Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
RESUMO DE METABOLISMO INTEGRADO 1) INTEGRAÇÃO DO METABOLISMO: Para que serve o metabolismo: Como ponto de ataque para terapia de doenças metabólicas, as quais são o carro chefe da indústria farmacêutica. Para geração de energia. Consiste em catabolismo e anabolismo Os substratos das reações anabólicas e catabólicas podem ser transformados em fontes de energia, bem como essa energia formada pode ser empregada na síntese de macromoléculas. As moléculas apresentam energia e a formação de moléculas complexas apresenta energia pontencial, que pode ser utilizada na geração de energia, a qual é constantemente produzida e utilizada na degradação e na síntese de macromoléculas. Deve-se obter o máximo dessa energia potencial com utilidade, por isso a degradação de macromoléculas é bem controlada e otimizada, com a obtenção de energia em vários estágios. As vias metabólicas se comunicam em vários pontos, nos quais quando dada rota está “obstruída”/ ocupada/ lentificada pode-se acumular intermediários, os quais “vazam” para outras vias metabólicas, onde serão utilizados. A célula cancerosa aumenta esse desvio de vias para aumento dos intermediários. Todas as vias metabólicas estão funcionando a todo momento, inclusive no jejum, sendo que são finamente moduladas pela velocidade, a qual em dado momento e em dada via pode estar aumentada e na via oposta reduzida, o que não significa que a via esteja parada, mas sim funcionando lentamente. Quando a partir do jejum há a alimentação, há aumento de glicose, mas esse não é o primeiro sinal de detecção da alimentação e sim o estímulo visual. A célula β pancreática e células do fígado detectam glicose via GLUT4. Um aumento da relação ATP/ADP leva a fechamento de canais de potássio nas células β e isso leva a aumento do potássio intracelular que promove despolarização, aumentando a abertura de canais de cálcio voltagem dependentes. O influxo de cálcio permite o transporte das vesículas contendo insulina, liberando insulina a fim de reduzir a presença de glicose no sangue. Por quê retirar a glicose do sangue? A glicose aumenta a osmolaridade do sangue; A glicose é tóxica para a célula por reagir com lipídeos e proteínas, por isso um dos testes de detecção da diabetes é a pesquisa por HB glicosilada. Como a glicose é tóxica livremente, é interessante que seja prontamente empregada na produção de energia ou armazenada. Índice glicêmico corresponde a quão rápido o alimento aumenta a glicmemia. Flutuações pequenas na glicemia podem ser aceitáveis, pois podem estar relacionadas a excessos na dieta. O diabético apresenta essas flutuações mais comumente e com picos maiores e duradouros. Como a insulina retira a glicose do sangue: A insulina se liga a seu receptor (IR) o qual é um receptor acoplado a tirosina quinase, o qual se dimeriza e autofosforila, com isso há o recrutamento do IRS1 e fosforilação de IRS1. Há a formação de uma plataforma de ativação de segundos mensageiros com destaque para PI3K, o qual utiliza fosfatidilinositol para a formação de IP3 e DAG, onde IP3 é responsável por promover a ativação de Akt. PI3K é respondável pela exocitose de GLUT4 das vesículas, bem como sua exposição na membrana a fim de que a glicose seja captada e entre nas células. O teste de tolerância à glicose é realizado da seguinte maneira: verifica-se a glicemia de jejum, administra-se uma quantidade padrão de glicose, e algum tempo depois, em geral 1 hora se verifica a glicemia. Essa glicemia irá se encontrar elevada, o que é normal, sendo que o desejável é que após 2 horas a glicemia retorne a uma concentração próxima a da glicemia de jejum, o que indica uma adequada depleção de glicose sanguínea. A. Estado alimentado: A glicose repõe o pool de ATP que se reduziu durante o jejum. No entanto para este fim é empregada uma quantidade pequena de glicose, a maior parte será armazenada. O organismo estoca glicose excessiva da forma mais econômica possível, que é a produção de lipídeos, pois os mesmos não necessitam de camada de solvatação, como o glicogênio requer, além dos lipídeos apresentarem maior energia potencial. Na musculação há aumento da síntese de glicogênio, pois é um tipo de exercício que depleta glicogênio muscular e indica que mais glicogênio deve ser produzido e, consequentemente, mais água na camada de solvatação, o que leva a hipertrofia da célula muscular. A via de produção de lipídeos requer uma desaceleração do ciclo de Krebs, resultando no acúmulo de NADH e outros intermediários, os quais como o citrato. O citrato vai para o citoplasma e encontra a ATP citrato liase, a qual o cliva em acetil CoA e oxalacetato, onde o acetil CoA é carboxilado e forma malonil CoA, o qual é utilizado pela ácido graxo sintase, e esta vai adicionando 2C até formar uma molécula de 16C (palmitoil CoA). A via de síntese de lipídeos inibe a via de degradação destes, uma vez que malonil CoA inibe o transportador de carnitina, o qual é fundamental para o início da β – oxidação. AÇÕES INSULINA Músculo Fígado Adiposo Aumenta GLUT 4 Aumenta atividade da glicogênio sintase Aumenta atividade da lipoproteína lipase Aumenta atividade da glicogênio sintase Aumenta atividade PFK – 2 Aumenta GLUT4 Reduz gliconeogênese Essa capacidade da insulina reduzir a gliconeogênese é o que está deficiente em pacientes com diabetes, sendo o responsável pela alta glicemia, já que o fígado não reduz sua produção de glicose, mesmo não estando em jejum. B. No jejum Há redução da concentração de insulina circulante, pois não há mais tanta glicose no sangue, o que estimula a produção e a secreção de glucagon, estimulando o fígado a consumir glicogênio. O fígado produz glicose com fontes glicídicas por aproximadamente 12-18 horas, passando a consumir fontes não glicídicas, como a utilização de proteínas. A alanina é desaminada, o que forma piruvato, o qual é usado na gliconeogênese, sustentando a glicemia por mais tempo, aproximadamente 2 dias. O músculo só absorve glicose quando o organismo garante que há glicose disponível o suficiente, se o consumo de glicose não é estimulado a mesma é destinada a tecidos que requerem preferencialmente glicose, como cérebro e hemácias. As hemácias transpontarm O2 com eficiência, pois não apresenta mitocôndrias, já que as mesmas consumiriam tal O2, para tanto as hemácias utilizam apenas a glicose na glicólise. O glucagon ativa a lipólise, uma vez que estimula o tecido adiposo a clivar os ácidos graxos estocados, os quais são utilizados pelos hepatócitos para a realização da β - oxidação, sendo a maior parte do acetil CoA empregado na formação de corpos cetônicos, os quais chegarão aos demais tecidos e serão reconvertidos a acetil CoA, o qual pode entrar no ciclo de Krebs. C. No jejum prolongado: Há a degradação de proteínas e associação de ciclos, como acontece entre o ciclo da ureia e o ciclo de Krebs, a fim de que não se gaste muita energia, com o retorno de fumarato ao ciclo de Krebs, após a desaminação do aspartato. 2) HORMÔNIOS O controle da atividade enzimática é feito de diversas formas, com diversos níveis de controle, interferindo em várias etapas. As formas de controle são: Regulação alostérica: a ligação de substâncias ao sítio da enzima, podendo alterar a afinidade da enzima pelo substrato, a velocidade enzimática, etc. Um exemplo clássico é o feedback, no qual o produto de uma reação atua estimulando ou inibindo a enzima que cataliza tal reação, como por exemplo a glicose -6P inibindoa hexoquinase, enzima que cataliza sua formação a partir de glicose. É uma inibição rápida, que independe de outros processos, modulando em tempo real uma via, visto que assim que o produto começa a se acumular há inibição da enzima. Regulação por modificação covalente: a fosforilação é o principal exemplo. A afinidade da glicogênio sintase pela glicose é inibida com a fosforilação. Não é um controle tão rápido, pois requer a ação de enzimas fosfatases e quinases, mas também é um controle mais duradouro do que o controle por feedback. Regulação de expressão gênica: permite alterção da expressão gênica de uma determinada enzima, promovendo reprogramação da célula a fim de aumentar ou diminuir globalmente o processo. Insulina, glucagon, epinefrina são hormônios que atuam no controle enzimático através de modificações covalentes. Já GH, corticosteróides, testosterona, estrogênio, progesterona, prolactina, T3/T4 atuam no controle por regulação da transcrição gênica. A. GH: Sua ligação ao seu receptor promove a ativação da via de Jak – STAT, o que ativa a transcrição gênica, de modo diferenciado em cada tecido em função das diferenças na sinalização do GH nesses tecidos: a. ADIPOSO: O GH promove a ativação da lipase hormônio sensível, a qual atua em coordenação com a perilipina (like a porteiro de entrada de gordura no adipócito) e através disso há aumento da lipólise. O GH também inibe a absorção de glicose via insulina. Tais ações independem da síntese e liberação de lipídeos, e com isso há redução do tecido adiposo. b. MÚSCULO: O GH estimula a absorção de ácidos graxos e inibe a abosorção de glicose, estimula a síntese e inibe a degradação de proteínas, com isso há ganho de massa muscular. Os ácidos graxos estocados fornecem a energia que o músculo requer para a síntese protéica. c. FÍGADO: O GH aumenta a captação de gordura em uma resposta similar ao jejum, visto que também aumenta a produção hepática de glicose para disponibilizar para tecidos glicose exclusivos, o que é favorecido pela inibição da captação de glicose em adiposo e muscular, a fim de garantir glicose o suficiente para o cérebro em crescimento. Mesmo que a criança apresente mais GH que o adulto, não apresentará ganho muscular significativo, pois o ganho real de massa muscular depende da testosterona, a qual está em concentração circulante bem menor na criança. B. TESTOSTERONA: Apresenta receptor intracelular , sendo o próprio fator de transcrição que ativa a expressão gênica. Os efeitos da testosterona são os seguintes: Redução da massa de tecido adiposo por aumento da lipólise e redução da lipogênese. Aumento da massa muscular. Aumenta a sensibilidade a insulina, aumentando a absorção de glicose. Há relação entre IMC e a quantidade de testosterona, pois quanto maior for o IMC, menor será a testosterona circulante, pois a mesma será convertida em estradiol no tecido adiposo pela aromatase. Isso é muito comum em pessoas obesas ou acima do peso, mas o exercício físico estimula a produção de testosterona. Quem exerce o feedback negativo sobre o eixo hipotálamo – hipófise – testísticulos é o metabólito da testosterona advindo da ação da aromatase, portanto, obesos apresentam maior feedback negativo e menor quantidade de testosterona. A resistência a insulina nem sempre está relacionada com a alta glicemia de jejum, uma vez que se pode estar com a glicemia normal, porém com uma quantidade de insulina maior que o normal. O índice de HOMA é a relação entre a glicemia de jejum e a insulina de jejum. A pessoa que apresenta resistência à insulina apresenta pico de glicemia maior que o normal e a concentração de glicose demora a se reduzir. Há relação inversa entre o índice de HOMA e a testosterona, no qual a testosterona promove sensibilização a insulina e, portanto, pessoas com menos testosterona apresentam maior propenção a resistência à insulina. C. ESTROGÊNIO Seu receptor também é nuclear e seus efeitos são similares aos da testosterona, promovendo aumento da lipólise e redução da lipogênese, aumenta sensibilidade à insulina. Na menopausa há a perda da sinalização do estrogênio apresentando tendência a ganho de peso e resistência à insulina, ambos contornados pela atividade física, a qual é mais benéfica que a reposição hormonal. D. HORMÔNIOS DA TIREÓIDE Sua secreção é regulada pelo eixo hipotálamo – hipófise – tireóide, e atuam como controladores do metabolismo basal. A administração de T4 acelera o metabolismo basal, através da queima de godura para a produção de calor. Sentir frio por muito tempo eleva a síntese dos hormônios da tireóide, aumentando o metabolismo basal, mas também altera o comportamento para busca de alimentos de maior teor calórico. Nos tecidos periféricos T4 é convertido a T3 pela ação das deiodases em função de ser T3 o hormônio realmente ativo. O receptor de T3 é nuclear, sendo o próprio fator de transcrição. A energia produzida no complexo da cadeia transportadora de elétrons impulsiona o gradiente de prótons. Os prótons vão para o espaço intermembranas, gerando energia potencial, por estarem represados. Com o retorno para o interior da mitocôndria a ATPsintase utiliza essa energia potencial para produção de ATP, já que esta funciona como uma turbina, pois gira com a passagem do ATP. Esse processo é acoplado, uma vez que o retorno dos prótons ao interior na mitocôndria está acoplado a produção de ATP. T3 estimula a proteína desacopladora, a qual desacopla o retorno dos prótons à sintese de ATP. Nesse processo a energia potencial é dissipada na forma de calor, pois o gradiente de prótons foi usado na termogênese. Os hormônios da tireóide promovem o emagrecimento, pois com a ação estimula da proteína desacopladora, deve-se metabilizar mais as reservas energéticas para a produção da mesma quantidade de ATP. Com isso há aumento da queima de lipídeos e glicose para aumentar a produção de NADH e FADH2, a fim de aumentar o gradiente de prótons e manter os níveis da produção de ATP. No hipotireoidismo há redução do desacoplamento basal, e portando há menos perda de prótons para termogênese e a produção de ATP sofre menos interferência, logo a necessitade seria de menor ingestão de alimentos. Ações de T3: T3 Adiposo Músculo esquelético Intestino Respiratório Aumenta lipólise Aumenta lipólise Aumenta a capacidade absortiva Aumenta a frequência respiratória Aumenta lipogênese Aumenta glicólise A absorção aumenta para ser capaz de ter o máximo de substrado para produzir a mesma quantidade de ATP. Não é ciclo fútil, pois o aumento da lipogênese é no pós prandial e a lipólise é para fornecimento de substrato. Aumenta captação de glicose 3) CONTROLE DA FOME E SACIEDADE Teoricamente sentimos fome quando nossas reservas energéticas começam a ser depletadas, e com isso há a emissão de sinais que ativam o centro da fome, o qual promove uma série de comportamentos que promoverão a busca pelo alimento. Quando há alimentação, os estoques energéticos começam a ser repostos e há o envio de sinais que indicam a saciedade. Esse controle de fome e saciedade acontece no hipotálamo, mais precisamente no núcleo arqueado. O núcleo arqueado apresenta dois tipos de neurônios: Neurônios produtores de POMC, o qual estimula a produção de leptina e insulina durante a alimentação, e estimulam sinais de saciedade, além de inibir NPY a fim de cessar os sinais de fome. Portanto, há a sensaçãode saciedade e a ausência de fome. Neurônios produtores de NPY, o qual estimula a produção de ghrelina a fim de que aconteça a alimentação, estimulando sinais de fome e inibindo sinais de saciedade A leptina é uma adipocina produzida pela distenção do adipócito após a alimentação. A quantidade de leptina é diretamente proporcional a quantidade de gordura armazenada, quando os estoques energéticos são repostos há o nível máximo de produção de leptina. α- MSH é um derivado da POMC que inativa os efeitos da Ghrelina através de inibir o centro da fome. O pico dos hormônios que sinalizam fome acontece antes da alimentação, a liberação de Ghrelina acontece 30 min antes da alimentação, GLP -1 (peptídeo glugacon like) tem sua liberação 1h antes da alimentação. Esses hormônios não apenas sinalizam fome, mas também sinalizam os tecidos para que estes se preparem para a enxurrada energética que virá com a alimentação. Essa enxurrada energética é o estresse metabólico e acontece quando a célula está cheia de substrato energético, tendo que lidar com este muito rapidamente, os hormônios da fome ajudam a preparar os tecidos para que os efeitos deletérios do estresse metabólico sejam menores. A disponibilidade fácil de alimentação sem regra impede que o organismo se adapte ao estresse metabólico, intensificando os efeitos deste. Os efeitos do estresse metabólico são os efeitos tóxicos da glicose, o aumento de ROS, que podem ser tamponados pelo organismo, mas essa capacidade tamponante pode ser perdida com alimentação desrregrada. Comer de 3 em 3 horas não causa a fome desesperada, na qual há a busca por alimentos com alto teor calórico. Com isso há ingestão de menor quantidade de alimento, os quais também com menor teor calórico. Há toda uma regulação por trás do ganho/perda de peso. Um dos sinais da convalescência é o aumento do apetite. Quando se emagrece há redução do tecido adiposo e da capacidade de produzir leptina, demorando mais tempo para chegar ao limiar de saciedade. Após um período de perda de peso há aumento da afagia a fim de recuperar o tecido adiposo perdido. Quando se ganha peso há aumento do tecido adiposo e aumento da produção de leptina, o que em tese aumentaria a saciedade e com isso se reduziria a ingestão. A leptina ativa PI3K como a insulina, estando ambas sofrendo resistência em indivíduos obesos, inclusive o nível no hipotálamo está reduzido, não controlando a saciedade mesmo com a grande quantidade de leptina circulante. Comer mais do que o necessário expande os adipócitos, inflamando-os levando a resistência à leptina, e da próxima vez que se comer em excesso não haverá a mesma ação da leptina, pois esta estará decrescida. 4) METABOLISMO NO CÂNCER Em 1920 Pasteur descreveu que as células na pesença de O2 realizam metabolismo oxidativo total, retirando o máximo de ATP da glicose. Em hipóxia há consumo de glicose e produção de lactato. Esse é o efeito Pasteur que foi descrito em bactérias. Warburg investigou se o efeito Pasteur era aplicável em células de mamíferos, e em geral era aplicável. No entanto, as células tumorais, independente da presença de O2, consumiam sempre glicose e produziam lactato. A justificativa inicial era de problemas nas mitocôndrias das células tumorais, a fim de compensar a deficiência energética com o consumo de glicose aumentado. Esse é o efeito Warburg. Pacientes com câncer apresentam caquexia, que é um estado de quebra generalizada das reservas energéticas. As células tumorais apresentam alta expressão da LDH (lactato desidrogenase). A capacidde de realizar a glicólise é fundamental para a proliferação das células tumorais, inibindo a glicólise, com 2 – deoxy – glicose (análoga de glicose, que é capaz de entrar na célula, sofrer fosforilação inicial, mas sem entrar na glicólise) as células tumorais morrem. Há mitocôndrias funcionantes, o que derruba o efeito Warburg. Então por quê a célula tumoral escolhe o metabolismo menos eficiente? Tendo como exemplo os linfócitos ativados, que apresentam elevada taxa de proliferação como as células tumorais, podemos traçar algumas relações: Relação glicose/lactato e a incorporação de DNA/RNA: estímulo a proliferação aumenta a incorporação de DNA/RNA. A glicose no meio reduz e o lactato aumenta numa proporção equivalente com o aumento da incorporação de DNA. As células muito proliferativas apresentam grande necessidade de precursores. O metabolismo basal das células em proliferação é suficiente, pois não há depleção de ATP. Elas requerem bastante precursores de macromoléculas, com a utilização de metabolismo anaeróbio permite que os intermediários “vazem” e sejam incoporados na síntese de macromoléculas. A célula tumoral não está preocupada com a formação de ATP, e sim com a formação de nucleotídeos, ácidos graxos, NADP (poder redutor), aas, etc. Como as principais vias metabólicas se comportam no câncer: A. GLICÓLISE: O primeiro ponto de controle não é a reação da hexoquinase, e sim a absorção de glicose, sendo esta etapa limitante. Os membros da família GLUT diferem em termos de cinética. GLUT 1 e GLUT 3 realizam o transporte basal de glicose, apresentando alta afinifade pela glicose, atuando sempre na capacidade máxima de 1 mM. Como sempre atuam na capacidade máxima, o que vai aumentar ou reduzir a captação de glicose é ou aumento ou redução de sua expressão nas membranas. A célula tumoral aumenta a expressão de GLUT, e com isso há alta capacidade e afinidade no transporte da glicose. Já GLUT 2, cuja capacidade de transporte de glicose é de 15 – 20 mM, nunca é saturado em condições fisiológicas, atuando como sensor de glicemia, onde o aumento da glicemia leva a aumento de sua atividade, fazendo com que a concentração de glicose nos hepatócitos e nas células β esteja semelhante a do sangue. As células tumorais não aumentam a expressão de GLUT2, pois se pouca glicose estiver circulante no sangue, pouca glicose entrará na célula, sendo mais vantajoso aumentar a expressão de transportadores de alta afinidade, os quais sempre captam o máximo da glicose disponível. Outro ponto de controle da glicólise é a reação da hexoquinase, a qual na célula tumoral é expressa em sua forma de maior afinidade, com sua expressão também aumentada. PFK1 é mais um ponto de controle, sendo inibida por ATP e por citrato em condições de alta energética. F 2-6 BP é produzida pela PFK2 a fim de ativar PFK1 e estimular o fluxo pela via. A expressão de PFK2 está aumentada no câncer a fim de que mais F2-6BP seja formada, para aumentar a ativação de PFK1 e garantir o fluxo de glicose pela via glicolítica. O último ponto de controle da glicólise é a conversão de fosfoenolpiruvato a piruvato, pela ação da piruvato cinase. As células tumorais expressam uma forma de baixa afinidade. A finalidade da célula tumoral em expressar enzimas de baixa afinidade ao final de uma via é que “vazem” intermediários para outras vias. É um evento deliberado, que permite às vias colaterais maior aporte de substrato. Com isso a via das pentoses se beneficia e a via de síntese de aas. A acumulação de gliceraldeído – 3P, precursor de glicerol, é útil na via das pentoses, mas também na via de síntese dos TGS. B. SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS: Quando o ciclo de Krebs está lentificado há a promoção do aumento de citrato, o qual se direciona ao citoplasma e sofre ação da enzima citrato liase, a qual o converte a acetil CoA e oxalacetato. Parte do acetil CoA sofre ação da acetil CoA carboxilase e dá origem a malonil CoA, o qual é arcabouço para a síntese de ácidos graxos. C. GLUTAMINÓLISE: O oxalacetato é muito utilizado durantea síntese de ácidos graxos, e a quantidade fisiológica não consegue suprir a demanda da célula tumoral em proliferação, necessitando aumentar a produção de oxalacetato. Para aumentar essa produção a célula consome glutamina no seguinte processo: a glutamina é convertida a glutamato, o qual é desaminado e forma α – cetoglutarato, que é convertido a succinil CoA, o qual é convertido a fumarato, qual por fim origina oxalacetato. Essa reação é uma reação anaplerótica, onde a desaminação de aas origina α – ceto ácidos a fim de recompor os intermediários da via glicolítica. Com isso a demanda de oxalacetato vai sendo suprida, e aumenta a capacidade de transporte de acetil CoA. Além disso há a produção de ATP, já que a maior demanda de ATP é justamente na glutaminólise. O grupamento amina dos aas é oriundo do glutamato, o qual é doador de N, poir isso que a célula tumoral consome tanto glutamato, pois requer muito N para síntese de aas e bases nitrogenadas. A célula tumoral também consome muita glutamina, pois a mesma atua como transportador de N. Para originar tanto glutamato, o mesmo deve vir de uma alimentação reforçada, o que nem sempre é viável em pacientes com câncer, por isso que há a degradação de proteínas musculares, explicando a perda de massa e de peso nesses pacientes. D. VIA DAS PENTOSES A célula em proliferação requer poder redutor para a síntese de macromoléculas, já que tais reações são reações de redução, necessitando de NADPH, o qual é fornecido pela via das pentoses. A via das pentoses se inicia com glicose -6P e culmina com duas moléculas de NADPH e ribose, fornecendo poder redutor e substrato para a síntese de ácidos nucléicos. A ribose também pode ser reinserida formando intermediários da glicólise, como o gliceraldeído -3P e frutose -6P, regenerando a via das pentoses. Se a célula tumoral requer muita ribose para a síntese de ácidos nucléicos e apresenta menor necessidade de poder redutor, ela irá consumi gliceraldeído -3P e a frutose – 6P a fim de formar 3 riboses, por uma via que não gera NADPH. E. ONCOGENES: Os protooncogenes são genes ou fatores de transcrição, os quais quando superestimulados promoverão o aumento da proliferação. Os genes supressores de tumor, quando mutados, também podem levar ao desenvolvimento do tumor. PI3K/Akt quando superestimulada promove formação de tumor. PTEN é um gene supressor de tumor que inibe Akt, mas mutações em PTEN levam a formação de tumor. PI3K/Akt é uma via envolvida em adaptações metabólicas, por isso que essas adaptações estão aumentadas nas células tumorais. Akt superestimulada estimula mTOR, o qual superestimula HIF (fator de hipóxia), o qual induz a glicólise anaeróbia. HIF estimula as enzimas da via glicolítica, GLUT, LDH e MCT. MCT é o transportador que retira lactato da células, a fim de que este não acidifique a célula tumoral, já que a mesma produz grandes quantidades de lactato. Há também aumento da expressão de SRBP o qual estimula a síntese de ácidos graxos e colesterol, muito úteis a síntese de membranas. F. ONCOMETABÓLITOS As mutações podem modificar de 3 formas as enzimas: Desligando a enzima, tornando-a inativa. Inibindo ou ativando a ação da enzima. Conferindo nova atividade à enzima. Em células normais a Isocitrato desidrogenase atua na conversão de isocitrato a α – cetoglutarato. No entanto, em células mutadas como as células tumorais, há a conversão de isocitrato a 2-hidroxi-glutarato (2HG). 2HG é um oncometabólito, pois não é formado nas células sadias, e se encontra em altas concentrações na célula tumoral. 2HG é muito semelhante com o α – cetoglutarato, o qual é co-fator para enzimas dioxigenases, as quais realizam modificações no grau de enovelamento do DNA, modificando as histonas. Para a célula se diferenciar há necessidade de ativação de certos genes que irão dirigir as células para um determinado perfil celular. O que caracteriza uma célula mais diferenciada é sua cromatina mais condensada. As células tumorais, principalmente as mais malignas, apresentam cromatina mais frouxa, podendo retornar ao estado indiferenciado. Para diagnóstico de câncer, o patologista observa o quanto a célula está parecendo com uma célula normal. Se a célula tumoral se assemelha a uma célula normal madura, com cromatina condensada, há um bom prognóstico, pois esse câncer é menos agressivo. Já se a célula tumoral se assemelha mais com célula normal jovem, apresentando cromatina frouxa, há um mau prognóstico, pois esta célula tumoral apresenta grande potencial de proliferação, sendo mais agressiva. Quando as dioxigenases estão co-ativadas pelo α-cetoglutarato atuam enovelando mais o DNA, no entanto, quando é o 2HG que se liga ao mesmo sítio que o α –cetoglutarato, não há ativação da enzima, enovelando menos o DNA e mantendo a célula tumoral em estado mais indiferenciado. O 2HG também inibe as enzimas demetilases que aumentam a hipermetilação das histonas, pois estas quando estão mais metiladas apresentam menor afinidade pelo DNA, permitindo que este fique mais frouxo. A PHD (prolil hidroxilase, é dependente de O2) induz a clivagem de HIF, mas com sua inibição pelo 2HG, HIF se mantém ativado, estimulando o perfil de metabolismo anaeróbio da célula tumoral. HiF é produzido e degradado ao mesmo tempo. Com hipóxia, há menos O2, o que já reduz a atividade de PHD, mas com esta também inibida HIF funciona livremente. Mas na célula tumoral, independente da presença de O2 HIF vai estar muito presente, pois independente de O2 PHD vai estar inibida. Quando se inibe a PHD, se reduz a hidroxilação de prolinas em geral, e o colágeno necessita de prolina hidroxilada, reduzindo assim a síntese de colágeno. Como colágeno faz parte da MEC, haverá menos colágeno na MEC e com isso as células tumorais ficam menos aderidas e com isso podem se soltar e ir para outros sítios, sendo isso um fator que favorece a metástase. 5) DIABETES O que caracteriza a diabetes é a incapacidade do organismo em responder às ações da insulina. A diabetes pode surgir por dois motivos independentes: Incapacidade de produzir insulina: não produzir não significa não responder. A administração de insulina é a terapia nesse tipo de diabetes, a qual é insulino dependente, sendo chamada de diabetes melitus tipo I (DMI), a qual corresponde de 10 a 20% dos casos de diabetes. Incapacidade dos tecidos em responder à insulina: não funciona a terapia com insulina, pois o organismo está em um quadro de resistência à insulina. É a diabetes melitus tipo II (DMII), a qual corresponde de 80 à 90% dos casos de diabetes. Na DMI há o ataque dos sistema imune às céulas β pancreáticas, estando relacionada com variações genéticas no loci do MHC de classe I. A obesidade é considerada o grande causador da resistência à insulina. Comer em excesso leva a obesidade, mas em tese há o controle da ingesta de alimentos pelo núcleo arqueado, onde há ação hormonal sobre o controle da ingesta e sobre a saciedade. Com a perda de massa gorda, a alimentação tente a recuperar tal massa, aumentando a concentração de leptina aumentando a saciedade. A regulação hormonal e ação da leptina são fatores homeostáticos, mas o que promove a obesidade são fatores não homeostáticos como comer além da capacidade energética em função de ansiedade, estímulo visual dentre outros. Cada vez que se come mais do que se gasta e necessita, há ganho de peso, uma vez que todo excesso energético é convertido em gordura. Enfim, é o acúmulo de gordura que promove a resistênciaà insulina. Sem ingestão de carboidratos não há glicose no sangue para a liberação de insulina. A insulina, no estado alimentado, desliga a lipólise e estimula a lipogênese. Em dietas cetogênicas há pouca ou quase nenhum ação da insulina, já que não se consome carboidratos, com isso há estímulo constante à lipólise, além de muita absorção de ácidos graxos. Com isso há o aumento de TGS no sangue, promovendo o desenvolvimento de dislipidemias, além de forçar os rins em função da depuração aumentada de aas. A hiperplasia (aumento do número de células) do tecido adiposo é o responsável pela resistência à insulina. Há a hiperplasia, pois os pré-adipócitos se diferenciam em adipócitos, e esses hipertrofiam, promovendo aumento da massa de tecido adiposo, o que leva aumento da concentração de leptina, e tal aumento promove inflamação. O tecido adiposo visceral é o mais susceptível à inflamação, sendo este o que está mais intimamente relacionado com a resistência à insulina. A medida da circunferência abdominal é a representação da quantidade de gordura visceral. O IMC = massa/ (altura em metros)2 e apresenta a seguinte relação de valores: Normal 19 < IMC <25 Sobrepeso 25 < IMC<30 Obeso IMC > 30 A. SINALIZAÇÃO DA INSULINA: A insulina se liga a seu receptor (IR), o qual é da classe dos receptores acoplados à tirosina cinase, o qual mediante a ligação com a insulina se dimeriza e autofosforila. Com a autofosforilação há recrutamento de IRS1, o qual é fosforilado. O IRS1 fosforilado, promove a fosforilação de PI3K, ativando a via de PI3K/Akt, a qual promove o deslocamento das vesículas contendo GLUT4, expondo-as na membrana, promovendo aumento da captação de glicose. O receptor de insulina, mesmo mediante a resistência à insulina se encontra basalmente fosforilado. No entanto, a fosforilação de ativação é com resíduos de tirosina, e na resistência à insulina estão presentes resíduos de serina, os quais levam a ativação de MAPK, a qual fosforila ainda mais em resíduos de serina a fim de desligar a sinalização. Isso acontece também em indivíduos normais. Mediadores inflamatórios como TNF – α e IL – 6 ativam MAPK e, portanto a fosforilação em resíduos de serina. Logo, sempre que há inflamação a via de sinalização da insulina é desligada. A inflamação no tecido adiposo ativa constantemente MAPK, desligando o sistema antes mesmo da insulina se ligar ao IR, isso é a metainflamação. Indivíduo 1 Indivpiduo 2 Glicemia de jejum 90 mg/dL Glicemia de jejum 90mg/dL Insulina de jejum 1 Insulina de jejum 10 O indivíduo 2 é considerado pré-diabético, pois requer 10 vezes mais insulina para mater a glicemia de jejum. Ainda não precisa de tratamento, pois não é ainda considerado resistente, já que se regular sua dieta e realizar exercícios físicos, pode reverter a possível resistência à insulina. Com o emagrecimento há redução da inflamação do tecido adiposo em função da redução de leptina, redução da sinalização inibitória sobre IR. B. AÇÕES DA INSULINA: Aumento da captação de glicose; Redução da produção hepática de glicose; Redução da lipólise no tecido adiposo; Aumento da estocagem de ácidos graxos e TGS. C. CONSEQUÊNCIAS DMI Hiperglicemia em função da não captação de glicose; Hiperglicemia por não desligar a produção hepática de glicose; Aumento da lipólise; Aumento de TGS e ácidos graxos circulantes - dislipidemias. Emagrecimento, pois a todo tempo há lipólise e sem formação de reservas de TGS. D. CONSEQUÊNCIAS DMII Resistência a insulina no metabolismo de glicose; Hiperglicemia em função da não captação de glicose; Hiperglicemia por não desligar a produção hepática de glicose; Aumento da lipólise; Aumento da estocagem de ácidos graxos e TGS - mas ainda assim há dislipidemias. 6) SÍNDROME METABÓLICA OBESIDADE + RESISTÊNCIA À INSULINA + DISLIPIDEMIAS + HIPERTNSÃO A. HIPERGLICEMIA: A glicose deve ser enviada para dentro das células , pois é tóxica em função de sua alta reatividade. Há reações fisiológicas como a glicosilação, a qual apresenta função de controle e regulação. A hiperglicemia favorece a reação espontânea da glicose com outras moléculas, reagindo de modo inespecífico nas reações de glicação de proteínas, aas e lipídeos. A HB glicada é o produto da glicação da HB de modo irreversível, uma vez que a HB ficará glicada até sua destruição. Por isso a HB glicada é um bom parâmetro para diagnóstico de diabetes, pois fica mais tempo circulando, podendo inferir sobre a hiperglicemia de semanas, pois os picos de hiperglicemia deslocam o equilíbrio em favor da glicação. B. HIPERTENSÃO A glicose gera estresse osmótico, levando a aumento da água circulante a fim de aumentar a solvatação de mais glicose circulante, e esse aumento de líquido promove a hipertensão. Outra proteína que se encontra glicada é a eNOS, e com isso não há a produção de NO que promove a vasodilatação, o que permite o aumento da RVP e isso contribui para hipertensão. Essa vasoconstrição promove a redução do calibre dos vasos e com isso pode promover isquemia em regiões irrigadas por esses vasos - destaque para a isquemia de extremidades causando necrose nos dedos dos pés, o que leva a amputação. As células do sistema imune em diabéticos estão alteradas, levando a alterações na resposta cicatricial, facilitando a necrose das extremidades mediante a lesões, o que não tem relação com a hipoperfusão. C. DISLIPIDEMIAS LDL se deposita na camada subendotelial normalmente. Pacientes com dislipidemias apresentam LDL em excesso, com isso há aumento da deposição de LDL, o que promove uma resposta mediada por macrófagos e linfócitos, gerando inflamação. Essa inflamação leva a proliferação de células musculares acima do endotélio, o que contribui para estreitamento do lúmen do vaso. Esse processo é chamado de formação da placa de ateroma e pode acontecer em quaisquer artérias. Todavia, quando acontece nas coronárias há o IAM e, quando acontece nas carótidas pode levar ao AVE. A inflamação leva a desestabilização da placa de ateroma e juntamente com o fluxo sanguíneo hipertenso, pode ocasionar o rompimento da placa e pedaços da mesma podem chegam a quaisquer lugares, podendo causar isquemia. Quando as coronárias funcionam com menor calibre em função da presença de placa de ateroma, há hipóxia no miocárdio, e com a hipóxia há produção de lactato e este promove uma dor similar a cãimbra, a qual caracteriza a angina. 7)
Compartilhar