro convulsivo
	Previne quadro convulsivo
	Fármacos básicos
	Fármacos ácidos.
Esse pico sozinho e para baixo no controle indica a abertura de canal de Cl-. Na presença de GABA temo a abertura e fechamento desses canais. Com a adição de um dose de Diazepam juntamente com GABA, temos o aumento da frequência de abertura do canal. Em uma concentração de Fenobarbital, superior a de Diazepam, há o aumento do tempo em que o canal permanece aberto. Podemos concluir, que tantoBZO, quanto Barbitúricos atuam promovendo a hiperpolarização mediada pelo aumento da condutância de Cl-. Porém, BZO e barbitúricos atuam em sítios diferentes no receptor GABAA. A condutância do Cl- nos BZO e nos barbitúricos é a mesma, mas nos primeiros a dose é menor.
Em indivíduos com transtorno do pânico, há menor densidade de receptores GABAA.
	O domínio 2 de cada subunidade do receptor GABAA, ionotrópico, é voltada para o interior do canal sendo o sensor de Cl-. Receptor GABAA é pentamérico, transmembrana e cada subunidade apresenta 4 domínios 2 α, 2β e 1γ.
	O ideal seria que os BZO se ligasse especificamente ao tipo 2, pois este é o que promove ansiólise, no entanto ainda não existem fármacos com tanta seletividade. A tolerância mediada pelo tipo 1 é presente tanto nos barbitúricos, quanto nos BZO.
	No receptor GABAA, o sítio de ligação do GABA é entre as subunidades α e β, sendo necessárias duas moléculas de GABA para se ligarem nas duas interfacees α e β e, com isso ativar o canal.
	
	Tipo 1 
	 Tipo 2 
	Efeitos desejáveis				Efeitos indesejáveis
Os BZO causam amnésia, pois este efeito acontece pela sinalização do receptor que é igual ao que causa sedação.
	Os BZO e os barbitúricos (em doses baixas) realizam alosterismo positivo dos receptores GABAA, mas os barbitúricos conseguem abrir o canal de Cl- na ausência de GABA quando presente em doses altas, em função de seu sítio de ligação ao receptor ser interno, enquanto que dos BZO é externo. Com isso podemos dizer que através do alosterismo + do receptor GABAA:
Os BZO promovem aumento da frequência de abertura do canal de Cl-, através de sua ligação ao seu sítio externo de ligação ao receptor GABAA.
Os barbitúricos promovem o aumento do tempo de abertura do canal de Cl-, através de sua ligação ao seu sítio interno de ligação ao receptor GABAA. Para tanto o canal deve estar aberto via GABA ou pela sinergia de BZO e GABA.
Os BZO se mostram mais seguros que os Barbitúricos, por não ativarem o canal na presença de GABA, por isso que os Barbitúricos conseguem levar a óbito mais facilmente.
BZO retira da crise convulsisa, sendo SOS, enquanto que os barbitúricos previnem as convulsões, cujo tratamento é para a vida toda, pois nas crises convulsivas há uma redução na transmissão de GABA e aumento na transmissão de glutamato.
 
 
Em casos de intoxicação em que não se sabe o agente, o recomendado é apenas a hidratação do paciente a fim de que o medicamento seja eliminado. No entanto, se a intoxicação é causada, sabidamente, por barbitúricos, os quais são fármacos ácidos, deve-se realizar a alcalinização da urina. Enquanto que se a intoxicação é causada, sabidamente, por BZO, os quais são fármacos básicos, deve-se realizar a acidificação da urina.
	Estruturas dos Benzodiazepínicos:
A presença de Cl, F ou NO2 em R7 promove aumento de lipossolubilidade, o que aumenta o efeito sedativo, por atravessar a BHE, melhor do que os que não apresentam esses grupos que aumentam lipossolubilidade. Definitivamente são alterações em R7 que contribuem para aumento de lipossolubilidade. Brotizolam, apresenta anel tieno, que também apresenta este efeito.
Flumazenil apresenta anel imidazolínico em R1 e F em R7, é o único antagonista, sendo usadao em casos de intoxicação e na reversão de coma induzido por BZO. Não confundir com Flurazepam, que apresenta F e Cl, o qual é agonista.
Ésteres tem liberdade rotacional e amidas são fixas, a afinindade é igual, mas um é capaz de se estimular e fazer a conformação e causar alosterismo e o outro é estável, se encanixa, mas não é capaz de causar o alosterismo, por conta de mudança conformacional.
	A presença de metabólitos ativos aumenta o tempo de meia vida da molécula mãe do fármaco, como acontece com o Clordiazepóxido e Diazepam, onde os metabólitos, respectivos, Demoxepam (longa duração) e Nordazepam (longa duração) + Oxazepam (duração intermediária), aumentam bastante seu tempo de meia vida.
	Observando que a meia vida do Diazepam é de 25 - 100 horas, e considerando seus metabólitos ativos, um regime posológico possível seria a administração 1x ao dia, ou 1x a cada 2 dias.
	A fim de obter ansiólise sem sonolência é recomendado a administração de fármacos com menor meia vida como Oxazepam e Clordiazepóxido, em um regime posológico de 3 a 4 vezes ao dia.
Se é desejado ansiólise e hipnose o mais recomendado é o Alprazolam, mas o mesmo pode ser associado com um ansiolítico de curta duração para ser administrado no período diurno e não causar sonolência, como por exemplo o Oxazepam, com administração noturna de Alprazolam. O Alprazolam ainda apresenta ação antidepressiva sendo recomendado para tratamento da depressão pós – ansiedade. Diazepam e Clonazepam são indicados como SOS para retira de crises convulsivas, mas vem tendo seu uso banalizado. Nos EUA, o Clonazepam é utilizado para tratamento de transtorno bipolar, mania junto com depressão.
	Família Z é hipnótica não ansiolítica. Há ansiolíticos com atividade antidepressiva e antidepressivos com atividade ansiolítica.
Por isso o Midazolam é usado em doses baixas e na indução anestésica.
A vasodilatação coronariana mantém o coração estável pelo tempo que for necessário e o paciente não entra em parada cardíaca, principalmente durante o como induzido, que também pode ser induzido pelo uso de BZO
	Clordiazepóxido é usado na síndrome de abstinência alcóolica, e nos EUA é usado como indutor anestésico. Amy Whinehouse morreu, pois não estava sendo tratada com BZO.
	Para tratamento da insônia quanto mais lipossolúvel, mais atravessa a BHE e mais efeito hipnótico.
	Não se realiza retirada abrupta, gerando síndrome de abstência, com o aparecimento dos efeitos contrários, iniciando por insônia. É necessário o desmame. É classificada como mais ou menos severa. Usar por curto período de tempo, não necessita de desmame, usando por mais de 3 meses pode realizar o desmame, e por mais de 6 meses é obrigatório o desmame.
	A molécula foi criada como agonista parcial, só se liga a subunidade α, diferente de BZO que se liga a α e β. Agonista inverso tem afinidade e efeito máximo contrário, apresentando característica pró – amnese ( melhora a memória), mas causa ansiedade e convulsão, efeitos inversos ao do agonista clássico. E o desejável é um fármaco com efeitos entre o agonista com seus efeitos colaterais e o antagonista sem efeito, bem como entre o antagonista e os efeitos interessantes do agonista inverso, o que é interessante na figura de um agonista parcial. 
Bretazenil não foi comercializado, pois é apenas ansiolítico, não apresentando capacidade de ajuste de dose. Para tanto busca-se alterações que permitam ajuste de dose, efeito ansiolítico, hipnótico – sedativoe relaxante muscular.O receptor GABAA entra em equilíbrio comformacional e altera o sítio de ligação dos BZO, com essa mudança de conformação os BZO não conseguem se ligar, no entanto com essa mudança de conformação há ligação do agonista inverso β – carbolina. Com isso há produção do efeito pró amnese, mas priora a ansiedade. 
	Para tentar corrigir os efeitos ansiogênicos se desenvolvel o Abecarnil, que é agonista parcial não BZO.
	
Via serotoninérgica:
Envolvida no prazer, melhora o humor. Está envolvida na ansiedade.
Ácido 5 – indolacético é o metabólito liberado na urina.
Bruspirona, da família das Azapironas. Agonista parcial do receptor 5HT1A. A ação nos receptores pré – sinápticos tem ação ansiolítica. Realiza upregulation dos receptores pré – sinápticos α2 e também em D2.
 Entra com eficácia menor que a própria serotonina, e via ligação com receptor metabotrópico da 5HT, o qual é acoplado a proteína Gi inibe adenilato ciclase, reduz AMPc, logo, não estimula a abertura de canais de Ca++ e abre canais de K+, promovendo hiperpolarização, porém mais discreta que a causada pela serotonina.
Os derivados da Azapirona são apenas ansiolíticos, não causando sedação. Isso é muito bom, melhorainda por não causar dependência, e isso é a grande vantagem da Bruspirona. Como desvantagem há a demora de 15 a 20 dias para início da ação, em função de sua ação que promove upregulation dos receptores pré – sinápticos.Quem mais deprime a severidade de ansiedade são os BZO, seguidos pela Buspirona, enquanto que os antidepressivos tem efeito ansiogênico. O decréscimo da severidade da ansiedade é mais gradual nos BZO e mais abrupta na Bruspirona. A grande vantagem, está no fato de que a Bruspirona não apresenta dependência, diferente dos BZO, que com a retira do uso, há novamente o efeito ansiogênico.

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