aula modelagem molecular 2018 poliany

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A MODELAGEM 
MOLECULAR E 
 O DESENHO DE 
FÁRMACOS 
Modelagem Molecular 
O que a MODELAGEM MOLECULAR faz em 
QUÍMICA MEDICINAL? 
O QUE É A MODELAGEM MOLECULAR? 
É UM RAMO DA QUÍMICA COMPUTACIONAL QUE UTILIZA 
SOFTWARES ESPECÍFICOS PARA: 
 
A CONSTRUÇÃO, VISUALIZAÇÃO E MANIPULAÇÃO DA 
ESTRUTURA MOLECULAR 
 
CÁLCULO E PREVISÃO DE PROPRIEDADES MOLECULARES 
 
AVALIAÇÃO DE INTERAÇÕES INTRA- E INTERMOLECULARES DE: 
BIOMOLÉCULAS E MOLÉCULAS ORGÂNICAS (LIGANTES) 
O QUE É A MODELAGEM MOLECULAR? 
QUAL A IMPORTÂNCIA DE CONSTRUIRMOS MODELOS MOLECULARES 
E DE CALCULARMOS AS SUAS PROPRIEDADES? 
PATOLOGIA 
ALVO 
TERAPÊUTICO 
IDENTIFICAÇÃO DE 
UM LIGANTE 
MODIFICAÇÕES 
ESTRUTURAIS 
MODELAGEM MOLECULAR 
PROTÓTIPO (SÍNTESE) 
FÁRMACO 
CRISTALOGRAFIA 
DE RAIOS X 
RMN 
BIOINFORMÁTICA 
CÁLCULO E PREVISÃO DA 
ATIVIDADE 
OU DE 
PROPRIEDADES 
-SUBSTRATO ENDÓGENO 
-PRODUTOS NATURAIS 
-BIBLIOTECA DE 
MOLÉCULAS 
GENÉTICA 
OTIMIZAÇÃO 
ENSAIOS in vitro e in vivo 
TESTES PRÉ-CLÍNICOS 
MEDICAMENTO 
REPRESENTAÇÕES DA ESTRUTURA DE MOLÉCULAS ORGÂNICAS 
REPRESENTAÇÃO DA ESTRUTURA DO NADPH 
WIRE (arame) 
CPK (esquema de cores - Corey, Pauling, Koltun) 
STICK (vareta) BALL & STICK 
REPRESENTAÇÃO DA ESTRUTURA TRIDIMENSIONAL DE PROTEÍNAS 
FONTE: LEACH, A. 
WIRE CPK 
RIBBONS (fitas) 
SCHEME 
OBSERVAÇÃO DO SÍTIO DE LIGAÇÃO DE INIBIDORES CO-CRISTALIZADOS 
EXEMPLOS DE PROPRIEDADES CALCULADAS 
POR MODELAGEM MOLECULAR 
SUPERFÍCIE DE POTENCIAL 
ELETROSTÁTICO 
SUPERFÍCIE DE ACESSO 
AO SOLVENTE 
DENSIDADE 
ELETRÔNICA 
LUMO 
OUTRAS REPRESENTAÇÕES DE SUPERFÍCIES 
COMO PODEMOS OBTER ESSAS ESTRUTURAS? 
SOFTWARES DE MECÂNICA MOLECULAR: 
CONSTRUÇÃO BASEADA 
NO CONHECIMENTO EXPERIMENTAL DE FRAGMENTOS 
DE ESTRUTURAS (GRUPOS FUNCIONAIS) E DE PARÂMETROS COMO: 
COMPRIMENTO DE LIGAÇÃO, ÂNGULO INTERNO, etc. 
CRISTALOGRAFIA DE RAIOS X; 
 
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) 
MÉTODOS TEÓRICOS: 
MÉTODOS EXPERIMENTAIS: 
LINKS PARA BANCOS DE DADOS DE BIOMOLÉCULAS E LIGANTES: 
http://www.rcsb.org/pdb/ 
 
CONCEITO DA “ CHAVE E FECHADURA” (Emil Fischer, 1894) 
ATUALIZADO PARA O CONCEITO DE “ MÃO E LUVA” 
DEVIDO AO CONHECIMENTO ATUAL DE QUE OCORRE 
UM “ENCAIXE” DO LIGANTE E ALTERAÇÕES 
CONFORMACIONAIS NA PROTEÍNA 
TEORIAS DE INTERAÇÃO ENTRE UM LIGANTE 
E O SEU RECEPTOR 
PRINCIPAIS INTERAÇÕES NÃO-COVALENTES OBSERVADAS ENTRE 
LIGANTES E RECEPTORES: 
Ligação de hidrogênio 
 
Interações iônicas (“pontes salinas”) 
 
Complexação de íons com metais 
 
Interações hidrofóbicas (VdW, London, etc.) 
 
Interações Cátion- 
G= H - TS = RT -LnKi Ki corresponde à força da afinidade de um ligante pelo seu receptor 
FATORES QUE INFLUENCIAM NO “RECONHECIMENTO” 
DE UM LIGANTE PELO SEU RECEPTOR: 
 
 
COMPLEMENTARIDADE ESTÉRICA: FORMA (SHAPE), 
 QUE É DEPENDENTE DA CONFORMAÇÃO BIOATIVA 
TAMANHO 
 
COMPLEMENTARIDADE ELETROSTÁTICA: 
PRESENÇA DE GRUPOS (ÁTOMOS) COM 
CARACTERÍSTICAS ELETROSTÁTICAS 
ATRATIVAS 
EXEMPLOS: 
INIBIDORES DE PROTEASE DE HIV (HIVPR) 
INIBIDORES DE DIHIDROFOLATO REDUTASE (DHFR) 
MÉTODOS MAIS UTILIZADOS PARA A REPRESENTAÇÃO 
E CÁLCULO DA ESTRUTURA MOLECULAR: 
1- MECÂNICA MOLECULAR 
MM2, AMBER, TRIPOS, 
GROMOS, etc. 
 
2- QUÍMICA QUÂNTICA 
2.1- Métodos semi-empíricos: 
AM1, PM3, MNDO, etc. 
 
2.2- Métodos ab initio 
GAUSSIAN 
MÉTODOS 
MECÂNICA MOLECULAR 
-ÁTOMOS REPRESENTADOS DE ACORDO COM A MECÂNICA CLÁSSICA 
Átomos=esferas 
Ligações=Molas 
K 
PRINCIPAL APLICAÇÃO: ANÁLISE CONFORMACIONAL 
E MINIMIZAÇÃO DE ESTRUTURAS 
Análise Conformacional e 
Minimização de Energia 
ENERGIA CONFORMACIONAL=SOMA DE TERMOS DE ENERGIA 
CAMPO DE FORÇA = CONTÉM VALORES “PADRÃO” PARA COMPRIMENTO DE LIGAÇÃO, 
DEFORMAÇÃO ANGULAR, ÂNGULO DE TORÇÃO, etc. 
INCLUI TERMOS NÃO LIGADOS: VdW, LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO, etc. 
BASEADO EM PARÂMETROS EXPERIMENTAIS 
CAMPO DE FORÇA DE MECÂNICA MOLECULAR 
CAMPO DE FORÇA DE MECÂNICA MOLECULAR: 
 
VARIAÇÃO NOS VALORES DE EQUILÍBRIO GERA PENALIDADE ENERGÉTICA 
Exemplo de Variação sistemática de ângulos de 
torsão em análise conformacional molecular 
ANÁLISE CONFORMACIONAL POR MECÂNICA MOLECULAR 
VÁCUO, SOLVENTE 
GRÁFICOS DE ENERGIA, DISTÂNCIA, ÂNGULO 
MINIMIZAÇÃO 
MÍNIMOS LOCAIS 
CONFORMAÇÃO BIOATIVA 
PESQUISA SISTEMÁTICA 
ALGORITMOS GENÉTICOS 
DINÂMICA MOLECULAR 
PRINCIPAIS APLICAÇÕES E LIMITAÇÕES 
DA MECÂNICA MOLECULAR: 
BAIXO CUSTO COMPUTACIONAL 
GRANDE NÚMERO DE ÁTOMOS PODEM SER 
 AVALIADOS (PROTEÍNAS) 
ANÁLISE CONFORMACIONAL 
RESTRITA PELOS PARÂMETROS DAS EQUAÇÕES DOS 
CAMPOS DE FORÇA 
NÃO PODE SER UTILIZADA PARA O CÁLCULO 
DE PROPRIEDADES ELETRÔNICAS 
Métodos Quânticos 
METODOS QUANTICOS PARA MOLÉCULAS 
MÉTODOS 
QUÍMICA QUÂNTICA 
-APROXIMAÇÕES DA EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER: 
1- MÉTODOS SEMI-EMPÍRICOS: AM1, PM3, MNDO, CNDO, etc. 
2- MÉTODOS ab initio 
TRATAMENTO DOS ELÉTRONS DA CAMADA DE VALÊNCIA 
TRATAMENTO DE ELÉTRONS DE CAMADAS MAIS INTERNAS 
DEPENDE DO CONJUNTO DE BASES 
PRINCIPAIS APLICAÇÕES E LIMITAÇÕES 
DOS MÉTODOS SEMI-EMPÍRICOS: 
CARGAS 
DENSIDADE ELETRÔNICA DOS ORBITAIS DE FRONTEIRA 
POTENCIAL ELETROSTÁTICO 
ORDENS DE LIGAÇÃO 
LIMITAÇÃO QUANTO AO NÚMERO 
 DE ÁTOMOS DO SISTEMA 
A MODELAGEM MOLECULAR E O DESENVOLVIMENTO 
DE FÁRMACOS 
A- QSAR OU QSPR (QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY/PROPERTY RELATIONSHIPS) 
= CORRELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE A ESTRUTURA E A ATIVIDADE/PROPRIEDADE 
 
B- “STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN” = DESENVOLVIMENTO 
DE FÁRMACOS BASEADO NA ESTRUTURA DO RECEPTOR 
MODELAGEM INDIRETA 
 
E 
 
MODELAGEM DIRETA 
A- QSAR 
QSAR-3D 
Inclusão de descritores relacionados à 
estrutura tridimensional molecular 
y =b0 + b1X1 + b2X2 + ... bnXn 
Equação ou Modelo de QSAR 
Independente 
do receptor 
Dependente 
do receptor 
Previsão da Atividade Descritores 
Kubinyi, H. 1993 “Methods and Principles in 
Medicinal Chemistry” In QSAR: Hansch analysis 
and related approaches. VCH., Volume 1. 
PLS 
ALGORITMOS 
GENÉTICOS 
QSAR “clássico” 
Descritores Físico-Químicos 
Quantitative Structure-Activity Relationships: 
Correlações Quantitativas entre 
Estrutura e Atividade 
Hansch & Fujita 1964 J. Am. Chem. Soc. 86, 1616. 
HQSAR 
CODESSA 
COMFA 
4D-QSAR 
COMBINE 
GRID 
softwares 
ELABORAÇÃO DE MODELOS DE QSAR 
ETAPAS GERAIS: 
- SELEÇÃO DE UMA SÉRIE DE MOLÉCULAS 
QUE APRESENTEM AS SEGUINTES CARACTERÍSTICAS: 
 
 
-DIVERSIDADE ESTRUTURAL (SUBSTITUINTES) 
 
 
-ENSAIOS FARMACOLÓGICOS REALIZADOS PELO MESMO GRUPO 
(IC50, Ki, ED50, LD50, etc.) 
 
 
-DISTRIBUIÇÃO DA ATIVIDADE/PROPRIEDADE AO LONGO DE UMA FAIXA 
LOGARÍTMICA DE ~4,0 
 
-CONJUNTO DE TREINAMENTO E CONJUNTO DE TESTE 
-RELAÇÃO ENTRE OS COMPOSTOS E A AFINIDADE COM O RECEPTOR (MECANISMO 
DE AÇÃO) 
 
-ATIVIDADE: ESCALA LOGARÍTMICA (-Log(atividade) ex. pIC50 
DESCRITORES QUE PODEM SER UTILIZADOS PARA A 
CONSTRUÇÃO DE MODELOS DE QSAR: 
CONSTANTES DE HAMMET() 
INDICAM O EFEITO ELETRÔNICO DE DIFERENTES SUBSTITUINTES 
LOGP: HIDROFOBICIDADE 
ENERGIA DE ORBITAIS DE FRONTEIRA: HOMOLUMO 
CARGAS 
VOLUME 
REFRATIVIDADE MOLAR 
ETC. 
CUIDADO: A SELEÇÃO DOS PARÂMETROS DEVERÁ ESTAR ASSOCIADA 
AO MECANISMO DE AÇÃO 
PRINCIPAIS PARÂMETROS ESTATÍSTICOS UTILIZADOS 
 NA ANÁLISE DE QSAR 
R2 = 1 -  2/Syy COEFICIENTE DE CORRELAÇÃO 
Q2 = (PRESSn=0  PRESSn) / PRESSn=0 R da VALIDAÇÃO CRUZADA 
DESVIO-PADRÃO DP= Yobs - Yred 
Q2ajustado = 1  (1  Q
2) / (n – 1)/( n – p) 
 
PRESS=  (Yobs - Ypred)
2 
 
N 
i=1 
Composto 
testado 
Atividade 
Biológica 
Variáveis Independentes 
Variável 
Dependente 
Tabela de 
QSAR 
Observações 
1 
2 
n 
... 
y1 
n,nn 
n,nn 
n,nn 
... 
Descritor 
(x,y,z)1 
x1 
a1 
b1 
... 
n1 
x2 
a2 
b2 
... 
n2 
Descritor 
(x,y,z)2 
... 
... 
... 
... 
... 
... 
xn 
an 
bn 
... 
nn 
Descritor 
(x,y,z)n 
1)- QUARTA DIMENSÃO?? 
 
SIMULAÇÕES DE DINÂMICA MOLECULAR (DM) 
EM QUE A AMOSTRAGEM CONFORMACIONAL É 
TOMADA EM FUNÇÃO DO TEMPO. 
 
2)- DESCRITORES DA ATIVIDADE BIOLÓGICA = 
FREQÜÊNCIA DE OCUPAÇÃO DOS ÁTOMOS 
DAS MOLÉCULAS EM UMA CAIXA VIRTUAL 
Hopfinger et al. (1997) J. Am. Chem. 
Soc. 119, 10509. 
Metodologia do QSAR-4D 
RESULTADOS (1,0,-1)(ap) 
(-1,-2,2)(qa) 
(-1,-2,4)(qa) 
(0,0,4)(ap) 
 
REPRESENTAÇÃO GRÁFICA DO MELHOR MODELO OBTIDO 
ESFERAS AZUIS: INTERAÇÃO FAVORÁVEL 
ESFERAS VERMELHAS: INTERAÇÃO DESFAVORÁVEL 
1)- “INCORPORA” OS OUTROS MODELOS 
 
2)- NÃO POSSUI “OUTLIERS” 
 
3)- GCOD (1,0,-1)(ap) PRESENTE NOS COMPOSTOS MAIS ATIVOS 
E CORRESPONDE A UM SÍTIO DE FUTURAS MODIFICAÇÕES 
MOLECULARES 
 
4)- GCOD (-1,-2,2)(ap) OCUPADO: COMPOSTOS MAIS ATIVOS 
B- “STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN” 
 UTILIZA A ESTRUTURA DO “RECEPTOR” OU ALVO TERAPÊUTICO 
PARA ESTUDOS QUALITATIVOS OU QUANTITATIVOS DE 
LIGANTES/PROVÁVEIS FÁRMACOS 
COMO OBTER A ESTRUTURA DO RECEPTOR?? 
 BANCOS DE DADOS DE CRISTALOGRAFIA DE RAIOS-X DE: 
 PROTEÍNAS/DNA/RECEPTORES 
 
 
 DADOS DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) 
DE PROTEÍNAS/DNA/RECEPTORES 
 
 
 HOMOLOGIA COM OUTRAS PROTEÍNAS CUJA ESTRUTURA 3D É CONHECIDA 
 
 
 (MODELAGEM DE PROTEÍNAS POR HOMOLOGIA) 
ANCORAMENTO MOLECULAR (DOCKING) 
ANCORAMENTO MOLECULAR (DOCKING) 
 
ELABORAÇÃO DE ESTUDOS DE SBDD 
1- BOA RESOLUÇÃO DA ESTRUTURA CRISTALOGRÁFICA 
DO ALVO TERAPÊUTICO (~2,5 Å ou inferior) 
 
 
2- DISPONIBILIDADE DE ESTRUTURAS CRISTALOGRÁFICAS 
COM BOA SIMILARIDADE 3D 
 
 
3- “docking” MANUAL OU AUTOMÁTICO 
PROGRAMAS DE DOCKING: 
FLExX 
DOCK 
AUTODOCK VINA 
PROBLEMA: FLEXIBILIDADE DO LIGANTE E DA PROTEÍNA 
PREVISÃO DAS ENERGIAS DE INTERAÇÃO 
UM EXEMPLO BEM-SUCEDIDO ...E CLÁSSICO: 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ANTI-AIDS 
INDINAVIR®: PLANEJADO COMO UM ANÁLOGO DE ESTADO DE TRANSIÇÃO 
ESTRUTURA CRISTALOGRÁFICA DO INDINAVIR® 
-INIBIDORES DE HIV-PROTEASE (HIVPR) BASEADO NA ESTRUTURA 
CRISTALOGRÁFICA E EM ESTUDOS DE MODELAGEM MOLECULAR (SBDD) 
N
N
N
O NH
N
H
OH
O
OH
PROTEIN DATA BANK: http://www.rcsb.org/pdb 
Chen et al., 1994 J. Biol. Chem. 42, 26344-26348 
INDINAVIR® 
CÓDIGO NO PROTEIN DATA BANK: 1HSG 
PROCEDIMENTOS UTILIZADOS NO 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
DO INDINAVIR® 
DESENVOLVIMENTO BASEADO NA ESTRUTURA CRISTALOGRÁFICA 
DA HIVPR E DA IMPORTÂNCIA DE INTERAÇÕES COM UMA MOLÉCULA DE H2O 
PRESENTE NO SÍTIO ATIVO; 
INTERAÇÃO DA MOLÉCULA DE H20 ESTRUTURAL 
COM AS CARBONILAS AMÍDICAS DO INDINAVIR 
DESENVOLVIMENTO DE INIBIDORES DE 
TRIPANOTIONA REDUTASE (TR) 
BASEADO NA ESTRUTURA CRISTALOGRÁFICA 
INIBIDORES DA CLASSE DOS 
FENOTIAZÍNICOS 
N
S
R
R1
Chan et al. 1998 J. Med. Chem. 41, 148-156. 
N
S
(CH2)3NH2
ATIVIDADE COMPARÁVEL AO NIFURTIMOX (3 M) 
EM CEPAS DE T. CRUZI 
ED50= 5,9 M 
CÓDIGO NO PROTEIN DATA BANK: 1BZL 
LINKS PARA SITES DE PROGRAMAS COMPUTACIONAIS, 
BANCOS DE DADOS E TUTORIAIS 
http://www.ufscar.br/~lfbbm/links.htm 
http://www.ux1.eiu.edu/~cfthb/links/model_anim/ 
http://cmm.cit.nih.gov/modeling/ 
Bíblia da Modelagem Molecular 
Leach, A. Molecular Modelling: Principles and 
Applications 2nd ed. 2001.