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FARMACOLOGIA – V2 PROBLEMAS RELACIONADOS À QUALIDADE DO USO - 50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas de forma inadequada - O uso excessivo desses fármacos está relacionado as cepas resistentes, eventos adversos, mortalidade e elevação de custos. FÁRMACOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE OU COM A AÇÃO DO FOLATO Sulfonamidas – sulfanilamida, sulfadiazina, sulfadiminidina, sulfametoxazol, sulfassalazina Efeito antimicrobiano: Gram positivos e negativos. Mas cepas resistentes se tornam comuns, diminuindo sua utilidade; Em geral são bacteriostáticos; Inibe a síntese *Característica farmacodinâmicas – Grupos farmacofórico Mecanismo de ação Sulfanamida: Inibe a enzima que converte PABA em folato (precursor das purinas bacterianas); Inibidores competitivos da diidropteroato –sintase Trimetoprima: Inibidor competitivo da diidrofolatoredutase, inibe a utilização do folato, precursor das purinas bacteriana. O metabolismo bacteriano será comprometido. RESISTÊNCIA - diminuição da afinidade da diidropteroato sintase pela sulfonamida - diminuição da permeabilidade bacteriana ou efluxo ativo do fármaco - Vias metabólicas alternativas para a síntese do metabólito essencial - Produção aumentada de um metabólito essencial ou um antagonista do fármaco Ex: Staphylococcus resistentes podem produzi até setenta vezes mais PABA (constituinte básico do folato, o qual é convertido em folato por bactérias intestinais.) que s cepas originais FARMACOCINÉTICA (O que o organismo faz com o fármaco) (Sulfonamida) - Rapidamente absorvida por via oral, exceto as desenvolvidas para atuar no TGI - Ligação variável a albumina (depende da hidrofobicidade e pka) - Distribuempse por todo o corpo, inclusive líquor, leite e placenta - Metabolismo hepático e eliminação renal (metabólito e forma inalterada) CLASSIFICAÇÃO - Absorvidos e excretados rapidamente: Sulfisoxazol – Se acumula na urina, tendo efeito bactericida. Usado em crianças para otite média (insípido). Pouco risco de cristalúria. Sulfametoxazol – Absorção e excreção mais lenta que a anterior. Associado ao trimetoprima para infecções do trato urinário. Pode causar cristalúria - Pouco absorvidos por via oral usados para TGI: Sulfassalazina – Usado para colite ulcerativa e entrite regional. Efeitos adversos: anemia, hemólise aguda, agranulocitose, náuseas, febre, artralgia, erupções cutâneas, pode causar infertilidade em homens - Ação Prolongada: absorvidas rapidamente, mas excretados lentamente Sulfadoxina – Usada em associação a pirimetamina para malária. Pouco usado por causar reação graves e até fatais - Uso tópico: Sulfacetamina – Infecções oftálmicas Sulfadiazina de prata – Profilaxia de infecções decorrentes de queimadura. Eficiente para quase todas as bactérias e fungos patogênicos, incluindo alguns resistentes a sulfonamidas. Não usar para quadro grave estabelecido. Mafenida – Usado para queimadura. USOS CLÍNICOS: - Infecções do trato urinário - Nocardinose (Nocardia sp) - Tratamento de escolha para Toxoplasmose (pirimetamina + sulfadiazina) - Profilaxia de infecção estreptococos e recidiva de febre reumática em indivíduos susceptíveis (tão eficaz quanto penicilina) EFEITOS ADVERSOS - Cristalúria - Anemia hemolítica aguda (em pacientes deficientes de glicose-6-fosfato) - Agranulocitose - Anemia aplásica (supressão da MO) - Reações de hipersensibilidade - Anticonvulsivantes OBS: Potencializa o efeito por inibir seu metabolismo ou competir com a ligação a proteína plasmática. ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS MECANISMO DE AÇÃO - Ligam-se a estruturas conhecidas como proteínas de ligação das Penicilinas (PLP), e inibem a ligação cruzada das cadeias peptídicas conectadas ao esqueleto do peptideoglicano, resultando em autólise celular; - Algumas bactérias expressam a beta-lactamase e degradam a penicilina: - Ampicilina e amoxicilina – São sensíveis à beta-lactamase (espectro amplo – diminui gram positivos) - Meticilinas, nafcilinas, oxacilinas – São resistentes à beta lactamase - Penicilina G – Gram negativo 1) Penicilinas Resistência - Diminui afinidade das PLP (Proteínas ligadoras de Penicilina) ao fármaco - Incapacidade do fármaco de penetrar na superfície das células das bactérias - Bombas de efluxo - Produção de bbeta-lactamases OBS: Microorganismos resistentes a meticilina (MRSA) – São resistentes a todas penicilinas, cefalosporinas e geralmente o aminoglicosídeos, tetraciclinas, eritromicina e clindamicina. Medicamento de escolha: VANCOMICINA. FARMACOCINÉTICA - Absorvidos por Via Oral (administração em jejum, exceto ampicilina). Distribuem-se amplamente pelo corpo, tecidos e secreções. Mas não penetram em células fagocitárias vivas, secreção prostática e líquor (meningite > penetração) - São rapidamente eliminadas por filtração glomerular e secreção tubular (Tempo de meia vida: 30-90 min) - Atividade antimicrobiana: Aumenta quando a concentração inibitória mínima (CIM)* persiste por mais tempo durante o intervalo de doses * Concentração inibitória mínima (CIM) é a concentração mais baixa de um produto químico que impede o crescimento visível de uma bactéria (ou seja, que tem atividade bacteriostática), enquanto que a concentração bactericida mínima (MBC) é a concentração que resulta na morte microbiana (ou seja, a concentração na qual é bactericida). - Probenecida (inibe a reabsorção de urato no túbulo contorcido proximal, aumentando assim a sua eliminação.) - Administração intramuscular de depósito CLASSIFICAÇÃO Penicilina G e Penicilina V - Ativos contra cepas sensíveis de cocos gram positivos, mas hidrolisados por penicilinases b) Penicilinas resistentes a beta-lactamases - Meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina – São menos potentes para microorganismos sensíveis a penicilin G, mas são primeira escolha para S. aureus e S. epidermides produtores de beta-lactamases sensíveis a meticilina. c) Ampicilina e Amoxicilina - Espectro ampliado para gram negativo como H. influenzae, E. coli e Proteus minabilis. Geralmente são associados a um inibidor de beta-lactamases. d) Carbenicilina (e indanilcarbenicilina) e ticarcilna- Espectro ampliado para Pseudomonas, Enterobacter e Proteus. Para gram positivos, são inferiores a ampicilina. e) Mezlocinina, azlocinina e piperacilina (amplo aspectro) – Excelente atividade contra Pseudomonas, Klebsiella e outros gram negativos. Mas as beta-lactamases podem conferir resistência. REAÇÕES ADVERSAS - Reações de hipersensibilidade - Depressão da medula óssea, granulocitopenia, hepatite - Por inflamação estéril no local da injeção, flebite, tromboflebite - Administração Via Oral – Náuseas, vômitos, cefaléia 2) CEFALOSPORINAS (beta-lactâmicos) RESISTÊNCIA - Alteração das PLP ao fármaco - Incapacidade do fármaco atingir o local de ação - Produção de beta-lactamases FARMACOCINÉTICA - Administração Via Oral, Intramuscular ou Intravenosa - Distribuem-se amplamente pelo corpo, tecidos e secreções. Penetram no líquor (cefotaxima, ceftriaxona e cefepime) e atravessam a placenta. - Eliminação renal (ajustar dose ins. Renal) CLASSIFICAÇÃO 1º geração: Cefalexina, cefadroxila e cefazolina. Excelente atividade para gram positivos e moderado para gram negativo. 2° geração: cefoxitina, cefotetano e cefmetazol. Atividade aumentada para gram negativos. 3º geração: ceftazidima, cefoperazona. Menor atividade sobre gram positivos, mas atividade aumentada para gram negativo, incluindo enterolactante e produção de beta-lactamase 4° geração: Cefepima. Espectro ampliado e maior resistência a beta-lactamases que a 3° geração. REAÇÕES ADVERSAS - Reações de hipersensibilidade - Nefrotoxicidade - Diarreia - Intolerância ao álcool (reação dissulfiram-like: Inibe o metabolismo do álcool, favorecendo os efeitos. Concentração de acetaldeído) 3) CARBAPENEMA E MONOLACTÂMICOS - Tem maior espectro em comparação a maioria dos beta-lactâmicos, são resistentes beta-lactamases - Carbapenema:Impenem, meropenem e ertapenem - Monolactâmicos: aztreonam 4) INIBIDORES DAS BETA-LACTAMASES - Ácido Clavulânico e sulbactam - Não são antimicrobianos - São usados em associação aos beta-lactâmicos sensíveis às beta-lactamases FÁRMACOS QUE INTERFEREM NA TOPOIMERASE - Ácido nalidíxico (1° quinolona), ciprofloxacina, levofloxacino, ofloxacino, forfloxacino,moxifloxacino - Efeito antimicrobiano – Efeito bactericida em gram positivos e negativos aeróbios MECANISMO DE AÇÃO - Inibem a DNA girase (Topoisomerase II) e a Topoisomerase IV bacterianas - A DNA girase é responsável pelo supernovelo negativo do DNA, permitindo sua transcrição e replicação. E a topoisomerase IV separa as moléculas filhas de DNA para divisão celular. OBS: aumenta Doses – Inibição da topoisomerase do hospedeiro FARMACOCINÉTICA - São bem absorvidos por Via Oral e distribuem-se amplamente pelos tecidos. Alimento retarda a absorção. - Eliminação renal (ajustar a dose para ins. Renal). Obs: Exceto Pelfoxacino e mofloxacino que tem metabolismo/excreção hepática - Contraindicado para crianças e gestantes OBS: Efeito antimicrobiano dependente do tempo e da concentraçõ; Razão CIM/AUC (área abaixo da curva) > 25-30 Exemplo: Ciprofloxacino de liberação prolongada USOS CLÍNICOS - Infecção do trato urinário (mais eficaz que trimetoprim) - Prostatite (norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino) - Doenças sexualmente transmissíveis (clamídea, Shigella, S. typhi) - Infecções do trato respiratório - Infecções nos ossos, articulações e tecidos moles (osteomielite causada por S. aureus e bastonetes gram negativos) - Infecções dos pés diabéticos (associar o antimicrobianos para anaeróbios) EFEITOS ADVERSOS - TGI (vômito, náuseas, desconforto abdominal). Colite por c. difficile - Hipo e hiperglicemia em idosos (gatifloxacino) - Cefaleia, tontura - Erupções cutâneas e fotosensibilidade - Foi relatado ruptura ou tendinite do tendão do calcanhar, principalmente em idosos tratados com glicocorticóides - Leucopenia, eosinofilia, aumento das transaminases hepáticas - Cautela em pacientes tratados com antiarrítmicos classe III ANTIMICROBIANOS QUE COMPROMETEM A SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos - São bactericidas, usados principalmente para microorganismos gram negativos aeróbios - Gentamicina, tobramicina, amicacina, estreptomicina, paromomicina, neomicina MECANISMO DE AÇÃO - Inibem a síntese protéica ao se ligarem a subunidade 30s ribossomal, levando a erros de leitura e terminação precoce da tradução do mRNA. (formação de proteínas aberrantes) RESISTÊNCIA - Aquisição de plasmídeos e transposons para enzimas que metabolizam o fármaco ou defeito no transporte do fármaco para o interior da célula FARMACOCINÉTICA - Não são absorvidos por Via oral (policátions) - Não atingem o líquor - Rapidamente eliminados pelos rins (ajustar dose ins. Renal) OBS: Atividade depende da concentração de pico: Tem efeito pós antibiótico. Podem ser administrados em intervalos mais longos. EFEITOS ADVERSOS - Nefrotoxicidade - Ototoxicidade USOS CLÍNICOS - Infecções hospitalares por gram negativos multiresistentes: gentamicina e amicacina - Uso tópico para queimaduras: neomicina - Tuberculose: paramomicina 2) TETRACICLINAS E GLICILCIDINAS - Não deve-se tomar leite e antiácido junto- Interage com as porções polares e irá formar um composto insolúvel que não será absorvido - Bacteriostáticos – Bactérias gram positivas e negativas – aeróbios e anaeróbios - Tetraciclinas, ocitetraciclina, demeclociclina, dexiciclina, minocidina e tigecidina MECANISMO DE AÇÃO - Inibem a síntese protéica, pela ligação a subunidade 30s do ribossomo, impedindo o acesso do aminoacetil – tRNA ao local receptor no complexo mRNA-ribossomo. OBS: Se liga a subunidade 30s, inibindo a chegada de RNA transportador. RESISTÊNCIA - Redução da permeabilidade ou bomba de efluxo - Produçãi de proteína protetora, que desloca a tetraciclina do seu alvo - Inativação enzimática OBS: Tigeciclina: diminui a afinidade pelas bombas de efluxo, aumenta a afinidade pelo alvo, melhorando a resistência contra proteínas protetoras FARMACOCINÉTICA - Absorção incompleta por via oral (tigeciclina) apenas parenteral. Admininistração jejum: não tomar com leite ou uso concomitante de antiácido - Distribuem-se amplamente pelos tecidos e secreções, incluindo próstata, urina, líquor, placenta e leite - Acumulam-se nas células reticuloendoteliais do fígado, baço, medula, osso, dentina, esmalte do dente que ainda não irrompeu - Excreção renal e biliar - Interação medicamentosa: indutores hepáticos (fenitoína e rifampicina) EFEITOS ADVERSOS - Irritação do TGI: queimação, aperto epigástrico, desconforto abdominal, náuseas e diarréia. Esofagite, úlceras e pancreatite - Fotossensibilidade - Hepatotoxicidade - Toxicidade renal - Depósito nos ossos e dentes: principalmente para crianças e gestantes USOS CLÍNICOS - Doenças infecciosas e aditivo alimentar de animais - Primeira escolha para riquétsia, micoplasma e clamídeos 3) CLORANFENICOL - Atividade antimicrobiana: bacteriostático de amplo espectro para anaeróbios gram positivos e negativos MECANISMO DE AÇÃO - Inibe a síntese protéica, ao se ligar a subunidade 50s do ribossomo (local próximo aos macrolídeos e clindamicina) - Impede a ligação do aminoacetil – tRNA contendo o aminoácido ao local aceptor e com isso a ligação do aminoácido a peptidiltransferase, inibindo a formação da ligação peptídica. Impede a formação da ligação peptídica EFEITOS ADVERSOS - Supressão da medula óssea, encefalopatia e cardiomiopatia (também atua nos ribossomos das mitocôndrias dos mamíferos) - Hipersensibilidade - Administração Via Oral: náuseas, vômito, gosto ruim, diarréia - Visão embaçada - Síndrome dos bebes cinzentos - Interação medicamentosa: inibidor da CyPs hepáticas (Varforina, fenitoína, rifampicina) USOS CLÍNICOS - Reservado para o tratamento de infecções potencilmente fatais (meningite, riquétsia) em pacientes que não podem receber outros fármacos 4) MACROLÍDEOS E CETOLÍDEOS - Inibem o alongamento da cadeia polipeptídica - Eritromicina, azitroicina, claritromicina MECANISMO DE AÇÃO - Inibe a síntese protéica, ao se ligar a subunidade 50s do ribossomo (local próximo ao cloranfenicol) - Não impede a ligação peptídica, mas inibe a translocação da cadeia polipeptídea EFEITOS ADVERSOS - Hepatotoxicidade - Desconforto epigástrico - Estimula a motilidade - Arritmias cardíacas - Reações alérgicas OBS: Interação medicamentosa: inibidor das CYP3A4 – carbamazepina, corticoesteroides, ciclosporina, digoxina, varfarina USOS CLÍNICOS - Otite em crianças, pneumonia, H. pylori, doenças sexualmente transmissíveis (particularmente na gravidez) RESISTÊNCIA - Bomba de efluxo - Proteção ribossômica - Hidrólise do fármaco FARMACOCINÉTICA - Eritomicina é inativada em pH gástrico (revestimento entérico) - Claritromicina é rapidamente absorvida – Efeito de Primeira passagem - Alimento prejudica a absorção da azitromicina - Eliminação principalmente biliar - Em geral tem concentração maior nos tecidos do que no plasma 5) OUTROS - Inibem a síntese protéica, por se ligarem a subunidade 50s - Estreptograminas: quinuprustina e dalfopristina - Lincosamidas: clindamicina - Oxazolidinonas:linezolida - Ácido fusídico FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA - Isquemia – Obstrução total ou parcial do vaso – Angina (dor característica do infarto – Precede do infarto) – Pode evoluir para um infarto ISQUEMIA MIOCÁRDICA - Sintoma primário da cardiopatia isquêmica é a angina: a) Angina estável (esforço) b) Angina instável (repouso) – Trombo de plaquetas e fibrina associada à placa c) Angina de Prinzmetal (primária) a) ANGINA ESTÁVEL - A obstrução do vaso é decorrente de outras doenças – Ex: Esclerose. Formação da placa gradativa (predisposição genética e dislipidemia constante) – Placa mais estável. O indivíduo sentirá a falta de O2 em atividade que aumentam o trabalho cardíaco – O fluxo não dá conta desuprir – Angina (Só apresenta os sintomas quando aumentar a demanda). Administração do fármaco (vasodilatador) para inibir a crise (nitratos orgânicos, beta-bloqueadores, antagonista de cálcio) + profilaxia da trombose – Aspirina (antiagregante) b) ANGINA INSTÁVEL - Formação da placa de forma instável. Tem uma cobertura mais instável, podendo levar ao rompimento da placa. Embolia. Pré infarto/Mais emergencial – Fármacos anticoagulantes (as ou antagonista de ADP) e os antitrombóticos c) ANGINA DE PRINZMETAL - Indivíduo faz espasmo espontâneo na Artéria Coronária, independente de formação de placas. Acomete mais jovens, durante a noite. Terapia: Vasodilatadores coronarianos (nitratos orgânicos, antagonista de Cálcio) - Desequilíbrio entre o consumo e oferta de oxigênio para o tecido FATORES QUE AUMENTAM A DEMANDA DE O2 - Força de contração (beta-bloqueador – diminui o tônus simpático. Diminui o consumo de O2) - Frequência cardíaca (beta-bloqueador – diminui o tônus simpático. Diminui o consumo de O2) - Tensão da parede miocárdica: aumento da pós-carga (aumenta vasoconstrição, aumenta resistência) e o aumento da pré-carga (aumenta o retorno venoso) – Vasodilatador OBS: Tratamento – Angina: fármacos beta-bloqueadores e vasodilatadores para vasos periféricos e no tecido cardíaco (aumenta o fluxo sanguíneo local) FATORES DE RISCO PARA DAC (DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA) – Fatores não-modificáveis- genética (controle) - Multifatorial: Dislipidemia, tabagismo, obesidade, sedentarismo, hipertensão, diabetes (Fatores modificáveis – voluntários) OBS: Acúmulo de macrófagos espumosos no espaço subendotelial/ aumento troponina circulante: Marcador de lesão do miocárdio TRATAMENTO - CARDIOPATIA ISQUÊMICA: Correção do estilo de vida; Intervenção sobre fatores de risco; Tratamento farmacológico Objetivos do tratamento farmacológico: Alívio dos sintomas; Melhora da capacidade funcional; Diminui a isquemia miocárdica total (diminui lesão- conter); Prevenção do infarto e morte súbita. FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO Nitratos- Vasodilatação – Envolve o mecanismo dos NO3. Primeira escolha na hora da angina isquemia Antagonista de Canal de Cálcio Beta-bloqueadores Antiagregante plaquetário Antitrombóticos Nitratos (MAIS IMPORTANTE!!!!!!!) Nitroprussiato de sódio – Útil para crise hipertensiva – Ação imediata (endovenoso) Inorgânico com cianetos – Não pode ser utilizado de forma crônica devido a presença de cianeto que pode se acumular e é tóxico. - *Nitroglicerina (Orgânico) – Cefaleia – Vasodilatação/ sublingual e endovenoso - * Mononitrato de isossorbida (Orgânico) - * Dinitrato de isossorbida (Orgânico) - Trinitrato de glicerila *Grupos funcionais que irão doar o NO e irá promover o efeito vasodilatador* NITRATOS ORGÂNICOS - Vias de administração: endovenoso (angina instável – EMERGÊNCIA), sublingual, oral, discos, creme, spray (Na hora da crise é sublingual) - Efeito de Primeira Passagem (diminui biodisponibilidade) - Metabolismo hepático importante (exceto mononitrato) - Farmacocinética diferente Via oral: Tem um mecanismo de tolerância fácil – diminui efeito Depleção de grupos: SH livres – Mononitrato de Isossorbida Obs: NO consegue se difundir independente da obstrução OUTROS: Propatilnitrato, tetranitrato de eritritil, nitrato de amilo (líquido) Via oral: Intervalo maior entre as doses para diminuir a questão de tolerância MECANISMO DE AÇÃO DOS NITRATOS (PROVA) NO3 NÃO DEPENDE DA VIA VASO PARA TER EFEITO – É UM GÁS - Um estímulo na célula endotelial (Ach, bradicinina, S-HT) que estimularão o NO sintetase, formando NO - O fármaco nitrato difunde para as células musculares e será um doador formando NO - Formação do NO estimula a guanilatociclase – aumenta GMPc- Ativa PKG – Fosforila várias proteínas, garantindo o efeito relaxante - PKG – Fosforila o canal de cálcio, inibindo a contração, ausÊncia de cálcio + Calmodulina que ativa MLCK (Miosina quinase de cadeia leve) – Desfosforilação das cadeias leves da miosina. PKG – Ativa fosfatases, impedindo ativação de quinases. - O compleco SNO (NO sulfidrila – Nitrotióis) inibe a PDEs 2,3s (fosfodiesterase) – Inibindo a degradação do GMPc, acumulando-o AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS NITRATOS - Em doses baixas só terá ação(diminui pré e pós carga) sobre o leito venoso, mas um pequeno aumento já promove um efeito sobre o leito arterial. Obs: Em doses baixas tem ação sobre as grandes artérias - Aumenta o fluxo e oferta de sangue no tecido cardíaco (vasodilatação das coronarianas) – diminui espasmo - Vasodilatação venosa – Aumenta a condutância – diminui o retorno venoso- diminui a pré-carga (diminui o gasto. Obs: Diminuindo pré e pós-carga, diminui o trabalho cardíaco e diminui a demanda de O2 - SCV – Aumenta a dilatação das grandes veias – Diminui a pré carga e diminui o consumo de O2 - Diminui o débito cardíaco X taquicardia reflexa – Não altera PA (diminui dose) - Vasodilatação cerebral OBS: AÇÃO ANTIANGINOSA: REDUÇÃO DO TRABALHO CARDÍACO; DIMINUI PRÉ-CARGA E DA PÓS-CARGA, LEVANDO A DIMINUIÇÃO DA NECESSIDADE DE O2. REDISTRIBUIÇÃO DO FLUXO CORONARIANO EM DIREÇÃO AS ÁREAS ISQUÊMICAS ATRAVÉS DAS COLATERAIS. ALÍVIO DO ESPASMO CORONARIANO. GONODOTROFINAS, ESTEROIDES SEXUAIS E CONTRACEPTIVOS Síntese e secreção de gonadotrofinas: - GnRH (Hipotálamo) – Hormônio liberador de gonadotrofina - GnRH estimula a hipófise a liberar LH e FSH que estimula as gônadas a liberar hormônio - Estimuladores de GnRH – adrenalina, noradrenalina, NPy, glutamato - Inibitórios da GnRH – Opióides, GABA, dopamina,somatostatina OBS: Os hormônios possuem diferenças na cadeia beta AÇÕES FISIOLÓGICAS - LH – M e F: produção de esteróides sexuais. F: indução da ovulação e formação do corpo lúteo. -FSH – M: espermatogênese F: desenvolvimento folicular - HCG – F: Manutenção do corpo lúteo durante a gravidez PADRÕES DE SECREÇÃO DE LH - Homem Puberdade: maior liberação durante o sono Adulto: maior liberação durante o sono Pré-puberdade EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-TESTÍCULO *Hipotálamo* -> libera GnRh -> Hipófise *FSH -> atua sobre as células de Sertoli LH-> Atua sobre as células de Leydig -> Produção de testosterona EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO FSH -> Maturação folicular. Desenvolvimento de vários folículos; O folículo dominante produz estrógeno; Aumenta Inibina – diminui FSH LH -> Indutor da ovulação e manutenção do corpo lúteo. Corpo lúteo – Aumenta progesterona CONTROLE DA ESPERMATOGÊNESE FSH: age diretamente no túbulo seminífero - Mitose das células de Sertoli - Maturação das células de sertoli e desenvolvimento das tiglot junctions: barreira hemato-testicular - Produção de proteínas importantes LH: Influencia indiretamente, por estimular testosterona AÇÃO DOS ESTERÓIDES SEXUAIS MASCULINOS Androgênios: testosterona, diidrotestosterona Fase embrionária: Essencial para o desenvolvimento do fenótipo masculino; Desenvolvimento e diferenciação dos trato urogenital Puberdade: Caracteres sexuais masculinos secundários; Efeitos testiculares – espermatogênese; Maturação do espermatozóide no ducto eferente e epidídimo; Crescimento e aumento da secreção de glândulas sebáceas (acne); Efeitos anabólicos. Controle neuroendócrino: OBS: Urina de uma mulher na menopausa: Aumenta níveis de LH e FSH. Na menopausa o nível de LH e FSH se mantêm alto CONTROLE DA BIOSSÍNTESE DE ESTRÓGENO NO FOLÍCULO Teca – LH estimula a produção do andrógeno através de receptores de proteína G, estimulando o aumento de AMPc Granulosa – FSH estimula a secreção e produção do estrógeno. Também estimula uma maior expressão de receptor e estimula a mitose O andrógeno produzido na TECA difunde para granulomatose AÇÃO DOS ESTERÓIDES SEXUAIS FEMININOS - Estrogênio: estradiol, estrona, estriol a) Desenvolvimento - Crescimento dos ossos longos e fechamento das epífises - Caracteres sexuais secundários: Genitália acessória, Tecido mamário, Pelos pubianos e axilares, Pigmentação da região genital b) Controle neuroendócrino- Manutenção do ciclo (feedback negativo) - Aumento da síntese de receptores de progesterona - Favorece contrações rítmicas no miométrio c) Efeitos metabólicos - Efeito positivo sobre a massa óssea - Aumenta hidroxilase – Vitamina D - Aumento da coagulação sanguínea - Aumenta o HDL e diminui o LDL/ Diminui a tolerância à glicose (alguns indivíduos) - Progesterona -> Faz célula se diferenciar a) Trato reprodutor - Diminui a proliferação endometrial induzida por estrógeno - Induz endométrio secretório - Queda da progesterona -> Menstruação - Diminui água e muco no cérvix - Suprime contrações no miométrio (manutenção da gravidez) b) Controle neuroendócrino - Manutenção do ciclo (feedback negativo) c) G.I. mamária - Aumenta a atividade mitótica no epitélio secretor (gravidez) d) SNC - Aumenta a temperatura na ovulação e) Efeitos metabólicos - Aumenta a insulina - Diminui a aldosterona (ret. Sódio) - Diminui HDL CICLO MENSTRUAL - Fase folicular – Aumenta FSH, Aumenta estrogênio antes da ovulação (Aumenta Receptores para progesterona) - Ovulação – pico de LH e FSH - Fase lútea – produção de progesterona e LH – Manter o corpo lúteo CONTRACEPTIVOS - Principais métodos de contracepção: Métodos Hormonais, Métodos Naturais, Métodos de Barreiras, Métodos Mecânicos, Esterilização a) Contraceptivos orais - Composição – Estrogêios: Etinilestradiol e mestranol PROGESTOGÊNIOS - Noretindrona - Acetato de ciproterona - Levonorgestril - Desogestril - Gestodeno - Drosperinona - Clormadinona TIPOS DE ANTICONCEPCIONAIS ORAIS: OBS: As pílulas hoje possuem estrogênio e progesterona ou só progesterona, porque estrogênio estimula a divisão celular -> NEOPLASIAS Minipílula – só progesterona. Não pode ser usada em período de lactação, pois o estrógeno pode afetar a criança. Uso contínuo, sem intervalo. OBS: E + Progesterona = impede a ovulação Só progesterona torna o meio hostil para o espermatozóide Combinados – E+P Monofásicos – Concentrações iguais (mais usado) Bifásicos – Concentrações diferentes Trifásicos – 3 concentrações diferentes (mais complicado em relação à administração/ 3 doses distintas -> Mimetizar o ciclo menstrual. Pílula Mensal – E+P em altas concentrações. E= L.D/P = + potente. Tem a ação mais prolongada, porém, apresenta mais efeitos colaterais devido a alta concentração. 4) Interceptivos (pós-coito)- pílula do dia seguinte. Tomar após 72h da relação. Possui alta concentração. Levonorgestrel 2x0,75 mg, 12 em 12 horas ou 1,5 mg em dose única). É para ser tomado em caso de emergência. Pílula de desogestrel – Só progesterona - Melhor ação e mais seguro - Eficácia semelhante à das pílulas combinadas 1) Minipílula - Micronor – Acetato de Noetindrona 350 micrograma - Nortrel – Levonagestrel 300 micrograma Mecanismo de ação (Inibe hipotálamo-hipófise) - Inibem GnRH - Inibem pico de FSH e LH -> ciclo anovulatório (ciclo menstrual no qual a mulher não libera o óvulo) - Alterações no aparelho reprodutor: Inibem crescimento folicular, Inibem motilidade das trompas, Atrofia do endométrio secretório, Alteração muco-cervical. OBS: A minipílula nem sempre inibe a ovulação EFEITOS COLATERAIS – DOSE- DEPENDENTE - Cefaleias, tonturas, náuseas - Alterações emocionais - Ganho de pesio - Hemorragia intermédia, diminui o fluxo - Diminui a libido, cloasma GRAVE - Aumenta o risco da doença coronariana (progesterona, diminui HDL) - Aumenta o risco de acidente vascular cerebral - Aumenta o risco de doenças tromboembólicas (aumenta o fator de coagulação) - Hipertensão (retenção líquida, aumenta renina) - Diminui a tolerância à glicose (progesterona aumenta a resistência) - Neoplasias: Aumenta adenoma hepático; Mama; Cervical Aspectos favoráveis: - Alta eficácia - Não interfere na relação sexual - Pode favorecer o controle de distúrbio menstruais - Controle do método pela usuária - Fácil interrupção do uso - Protege contra o câncer de endométrio e ovários - Reduz a possibilidade de gravidez ectópica - Protege contra algumas causas de doença inflamatória pélvica INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - Drogas diminuem os efeitos dos anticoncepcionais - Antibióticos (rifampicina, ampicilina, tetraciclina,sufonamida, rutromidazoles, eritromicinaa, griseofulvina, etc) - Anticonvulsivantes (carbamazepina, barbitúrico, hidantoína) - Vitamina C, cimetidina, tiroxina OBS: Diminuem os efeitos dos anticoncepcionais orais por reduzirem os níveis séricos dos componentes esteróides - Drogas afetadas pelos anticoncepcionais orais: Warfarim, imipramina, benzodiazepínicos, barbitúricos, paracetamol, aspirina CONTRA-INDICAÇÕES - Neoplasia Hormônio dependente ou suspeita - Doenças cardiovasculares - Câncer de mama declarado ou suspeito - Tromboflebite ou doença tromboembólica - Doença coronariana, cerebrovascular ou ocular - Sangramento uterino anormal não diagnosticado - Gravidez confirmada ou suspeita CONSIDERAÇÕES - Anamnese para avaliação de riscos - Exames preventivos (papanicolau) - Maiores de 35 anos avaliar a taxa de colesterol e TEC OBS: A função reprodutiva normal da mulher retoma ao estado fisiológico entre 3 a 6 meses da suspensão da pílula B) Injetável – Só progesterona - Principais representantes - Depo – medroxiprogesterona Administração intramuscula no 5° ao 8° dia do ciclo, depois a cada 3 meses Menos efeito colateral e retorno da fertilidade mais lento Acetofenido de dihidroxiprogesterona + Enantato de estradiol Adm intramuscular -> 1 vez por mês C) Implantes: - Norplant-R (levonorgestrel) – Cápsula de silicone (subcutâneo), Troca de 3 a 5 anos - Implanon (etonogestrel) – Bastonete flexível (4 cm x 2 mm) D) Dispositivo Intra Uterino (DIU) - Mirena - Dispositivo de plástico em forma de T contendo levonorgestrel (progesterona sintética) - Liberação lenta e constante por cinco anos - Torna o ambiente hostil para o espermatozóide - Inibe o crescimento do endométrio, mas continua ovulando - Altíssima eficácia e taxa baixíssima de infecção - Após um mês retirado a mulher já pode engravidar E) Anéis vaginais - NUVARING - Anel vaginal de plástico flexível contendo estrógeno e progesterona sintéticos - Fica no canal vaginal três semanas- depois é removido por 7 dias para a vinda da menstruação F) Sêlos dérmicos - EVRA - Dois hormônios sintéticos - É o primeiro contraceptivo transdérmico - Troca toda semana, no mesmo dia, 3 vezes ao mês - Na quarta semana não é utilizado (para menstruar) - Índice de falha é semelhante ao da pílula G) Pílula vaginal - Pílula vaginal – P + E - Colocada na vagina diariamente H) Spray nasal (análogo de GnRH)
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