adenohipófise , GH e PRL

Prévia do material em texto

*
 Profa. Dra. MÁRCIA NETTO DE CAMPOS DA SILVA / 2010
Prolactina e GH 
ADENOHIPOFISE 
*
 ADENOHIPÓFISE 
 Gonatrotópos e Somatotrópos: FSH E LH e GH
 50-60% das células da adenohipófise, localizam-se nas porções laterais do lobo anterior, mais vulneráveis as lesões traumáticas
 Corticotrópos e Tireotrópos: ACTH e TSH
 10% das células da hipófise, localizam-se nas porções medial e antero-lateral. 
 Lactrotopos- PRL
 10-25% das células da hipófise, distribuição aleatória. proliferam na gravidez, quando podem representar 50% das células hipofisárias.
*
*
TRH
GnRH
CRH
GHRH- Somatostatina 
Dopamina 
Hipotálamo-Eminência Media 
Hipófise 
TSH 
Tireotrofo 
FSH –LH
Gonadotrófo 
ACTH 
Corticotrofo 
GH 
Somatotrofo 
Prolactina
Lactotrofo 
Tireoide 
Ovario –testículo 
Tireotrofo 
Adrenal
Osso
Orgãos 
Mama 
*
Hipófise 
TSH 
Tireotrofo 
FSH –LH
Gonadotrófo 
ACTH 
Corticotrofo 
GH 
Somatotrofo 
Prolactina
Lactotrofo 
Tireoide 
Ovario –testículo 
Adrenal
Osso
Figado
Mama 
Glicoproteinas 
 Derivados POMC
*
 ADENOHIPÓFISE 
 Constituição Quimica 
1-Glicoproteicos :TSH,FSH,LH.
2- Derivados da pro-opiomelanocortina: POMC 
3- Família GH e Prolactina 
*
TSH 
(Hormônio Tireoestimulante) 
 			
-
 Tireotrofos: 5% das células hipofisárias
 O TRH hipotalâmico estimula a secreção de TSH ( feedback positivo)
O TSH é inibido pelo hormônios da tireóide T3 ( feedback negativo . 
 Glicoproteico
*
 	FSH –LH
 ( Gonadotropinas) 
 Glicoproteico
 Os Gonadotropos : 5-10% das células da hipófise
 (60% produzem ambos LH e FSH,18% LH e 22% FSH)
 O FSH- LH são estimulados pelo GnRH hipotalâmico ( feedback+)
 Agem no ovário (cels granulosa e da Teca) e testiculo( Sertoli e Leydig)
 
 O FSH- LH são inibidos pelos hormônios produzidos nas gônadas 
 ( feedback - )
 
*
 	FSH –LH
 ( Gonadotropinas) 
 Glicoproteico
Na primeira fase do ciclo :
 Os pulsos de GnRH são longos cada 90 a 120 minutos e predomina a liberação de FSH.
O FSH estimula a produção de estrogênio ( feedback +)
 No fim da fase folicular para meio do ciclo :
 O estrogênio age no hipotálamo acelerando o pulso do GnRH. para 60 minutos, o que favorece a liberação de LH e a ovulação .
 O estrogênio junto com as inibinas  FSH e LH
*
 	FSH –LH
 ( Gonadotropinas) 
 Glicoproteico
 Após a ovulação :
 O corpo luteo produz progesterona que reduz os pulsos de GnRH ( 1 /3h). 
O pulso baixo favorece a produção de FSH , mas a liberação fica inibida pelo estrogenio e inibinas.
Fim do ciclo :
Corpo luteo involui e declina o estradiol , inibina e progesterona e o GnRH se eleva começando um novo ciclo com estimulo de FSH 
*
 
 CRH hipotalâmico possue dois tipos de receptores 
 
 CRH -1: hipófise, gônadas e pele  POMC
 CRH-2: miocardio,pulmão, gastrointestinal,sistema límbico 
e ovário 
 POMC
CRH – hipotálamo  POMC hipofisário 
*
Derivados da pró-opiomelanocotina: POMC
POMC clivado: ACTH , B –endorfina, peptídeos opioides e hormônio melanocito estimulante.
ACTH estimula a suprarrenal produzir corticoide 
Peptideos derivados do POMC : atuam receptores melanocortin (MCRs)
MC1 são de 5 tipos , distribuídos pele, adrenal, centro da temperatura .
O MCR4 ligado ao apetite 
 
 
*
Derivados da pró-opiomelanocotina: POMC
POMC clivado: ACTH , B –endorfina, peptídeos opioides e hormônio melanocito estimulante.
ACTH estimula a suprarrenal produzir corticoide 
Peptideos derivados do POMC : atuam receptores melanocortin (MCRs)
MCRs são de 5 tipos , distribuídos pele, adrenal, centro da temperatura .
O MCR4 ligado ao apetite e o MCR1 ao melanoma
 
 
*
ACTH: pico as 4horas da manhã estimula a adrenal a liberar cortisol 
e baixa o GH .
 β endorfina: se liga a receptores opiláceos,são analgésicos 
 efeito comportamental 
 α β – MSH:pars intermediaria da hipófise ,age nos 
 melanócitos e aumenta a melanina
Derivados da pró-opiomelanocotina: POMC
*
Hormônio polipeptídico secretados pelos lacotrópos: celulas hipofisárias proliferam na lactação.
 Pico ocorre no sono e reduz com a vigília 
Prolactina 
*
Regulação da Prolactina 
 A liberação de prolactina encontra-se inibida
pelo dopamina produzida no hipotálamo . 
Outros Estimuladores: TRH , ocitocina .
 A liberação por estimulo neuroendocrino , chamado reflexo estimulo-sução.
 
 
*
A resposta a sucção é mediada por diminuição da prolactina na eminência
 média .A prolactina regula sua secreção por mecanismo de
 retroalimentação de alça curta 
*
Regulação da Prolactina 
Hipófise 
 INIBIDORES
Somatostatina
 GABA
Dopamina
 
 ESTIMULADORES
 Estrogênio
 Estresse.
Sucção 
*
EFEITOS DA PROLACTINA 
 MAMA 
 A prolactina aumenta, desenvolve a mama e prepara a mama para amamemtação.
Síntese do leite : aumenta a captação de glicose , aminoácido e a síntese de caseína e lactoalbumina pelas células epiteliais da mama.
A prolactina inibe o GnRH o estímulo ovariano; 
A prolactina regula o comportamento reprodutivo.
*
JCEM,1989
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
*
1-Regulação da Secreção de GH
JCEM,1989
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
*
Hormônio de crescimento
Proteína pequena com de 191 aa, com 2 pontes dissulfito .
Estrutura semenhante a Prolactina e a somototrofina
*
FISIOLOGIA DO CRESCIMENTO
Hipotálamo 
- Somastotatina
GHRH
Hipófise 
GH 
Fígado e Tecidos ossos 
IGF_1
Estimulo
*
 
GHRH GH 
 GHRH : produzido no núcleo ventro-medial do hipotalâmo , área sensível a concentração de glicose estimula a produção de GH hipofise.
 Grelina produzida no estomago, pancreas e rim aumenta o apetite e estimula o GHRH e o GH	
Regulação do GH
*
GHRH : estimula a secreção hipofisaria de GH 
Somatostatina: inibe a liberação de GH 
Regulação do GH 
*
GH : estimula a secreção de somatomedina no figado 			*feedback + 
Somatomedina ( IGF-1) inibe a liberação de GH *feedback - 
Regulação do GH 
*
FISIOLOGIA DO CRESCIMENTO
Somastotatina : sintetizada no nucleo periventricular do Hipotalamo e pâncreas,atravessam o hipotálamo e penetram na eminência media inibindo liberação de GH 
 
Célula delta 
Regulação do GH
*
Outros hormônios e fatores reguladores do GH
 
GH
Regulação do GH 
Estímulos +
 exercício
 sono 
 nutrição (aac , arginina ) 
 Hormônios Tireoidianos
 Ghrelina 
Esteroides 
 
 
Estímulos -
 IGF-1 
 somastotatina 
 AGL 
 Idade 
 estrogênio 
 
 
*
 
Regulação do GH 
*
 Regulação do GH 
 
 Fatores não hormonais
Fome
Deficiência de proteína: potente estimulador Crônico 
Hipoglicemia: mais potente estimulador 
 ac.graxos no sangue 
Exercício 
Excitação trauma 
Sono profundo ( o pico é 2 horas após ) 
*
Regulação da Secreção de GH
JCEM,1989
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
*
GH
Circulação 60% proteina ligadora do GH 
Ação indireta 
pela IGF_1
Ação direta 
Orgao alvo 
-Feed –back 
Regulação do GH 
 GHBP
*
GH 
Hormônio de crescimento
1- Efeito direto através do receptor: 
2- Efeito indireto através da estimulação de IGF-1
ou somatomedinas.
: medeia efeitos anabólicose mitogênicos do GH
produzida no fígado
*
Efeito Direto do GH 
Hormônio de crescimento
 
 EFEITO DIRETO ATRAVÉS DO RECEPTOR : 
fígado,osso, rim, tecido gorduroso, olho,cérebro,
coração e sistema autoimune.
 GH se liga receptor com dois sitios de ligação ( tipo citoquinase) 
 
 GHBP
 Proteina carrreadora do
 GH deriva da clivagem
 do receptor de menbrana
Meia vida 6 a 20 minutos 
*
Eugster, E. A. et al. N Engl J Med 2003;349:1110-1112
Hormônio de crescimento
Receptor do GH: de menbrana (JAK) em vários tecidos e celulas
 
Efeito direto através do receptor: 
*
3- EFEITOS DO do GH
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
*
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
EFEITOS DO HORMONIO DE CRESCIMENTO 
A- AUMENTO SÍNTESE DE PROTEÍNA EM MUITOS TECIDOS
B- AUMENTO A UTILIZAÇÃO DE GORDURA COMO ENERGIA
C- DIMINUI A UTILIZAÇÃO DE CARBOIDRATO 
D - EFEITOS DO GH NA CARTILAGEM E OSSO - 
 mobiliza os condrócitos 
 
 
*
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
 1-AUMENTA SÍNTESE DE PROTEÍNA
 
 
Aumenta massa muscular 
*
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
 2- AUMENTO A UTILIZACAO DE GORDURA COMO ENERGIA
 -
Reduz tecido gorduroso 
*
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
 3-DIMINUI A UTILIZAÇÃO DE CARBOIDRATO 
 
Hiperglicemiante 
  a glicose plasmática. 
*
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
 4-EFEITOS DO GH NA CARTILAGEM E OSSO 
 
condrogênese : depósito de proteína no condrócito
 estimula o crescimento da epífise dos ossos longos depositando 	nova cartilagem que leva a formação de novo osso.
renovação ossea : estimula os osteoblastos que promovem osso periostal .
Aumenta IGF- 1 local e a resposta do osso a IGF-1
 
*
Mecanismo de Ação do GH 
IGF-1 - somatomedina C 
 No fígado e outros tecidos o GH estimula a formação de somamedinas.
As somatomedinas possuem potente efeito no crescimento ósseo * 4 tipos foram soladas 
 
Pigmeu é um anão por falta de somatomedinaC
Efeito Indireto do GH 
Fígado - IGF1 - somatomedina C 
 Circulam ligada a IGFBP
São proteínas de ligação da IGF1 que modulam a entrada de IGF no receptor
 São conhecidas 6 IGFBP ,porem a mais importante IGFPB-3
*
IRS-1: substrato do receptor de insulina
Estimulação crescimento celular
Estimulação para síntese protéica e captação glicose
Inibição da apoptose
Uptodate,2013
*
Hormônio de crescimento
 EFEITO INDIRETO ATRAVÉS DAS IGF‘s
 SOMATOMEDINAS 
 
São sintetizados principalmente no fígado
Circulam em concentrações mais elevadas que a insulina .
Tem ação mitogênica aumentando a síntese de DNA E RNA 
São responsáveis pelo efeito anabólico e linear do GH .
 Proliferam os condrocitos 
*
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
 GH X SOMATOMEDINA 
 # GH é liberado em pulsos, meia vida curta 20
minutos, ligado a proteina carreadora ( GHBP) e age receptor de menbrana (2 mensagerio JAK) 
# As somatomedina, mais importante IGF_1 se ligam a proteínas carrreadoras IGPBP( que também estimuladas pelo GH), com meia vida de 20horas.Ação mais mitogênica e semelhante a insulina
*
Efeitos do GH
*
 Hormônios Tireóide 
Um dos principais contribuintes do crescimento pós-natal.
Efeito direto na cartilagem epifisária.
Efeito permissivo na secreção de GH.
 Hipotiroidismo
: diminuição da secreção basal e pós-estímulo de GH 
 Outros Hormônio 
Importantes no Crescimento
*
DESENVOLVIMENTO ÓSSEO
(P) centro de ossificação primário
(S) centro de ossificação secundário
(N) vasos nutrientes com células pluripotentes, que originam a MO 
(G) placa de crescimento
Com a pub fecham 
as epífises terminando o crescimento .
O fechamento epifisário ocorre em tempos
 diferentes e ossos diferentes 
Ossos da mandíbula , pés e mãos
 podem crescer alem da puberdade.
*
PLACA DE CRESCIMENTO  unidade funcional altamente organizada responsável pelo crescimento linear do esqueleto até o final da puberdade 
FISIOLOGIA DA PLACA DE CRESCIMENTO
O centro de ossificação 1° surge já no período embrionário nas metáfises ósseas
O centro de ossificação 2° aparece mais tardiamente, nas extremidades do osso (epífises)
*
Zona de repouso: adjacente à epífise, contendo os condroprogenitores, sem divisão celular
FISIOLOGIA DA PLACA DE CRESCIMENTO
*
Os hormônios tireoidianos expressam receptores nos condrócitos da placa de crescimento
Hipotireoidismo – retardo do crescimento e maturação óssea
Diminuição de receptores de GH
 Redução da espessura da PC
Perda da ação do GH, IGF1
 Menor resposta a terapia com GH
Outros hormônios e a ossificação endocondral:
*
Testosterona
Estrógenos 
Caracteres sexuais secundários
GH e IFG_1
Época em que ocorre a maior produção de GH
- Maior concentração de GH coincide com pico da VC (meio e final da puberdade)
↑ frequência e amplitude pulsos GH (2-10x) 
↑ fatores expressão do gene GHRH
↑ sensibilidade hipofisária ao GHRH
↑ secreção GH
↑ IGF1
Outros hormônios e a ossificação endocondral
*
CRESCIMENTO
*
CRESCIMENTO
Hereditariedade
Aspecto sócio-econômico e nutrição
Regulação endócrina
*
ESTATURA
ATIVIDADE
FÍSICA?
GESTAÇÃO/
NASCIMENTO
GENÉTICA
ESQUELETO
SAÚDE/ DOENÇAS
HORMÔNIOS
NUTRIÇÃO
 IGF -1 
PSICO-SOCIAL
 Crescimento
*
Crescimento 
Apesar de ser multifatorial, ocorre de maneira previsível na maioria da população.
 Preditor de saúde.
 Desvio da normalidade pode ser a primeira manifestação de uma variedade de doenças.
*
FASES DO CRESCIMENTO
 
 Fase intra-uterina
 Fase do lactente (infantil)
 Fase pré-púbere
 Fase puberal
 Fase puberal final
*
CRESCIMENTO Puberal 
Estirão mais precoce e menor (18 a 25cm)
Pico de crescimento com IO 11 - 12 anos (1 ano antes da menarca)
- Após menarca, crescimento de 2 a 7cm
Estirão tardio (2 anos após as meninas) e maior (22 a 28cm)  Por isso são 13cm maiores
Pico de crescimento com IO 13 - 14 anos
 
*
Esteróides sexuais
Importantes no estirão puberal
Excesso de androgênios/ estrogênios levam a rápido crescimento linear e maturação esquelética
É necessário GH suficiente p/ resposta normal
Mulheres saudáveis tem níveis de GH 3 vezes > homens, mas níveis semelhantes de IGF-1
	(Resistência ao GH?)
 
 Outros Hormônio Importantes
 no Crescimento
*
DESENVOLVIMENTO ÓSSEO
 
Sesamoide
Aparece na
 puberdade 
(estrogênio ajuda a formar esse osso)
*
DIAGNÓSTICO 
CRITÉRIOS FUNDAMENTAIS
 Medição precisa, confiável, padronizado da altura
 a intervalos de 4 – 6 meses
 Gráficos de crescimento
 Velocidade de crescimento (VC)
CRESCIMENTO
*
CRESCIMENTO
2-EXAME FÍSICO
 MEDIDAS CORRETAS
 Sem meias e calçados
 Média (2 aferições)
 Posição correta
< 2 anos não colabora:
 
Segmento inferior (SI) é menor que o superior(SS)
 Infância SS= SI 
 Puberdade SI > SS
*
2-EXAME FÍSICO
 PERNAS RETAS E PLANAS
 CABEÇA DEVE SER MANTIDA RETA CONTRA A TÁBUA
 NA CABECEIRA
 OS PÉS PLANOS CONTRA O SUPORTE MÓVEL
VERIFICAR
CALIBRAÇÃO
CABEÇA RETA,
OLHOS E ORELHAS
NIVELADOS
TRAÇÃO LEVE
PARA CIMA NOS
 PROCESSOS MASTÓIDES
JOELHOS RETOS
PÉS DESCALÇOS E
PLANOS SOBRE A BASE
CALCANHARES
ENCOSTADOS À HASTE
2-EXAME FÍSICO
*
+
Sono
Exercício
Stress
Ingesta protêica 
Hipoglicemia
-
Sono REM
Fatores psicogênicos
Desnutrição
Trauma SNC
Agentes farmacológicos
GH
*
 CRESCIMENTO
  Velocidade de crescimento
A medida isolada não informa necessário seguimento de 4 a 6 meses
 1o ano: 25 cm (15+10) 
 2o ano: 10-12cm		
 3o ano: 8 cm	 
 4º ano: 7 cm
 5º-10 a: 5-6 cm
 Puberdade
	Menina* – 20 cm (* 5-10 cm ± 1 ano após menarca )
 Menino – 25 cm
 
*
Endocr Rev, 2004
 
 Altura alvo = 
(Alt. Pai cm + Alt. Mãe cm) * 13cm 
2
 * + meninos
 - meninas
 AVALIAÇÃO CLÍNICA 
Avaliação do crescimento
*
 Rx Idade Óssea
CRESCIMENTO
 IDADE OSSEA NORMAL E COMPATIVEL COM A CRONOLOGICA
 ( 1 A 2 ANOS ) E COM ESTADIO PUBERAL 
Idade óssea deve ser avaliada de 6 -6 meses pois o prognostico de estatura
pode mudar principalmente após puberdade.
*
 Rx Idade Óssea
CRESCIMENTO
*
CRESCIMENTO
Quando comprimento ou estatura entre - 2 DP e + 2 DP 
 (P3-P97 ou P5-P95)
 Velocidade de crescimento
A medida isolada não informa necessário seguimento de 4 a 6 meses
 
Avaliação do crescimento
*
CRESCIMENTO
 
Idade óssea atrasada em relação a cronológica é normal ou sugere apenas 
atraso puberal . 
Idade óssea atrasada 4 a 5 anos em relação a cronológica sugere hipotireoidismo 
Idade óssea muito avançada para idade cronológica ocorre em crianças já altas
Idade óssea muito avançada para idade cronológica em crianças baixas e com sinal
 de puberdade necessitam de tratamento urgente 
 
Avaliação do crescimento
*
 Fácies
 Membros
 Sinais puberais
-> isso geralmente é síndrome
CRESCIMENTO 
*
 CRESCIMENTO
 TC/ RNM Hipófise 
 IGF-1
 Dosagem GH:
 - Basal ?!
 - Pós-estímulo:
Hipoglicemia insulínica
 EXAMES COMPLEMENTARES
Tumores neurológicos – Não pode dar
GH por causa do efeito mitogenico
Do hormonio, que pode fazer as 
Células malignas se proliferarem. Nesse
Caso não se dá GH.
*
Baixa ESTATURA 
JCEM,1989
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
*
 Causas de Baixa Estatura
 Intercorrências pediátricas
 Doenças crônicas
 Síndromes (Down, Turner, Noonan)
 Displasias ósseas
 Deprivação psico-social
 Doenças disabsortivas
Não endócrinas:
 CRESCIMENTO
*
Doença Celíaca x Baixa Estatura 
CRESCIMENTO
*
CRESCIMENTO
Doença Celíaca x Baixa Estatura 
*
Síndrome de Turner
Baixa estatura 100%
 Implantação cabelos 42%
Cúbito valgo 47%
Palato ogiva 38%
4º metacarpo curto 37%
Hipogonadismo
Hipergonad. 96%
Alt. Cardíacas
Alt. renais
Hashimoto
CRESCIMENTO
*
Causas de Baixa Estatura
Endócrinas:
 CRESCIMENTO
Hipotiroidismo
Síndrome de Cushing
Raquitismo vit D resistente
Deficit de GH
resistência ao GH
insensibilidade a IGF	
Corticoide - Hipoglicemiante
*
Hipotireoidismo
Pré-tratamento
4 meses após
*
Nanismo por Deficiência de GH 
*
+ freqüente em meninos
 HMF positiva
 P e E nascimento normais
 Maturação óssea é mais lenta e o início tardio puberdade
 IO < IC (2-4 anos)
 Estatura final normal
 Tratamento: Testosterona em baixas doses?!
 GH (não muda estatura final)
RETARDO CONSTITUCIONAL DE CRESCIMENTO E PUBERDADE 
*
BAIXA ESTATURA FAMILIAR
 
Menor peso e estatura ao nascer 
Crescimento abaixo, porém paralelo ao P3
 Velocidade de crescimento normal
 Puberdade e estirão puberal normais
Sem evidências clínicas e/ou laboratorias de
 doença sistêmica ou endocrinológica
 IO  IC
-
*
CRESCIMENTO
RECAPITULANDO
*
Moduladores
- dieta
- hormônios
- fatores emocionais
- doenças
*
CRESCIMENTO
 Hormônios no Crescimento
Primário:
Hormônio do crescimento
Secundário:
Hormônio tireoideano
Esteróide sexual
Insulina
*
CRESCIMENTO
Regulação endócrina do crescimento:
Hormônio do crescimento:
Hormônio tireoideano
Esteróide sexual
Insulina
 CORTISOl INiBE O GH 
*
Human Genetic Variation
American Express 1990 Advertisement 
Itai Yanai, 2003
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Growth Hormone-Activated Intracellular Signaling. Phosphorylation of the growth hormone receptor is followed by the activation of metabolic, proliferative, and transcriptional pathways. STAT5b stimulates the transcription of factors (shown in the box) that are critical for normal linear growth. P denotes phosphorylation, and STAT signal transducer and activator of transcription.
*
*
*
*
*
*
*
Via MAPK – estimulação crescimento celular; Via PI3K: importante estímulo para síntese protéica e transporte e captação de glicose pelas células. Essa via também medeia o efeito anti-apoptótico do IGF1.
*
*
*
*
O centro de ossificação primário surge já no período embrionário nas metáfises ósseas
O centro de ossificação secundário aparece mais tardiamente, nas extremidades do osso (epífises)
A placa de crescimento surge em virtude da aproximação dos centros de ossificação primário e secundário, no final do primeiro trimestre de gestação, quando surge um tecido comprimido e fino, ordenado em camadas
Nos ossos cubóides ( carpo, metacarpo, vértebras): a ossificação primária ocorre mais tardiamente na infância, no centro ósseo
*
- Zona de repouso ou zona terminal ou truncal.
*
Época em que ocorre a maior produção de GH (meio e final da puberdade -3x a secreção pré-puberal)
No início da puberdade a elevação dos hormônios sexuais é acompanhada do aumento da frequência e amplitude dos pulsos de GH
Elevação de 2 a 10x na quantidade de GH/pulso
A concentração sérica média de GH nas 24h aumenta durante a puberdade com o pico coincidindo com o pico da velocidade de crescimento
O aumento da secreção do GH seria decorrente da maior sensibilidade hipofisária ao GHRH, mediante modulação da expressão do gene do GHRH
Elevação do IGF1 nos indivíduos com resistência ao GH
*
*
*
*
*
*