Distribuição de Medicamentos

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DISTRIBUIÇÃO
Medicamento de ligação do tipo Vanderval tem ligação mais fraca. 
Anti-inflamatório tem ligação covalente. 
Ocorre alteração conformacional da agua conforme seu estado físico (ficam mais próximos ou distantes) com isso desconecta do receptor
Distribuição é a passagem/translocação da droga/medicamento do sangue para outros fluidos ou tecidos. Momento em que a droga sai da corrente sanguínea e dirige-se ao seu local de ação; 
A distribuição incial acontece nos tecidos com maior fluxo sanguíneo.
Para passar do compartimento extracelular para o compartimento transcelular o fármaco precisa atravessar a parede capilar.
Distribuição das drogas para compartimentos especiais. 
1 – Sistema nervoso central 
Passagem seletiva para o SNC
Barreira hematoencefálica 
nem todas as drogas ultrapassam 
– Substâncias que ultrapassam o SNC: 
Drogas apolares
Lipossolúveis 
Tamanho molecular reduzido (álcool) 
Elevado coeficiente de partição de óleo/água
– Barreira Placentária (ineficiente)
Vasos sanguíneos do feto – revestido por uma única camada de células (troflobastos) 
CATEGORIAS FARMACOLÓGICAS NA GRAVIDEZ 
Alterações farmacológicas importantes na gravidez: 
-pH gástrico está aumentado.
-Retenção hídrica elevada e aumento do volume sanguíneo, concentração proteica no sangue reduzida. 
-Capacidade de metabolização hepática diminuída. 
-Aumento da taxa de filtração renal, excreção de glicose na urina 
– Drogas que atravessam a barreira 
Drogas lipossolúveis 
Drogas apolares
Baixo peso molecular
Toxicidade sobe o feto
Talidomida – membros deformados
Anticoagulante – hemorragia fetal e neonatal 
Tetraciclinas – dentição anormal 
Sulfonamidas – icterícia neonatal 
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO: 
NIVEL DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Propriedades fisico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico)
Nível de proteínas plasmáticas – (albumina, afinidade com a droga, varia) 
No caso de duas drogas, podem ter afinidades diferentes e com interfere na condição da distribuição
Maior ou menor grau de vascularização de determinadas áreas do organismo 
Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos 
Capacidade de biotransformação do organismo
FARMACOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO
Transporte pelo sangue. Equilíbrio entre: 
Ligado a proteínas plasmáticas: Farmacologicamente inerte e indisponível para metabolismo e excreção 
Livre: Farmacologicamente ativo e disponível para metabolismo e excreção
(SLIDE 20)
A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de três fatores: 
- A concentração de fármaco livre; 
 2 - Sua afinidade pelos sítios de ligação;
 3 - A concentração da proteína. 
Fração livre de algumas drogas aumenta com:
Hipoalbuminemia (cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e etc...) 
Envelhecimento ( capacidade de ligação) 
Gestação (hemodiluição)
Fatores que afetam a quantidade de proteína total do organismo podem, consequentemente, afetar a distribuição de fármacos. Estes fatores podem ser divididos em: Patológicos e Fisiológicos. 
FATORES PATOLÓGICOS: 
1.Distúrbios hepáticos: redução na biossíntese protéica, sintese de proteínas com alterações conformacionais; 
2.Distúrbios renais: levando a hipoproteinemia 
3.Distúrbios cardiacos: ocorre um aumento na quantidade de alfta-1glicoproteína ácida após o infarto do miocárdio; 
4.Distúrbios tireoidianos: hipertireoidismo tende a diminuir a quantidade de proteínas plasmáticas, enquanto que o hipotiroidismo aumenta. 
FATORES FISIOLÓGICOS: 
1) Idade: afeta de forma marcante a distribuição, de modo geral, tanto a fração livre, quanto o volume de distribuição para o fármaco total e não ligado, aumentam. Com a idade vários mecanismos podem explicar a menor interação entre fármacos/proteínas: 
a)menor concentração plasmática de proteínas; 
b)albunina fetal possui pouca finidade a fármacos; 
c)pH plasmático ligeiramente inferior; 
d)concentração de ácidos graxos livres, ligeiramente, inferior; 
e)eventual presença de substâncias de origem materna, que podem competir com fármacos pelas proteínas plasmáticas
2. Gravidez: Hormônios, ácidos graxos livre e proteínas em geral, têm seus níveis séricos aumentados durante a gravidez.A concentração de albumina varia até o primeiro trimestre e a de ácidos graxos se eleva, a partir da segunda metade, logo fármacos ácidos podem ter sua fração livre aumentada.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Farmacocinéticas
• Interações que modificam a distribuição dos fármacos caracterizam-se: –Alterações no equilíbrio dinâmico na ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e a sua concentração livre no sangue responsável pelo efeito farmacológico. 
BIODISPONIBILIDADE
É expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada.
Quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização. 
Absorção adequada não garante biodisponibilidade, (alguns fármacos são biotransformados no fígado = metabolismo de primeira passagem).
Afeta diretamente resposta clínica, escolha de doses e vias de administração.
DROGA
Pode ser eliminada sem alterações
Pro-drogas 
Sofrer reações que facilitem a sua eliminação 
Sofrer modificações estruturais que aumentem ou diminuam a sua eficácia
Biotransformação 
reações químicas sofridas pelas drogas 
é enzimático por natureza 
os metabólitos são geralmente mais hidrofílicos que os compostos originais e são melhor excretados pelo organismo 
Duas fases:
 Fase I e Fase II
METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO
Eliminação = remoção de um xenobiótico do organismo. 
Metabolismo: é o processo pelo qual os xenobióticos são convertidos a metabolitos por meio de alterações químicas, geralmente sobre ação de enzimas. 
Excreção: é o processo pelo qual os xenobióticos são removidos do organismo de forma quimicamente inalterada ou na forma de metabolitos. 
Metabolismo dos fármacos
Biotransformação. 
 
O desequilíbrio entre essas fases, podem levar à toxicidade. 
REAÇÕES DA FASE I
Redução 
Hidrolise hidroxila, amina, carboxil e tiol 
Oxidação 
Resultam em fármacos inativos ou menos ativos; 
Resultam em produtos em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original. 
Preparam a droga para sofrer a reação da fase II. 
OXIDAÇÃO:
Sistema citocromo P450
Localizados no reticulo endoplasmático liso. 
Degrada drogas, mais eficiente. 
METABOLISMO
Em idosos: 
Observa-se a diminuição de até 40 e 35% no tamanho e no fluxo sangüíneo hepático entre os 30 aos 70 anos de idade, o que pode comprometer o metabolismo de fármacos fluxo-dependentes, como o propranolol (anti-hipertensivo)
Redução entre 20 a 40% da atividade do citocromo P-450; O diazepam, por exemplo, possui meia-vida no jovem de 24h e no idoso cerca de 90 horas,(FASE I); (diazepam não é completamente metabolizado) 
ENZIMAS MICROSSOMAIS
Reações extra-hepáticas (álcool) 
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO
Fisiológicos: idade, polimorfismo, nutrição, espécie, sexo. 
Farmacológicos: inibição e indução enzimática
Estados patológicos: hepatopatias
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMÇÃO: 
1. Internos constitucionais: próprio sistema biológico 
 	* Espécie e raça: 
enzimas -> negros tem ausência de ECA (enzima conversora de angiotensina)
* Fatores genéticos 
 Presença de acetiladores (Fase II) rápidos e lentos
1. Internos constitucionais: 
 * Sexo: Homens / mulheres 
 * Idade: baixa biotransformação: fetos, recém-nascidos e idosos
O acetaldeído é mais vulnerável a mulheres. 
A testosterona aumenta a expressão genica do citocromo p450. Baixa biotransformação em idosos, fetos e recém-nascidos. 
2. Internos condicionais:* Estado nutricional 
 - Desnutrição: baixa atividade enzimática 
 - Estado patológico: Doenças hepáticas= baixa atividade enzimática / Comprometimento cardiovascular
3. Externos: 
* Indução enzimática 
 - acelera a biotransformação 
Indutores P450: Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Etanol, Barbitúricos
* Inibição enzimática 
 - reduz a biotransformação 
Inibidores P450: Fluoxetina, Omeprazol, Cimetidina, Quinidina, Dissulfiram, Cetoconazol
BIODISPONIBILIDADE: fármaco disponível para fazer ação. 
Propanol – Intravenoso 5mg ( baixa quantidade pq não tem perca na absorção. 
	 - Oral: 40 a 80 mg
EXCREÇÃO
Ocorre nos rins: filtração glomerular, secreção tubular ativa, reabsorção tubular passiva. 
Baixo peso molecular sofre filtração 
Droga livre é filtrada e volta para os vasos sanguíneos. Grandes precisam de transportadores na membrana e sofrem mais ação de metabolitos, porém continuam grandes e são secretados. (não são filtrados)
As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, como metabólitos polares (ionizados) 
 As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim, sofrem reabsorção 
 As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em produtos (mais polares), que são, então, excretados na urina. 
Interações medicamentosas excreção.
Mecanismos: Alteração da secreção ativa pelos túbulos renais 
modificação das concentrações séricas
alteração da resposta farmacológica
penicilina x probenicide 
SÃO MOLECULAS GRANDES ENTÃO NÃO SÃO FILTRADAS, SÃO SECRETADAS; 
são tomados juntos, de 8 em 8 horas pq ajudam a manter o efeito. Prolonga a penicilina no organismo porque vai eliminar primeiro o probenicide.
CREATININA 
• Fase final metabolismo creatina muscular 
 
• Produção constante (pouco influenciada por exercício físico, dieta e catabolismo proteico) 
 
• Excreção: Filtração (quase exclusivamente)
CLEARANCE CREATININA = parametro farmacocinético que representa índice direto de eliminação
CLEARANCE = indica remoção completa de determinada substância de um volume específico por unidade de tempo