ANTIMICROBIAMOS RESUMO

Prévia do material em texto

1.β-Lactâmicos
Os agentes antimicrobianos ß-lactâmicos compartilham o anel central de ß-lactâmico que possui quatro elementos, sendo seu principal modo de ação a inibição da síntese da parede celular. Estruturas anelares adicionais ou grupos substituintes acrescenta dos ao anel ß-lactâmico determinam se o agente é penicilina, cefem, carbapenem, ou monobactam. 
1.1 Penicilinas
O espectro de atividade da penicilina inclui principalmente bactérias gram-negativas, que não produzem ß-lactamase, algumas das quais são fastidiosas. As aminopenicilinas (ampicilina e amoxicilina) são ativas contra outras espécies de gram-negativos, incluindo alguns membros das Enterobacteriaceae. As carboxipenicilinas (carbenicilina e ticarcilina) e ureidopenicilinas (mezlocilina e piperacilina) possuem um espectro contra gram-negativos consideravelmente ampliado, incluindo atividade contra muitas Pseudomonas e Burkholderia spp. As penicilinas estáveis na presença de penicilinas e (cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcillin e oxacilina) possuem um espectro predominantemente contra gram-positivo, que inclui os estafilococos produtores de penicilinase
1.2Combinações ß-Lactâmico /Inibidor da ß-Lactamase 
Essas combinações de antimicrobianos incluem uma penicilina e um segundo agente que possui atividade antibacteriana mínima, mas funciona como inibidor de algumas ß-lactamases. Atualmente, são usados três inibidores de ß-lactamase: ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam. Os resultados de testes empregando apenas à parte de penicilina da combinação contra organismos produtores de ß-lactamase não predizem, com freqüência, a sensibilidade à combinação das duas drogas
1.3 Cefens (incluindo as cefalosporinas)
Os cefens são agentes antimicrobianos que possuem um espectro de atividade ligeiramente diferente contra as bactérias gram-positivas e gram-negativas. Essa classe antimicrobiana,os cefens, inclui as cefalosporinas clássicas, assim como os agentes nas subclasses cefamicina, oxacefem e carbacefens .
Com freqüência, as diferentes cefalosporinas são chamadas de cefalosporinas de “primeira”, “segunda”, “terceira”, ou “quarta geração”, com base na abrangência de sua atividade contra as bactérias gram-negativas mais resisten tes aos antibióticos.Nem todos os representantes de um determinado grupo ou geração possuem necessariamente o mesmo espectro de atividade. Devido às diferenças na atividade, pode-se selecionar representantes de cada grupo para testes rotineiros.
CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A GERAÇÃO
1.3.1 Cefalosporinas de primeira geração:
As principais drogas que compõem a primeira geração das cefalosporinas são Cefalexina, Cefadroxil, Cefalotina e Cefazolina. São divididas em dois subgrupos, de acordo com sua propriedade de absorção ou não por via oral. Cefadroxil e Cefalexina apresentam boa absorção oral, enquanto que Cefalotina e Cefazolina são drogas de uso parenteral.
1.3.1.1 Cefalotina e Cefazolina: 
Ambas são apresentadas sob a forma de sal sódico. A administração intramuscular é bastante dolorosa, portanto, a via mais adequada é a endovenosa. Atinge concentrações ativas em diversos órgãos, porém não ultrapassam barreira hematoencefálica.
1.3.1.2 Cefalexina e Cefadroxil: 
O espectro de ação é semelhante ao descrito acima para os antibióticos de uso endovenoso. O cefadroxil apresenta meia-vida mais prolongada, o que possibilita seu emprego em doses mais espaçadas. 
Os alimentos podem retardar um pouco a absorção da Cefalexina, mas não interferem de modo significativo na sua efetividade. Não há interferência da alimentação na absorção do Cefadroxil.
1.3.2 Cefalosporinas de segunda geração:
	As principais drogas que compõem a segunda geração das cefalosporinas são Cefuroxima, Cefaclor e Cefoxitina. Diferenciam-se das cefalosporinas de primeira geração pelo espectro mais amplo contra bactérias gram-negativas, pois são resistentes à hidrólise enzimática pelas cefalosporinases produzidas por estas bactérias.
*Cefuroxima: É apresentada sob a forma de sal sódico, solúvel em água para administração parenteral, podendo ser utilizada por via endovenosa ou intramuscular. Esta formulação tem absorção aumentada se ingerida com alimentos. Esta característica permite um tratamento sequencial por via endovenosa e via oral, com este antibiótico
*Cefaclor: É uma cefalosporina de administração oral. O espectro é semelhante ao da Cefuroxima. Sua absorção sofre interferência importante dos alimentos, sendo evidenciado diminuição da concentração sanguínea quando admiinistrado junto com refeições. Apresenta as mesmas indicações clínicas da Cefuroxima e também não ultrapassa barreira hemotoencefálica
*Cefoxitina (cefamicina): É preferencialmente utilizada pela via endovenosa, já que a administração intramuscular é muito dolorosa e não há absorção oral. Diferencia-se da Cefuroxima pois, além de manter o espectro desta, apresenta atividade contra anaeróbios do grupo Bacteroides fragilis.
1.3.3 Cefalosporinas de terceira geração: 
As principais drogas que compõem a terceira geração das cefalosporinas são Ceftriaxone, Cefotaxime e a cefalosporina com ação anti-pseudomonas Ceftazidime. São mais potentes contra bacilos gram-negativos, agindo inclusive contra os resistentes às cefalosporinas de primeira e segunda gerações. As três drogas descritas estão disponíveis apenas por via de administração parenteral.
* Cefotaxima e Ceftriaxona: São as drogas mais potentes contra Streptococcus com resistência intermediária às penicilinasAmbas são apresentadas sob a forma de sal sódico. Devido à sua alta ligação proteica, a Ceftriaxona tem a meia vida mais alta e, desta forma, pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia. A Cefotaxima apresenta a menor meia-vida, sendo necessário frequência maior de administração.
* Ceftazidima
É uma cefalosporina semissintética com elevada potência antimicrobiana contra microrganismos gram-negativos, inclusive Pseudomonas aeruginosa.
1.3.4 Cefalosporinas de quarta geração:
 A principal droga que compõe a quarta geração das cefalosporinas é o Cefepime. Apresenta meia-vida maior que a Ceftazidima, sendo possível administração duas vezes ao dia. Assim como as cefalosporinas de terceira geração, atravessam as meninges quando inflamadas.
1.4 Carbapenens 
A estrutura dos carbapenens difere pouco da estrutura das penicilinas. Além disso,são muito mais resistentes à hidrólise por ß-lactamase, o que lhes confere atividade de amplo espectro contra numerosas bactérias gram positivas e gram-negativas. Os carbapenêmicos são considerados antibióticos beta-lactâmicos pela presença do anel beta-lactâmico em sua estrutura químicaOs carbapenêmicos são considerados antibióticos beta-lactâmicos pela presença do anel beta-lactâmico em sua estrutura química
Principais Representantes: 
Imipenem+Cilastatina: foi o primeiro carbapenêmico disponibilizado para uso clínico, há cerca de trinta anos. A atividade exacerbada da dehidropeptidase-I no Imipenem fez com que fosse necessária a adição da Cilastatina a sua formulação original, substância que torna a molécula resistente à ação destas enzimas. Apesar de maciçamente utilizado até o início da década passada, pela sua associação com aumento do risco de crises convulsivas e pelo seu potencial de toxicidade renal (devido à cilastatina), o Imipenem+Cilastatina foi progressivamente substituído pelo Meropenem na prática clínica
Meropenem :manteve o amplo espectro de ação descrito para o Imimipenem+Cilastatina, com a vantagem de apresentar uma posologia mais favorável (três vezes ao dia versus quatro vezes em infecções graves) e um risco terapêutico menor, explicado pela segurança para o sistema nervoso central e pela baixa toxicidade renal. É o carbapenêmico mais utilizado na atualidade, mesmo que como terapia coadjuvante em infecções por germes produtores de carbapenemases.
Ertapenem: É o representante mais recente disponibilizado para uso clínico no Brasil. Conforme discutido no início deste capítulo, sua meia-vida plasmáticaé maior e permite o uso em dose única diária. Outra facilidade deste carbapenêmico consiste na possibilidade de uso intramuscular. Por outro lado, ao contrário do Imipenem +Cilastatina e do Meropenem, o Ertapenem não apresenta atividade antimicrobiana em isolados de Pseudomonas spp. e Acinetobacter spp, mas mantém o restante do espectro já descrito para os outros carbapenêmicos
1.5 Monobactans
Os agentes antimicrobianos denominados monobactans são ß-lactâmicos monocíclicos. Atualmente, o aztreonam (ativo contra as bactérias gram-negativas aeróbicas) é o único antibiótico monobactâmico liberado para uso pelo US FDA. entretanto, não possui atividade contra gram positivos e anaeróbios. Pode ser administrado por via intramuscular e endovenosa, e, embora seja considerado atóxico, pode provocar urticária e flebite.
2 .Glicopeptídeos
Os agentes antimicrobianos glicopeptídeos possuem uma estrutura química complexa comum, e seu principal modo de ação é a inibição da síntese da parede celular num sítio diferente do dos ß-lactâmicos. A atividade desse grupo é dirigida principalmente contra as bactérias gram-positivas. A vancomicina é o agente indicado para o tratamentode infecções bacterianas gram-positivas nos pacientes alérgicos à penicilina, sendo útil na terapia de infecções causadas por cepas bacterianas gram-positivas resistentes aos agentes ß-lactâmicos, ex., Staphylococcus aureus resistente à meticilina
(MRSA) e alguns enterococos.
Principais representantes da classe:
*Vancomicina: foi o primeiro antibiótico da classe desenvolvido para uso clínico. Foi obtida através de culturas de Amycolatopsis orientalis. Está disponível na formulação endovenosa (mais amplamente difundida), mas também na oral. A administração pode ser feita a cada 8 ou 12 horas.
 	Sua atividade bactericida contra estreptococos e estafilococos é possível com menores concentrações da droga. Já contra enterococos, apesar de ativa, não produz efeito bactericida. Desta forma, para tratamento de infecções por este agente é recomendado o uso sinérgico de um aminoglicosídeo.
*Teicoplanina: foi desenvolvida a partir da fermentação do Actinoplanes teichomyceticus. A formulação disponível do medicamento pode ser administrada por via endovenosa, intramuscular ou oral. No entanto, assim como descrito para Vancomicina,a droga possui baixa absorção oral. O espectro de atividade é semelhante ao da vancomicina, porém apresenta meia-vida sérica mais longa, o que permite a administração em dose única diária. A teicoplanina não ultrapassa barreira hematoencefálica. A vancomicina deve ser a primeira escolha em infecções de maior gravidade, principalmente bacteremia e endocardite
3.Aminoglicosídeos
Os membros desse grupo de agentes antimicrobianos estruturalmente relacionados inibem a síntese protéica bacteriana em nível ribossômico. A classe inclui membros que são afetados, de diferentes formas, pelas enzimas inativadoras dos aminoglicosídeos, o que resulta em algumas diferenças de espectro entre os diversos agentes. Os aminoglicosídeos são usados, primordialmente, para tratar infecções causadas por bacilos gram-negativas aeróbicas ou em combinações sinérgicas com agentes antimicrobianos ativos na parede celular (ex.,penicilina, ampicilina e vancomicina) contra algumas bactérias gram-positivas resistentes, como os enterococos.
A estrutura polar de cátions destas drogas as torna altamente solúveis em água e insolúveis em solventes orgânicos. Esta característica impede a absorção dos aminoglicosídeos por via oral,limita a sua entrada dentro da célula e sua penetração através da barreira hematoencefálica. Por outro lado, é a polaridade catiônica que garante a ação antimicrobiana para esta classe de drogas. A família dos aminoglicosídeos compartilha o potencial nefrotóxico, ototóxico e raramente podem causar bloqueio neuromuscular. Reações alérgicas nesta classe de drogas são raras, o que a torna uma boa alternativa no caso de infeções graves neste contexto.Os principais aminoglicosídeos de uso clínico são a estreptomicina, a gentamicina e a amicacina. A seguir faremos breve comentário sobre a drogas que podem ser usadas por via oral para ação na luz intestinal ou para uso tópico.
	*Estreptomicina: foi descoberta em 1944, e foi o primeiro antibiótico que demonstrou ação contra bacilos gram-negativos e, em especial, contra o Mycobacterium tuberculosis. A ação nas enterobactérias (E.coli, Klebsiella, Proteus) é variável e dependendente da sensibilidade do isolado bacteriano, por isso não é o aminoglicosídeo recomendada para o tratamento de infecções causadas por estes microorganismos. É na terapêutica da tuberculose que a estreptomicina encontra a sua maior aplicação. É uma das cinco drogas de primeira linha para a tuberculose, juntamente com a rifampicina, isoniazida, etambutol e pirazinamida
A estreptomicina é importante no tratamento da tuberculose resistente a drogas e em casos de intolerância às drogas de primeira linha (rifampicina e/ou isoniazida). É o aminoglicosídeo com menor nefrotoxidade, mas pode ter ação tóxica no sistema vestibular.
*Gentamicina:A gentamicina, juntamente com a amicacina, compõem as principais drogas desta classe para o tratamento de infecções causadas por enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa. Esta droga também tem sido usada para tratamento tópico em formulações de colírios, pomadas e cremes. A sua aborção por via intramuscular é completa, mas em infecções graves a via endovenosa é a preferida. A gentamicina tem efeito sinérgico com a ampicilina no tratamento de infecções graves por enterococos, e com a oxacilina no tratamento de infecções graves causadas por estafilococos sensíveis a esta droga. Como todo aminoglicosídeo, tem ação limitada em infecções do sistema nervoso central.
*Amicacina : A amicacina é o aminoglicosídeo semi-sintético mais utilizado na prática clínica, e é um derivado da canamicina. É o mais resistente à inativação pelas enzimas produzidas por enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa. Esta caraterística mantém sua atividade contra bactérias que se tornaram resistentes à gentamicina e outros aminoglicosídeos naturais.
4. Macrolídeos
Os macrolídeos são agentes antimicrobianos estruturalmente relacionados que inibem a síntese protéica em nível ribossômico. Vários membros dessa classe em uso atualmente deveriam ser considerados para testes contra isolados de bactérias gram-positivas ou gram-negativas fastidiosas. As drogas que compõem o grupo dos macrolídeos estão estreitamente inter-relacionadas e, com poucas exceções, apenas a eritromicina precisa ser testada de forma rotineira.
Drogas disponíveis
Eritromicina
Deve-se evitar o uso nas infecções nas quais se suspeita do envolvimento de bactérias Gram-negativas e anaeróbias, devido a sua fraca atividade contra estes microrganismos.
Esta droga age contra Streptococcus, Staphylococcus, Listeria monocytogenes,
Corynebacterium diphtheriae. Em relação à cobertura para microrganimos Gramnegativos,demonstra excelente atividade contra Bordetella pertussis, moderada atividade contra Neisseria gonorrohae e Neisseria meningitidis e espectro bastante restrito para Haemophilus influenzae.
Espiramicina: é um antibiótico macrolídeo natural obtido a partir de culturas de
Streptomyces ambofaciens. Apresenta propriedades antimicrobianas semelhantes às da eritromicina, porém com menor potência antimicrobiana. Mantém o mesmo espectro, porém, diferente desta, demonstra atividade contra o protozoário Toxoplasma gondii, causador da toxoplasmose. A administração é feita por via oral, não sofre interferência da alimentação e é melhor tolerada que a eritromicina.
Claritromicina é um antibiótico semissintético derivado da eritromicina.
Apresenta maior estabilidade no ácido gástrico, possibilitando melhor absorção via oral.
Azitromicina também é um macrolídeo semissintético derivado da eritromicina.
É considerado como pertencente à subclasse dos azalídeos, devido à modificação ocorrida no anel básico da eritromicina quepossibilitou o seu desenvolvimento.Diferencia-se da eritromicina por seu espectro de ação mais amplo, maior meia-vida,boa tolerância oral e baixa toxicidade. É estável em meio ácido, permitindo uso por via oral. No entanto, a administração junto com alimentos prejudica a absorção. Sua meia-vida é superior à das outras drogas da classe, possibilitando administração em dose única diária. Também é disponível em formulação para administração endovenosa.
5. Tetraciclinas 
As tetraciclinas inibem a síntese protéica em nível ribossômico em certas bactérias gram-negativas e gram-positivas. As drogas desse grupo estão estreitamente inter-relaciona das e, com poucas exceções, apenas a tetraciclina precisa ser testada de forma rotineira. Os organismos suscetíveis à tetraciclina são considerados sensíveis também a doxiciclina e minociclina. Entretanto, alguns organismos intermediários ou resistentes à tetraciclina podem ser suscetíveis a doxiciclina ou minociclina, ou a ambas.
As principais drogas de uso clínico atual são a doxiclina e a minociclina. Ambas
estão disponíveis para administração oral. Em geral, a absorção não sofre alteração significativa na presença de alimentos, no entanto pode ocorrer limitação se houver ingestão conjunta de produtos ricos em cálcio.
Doxiciclina:É considerado um antimicrobiano de amplo espectro, sendo ativo contra cocos gram-positivos (Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae), alguns bacilos gram-negativos, microrganismos intracelulares, atípicos, riquétsias e espiroquetas.
Minociclina: apresenta espectro de ação semelhante à doxiciclina. Atualmente,no entanto, seu uso não é difundido. A principal indicação é na composição do esquema terapêutico para hanseníase.
6.Glicilciclinas
As glicilciclinas foram desenvolvidas a partir de modificações químicas realizadas na minociclina, o que proporcionou ampliação do espectro de ação,abrangendo microrganismos resistentes às tetraciclinas. O único representante da classe é a TIGECICLINA, que está disponível somente na formulação para uso endovenoso.
7.Quinolonas
Esse grupo inclui vários agentes estreitamente interligados que funcionam, principalmente, por meio da inibição da atividade da DNAgirase de muitas bactérias gram-negativas e gram-positivas. Algumas diferenças de espectro podem exigir testes separados dos diferentes agentes
Principais representantes e suas indicações clínicas
Ácido Nalidíxico Primeiro representante das quinolonas para uso clínico, o Ácido Nalidíxico também representa a única quinolona de primeira geração. Por suas limitações
de espectro de ação antimicrobiana, absorção oral e pela incapacidade de atingir concentrações séricas terapêuticas, ficou restrita para o tratamento de infecções não complicadas do trato urinário e diarréias bacterianas. Ainda é disponibilizada comercialmente (Wintomylon®), embora progressivamente a sua utilização tenha sido substituída pela Norfloxacina.
NORFLOXACINAO primeiro produto das quinolonas de segunda geração possui um espectro de ação bastante semelhante ao apresentado pelo Ácido Nalidixico. Manteve a
ação já conhecida para o tratamento de infecções por enterobactérias, sendo incluído em seu espectro a Pseudomonas aeruginosa. Apesar de reconhecida como a primeira quinolona respiratória, manteve limitações relacionadas à absorção oral (até 40%), reduzidos níveis séricos e dificuldade de concentração em alguns tecidos. Também por estas razões, é indicada quase que exclusivamente para o tratamento e profilaxia de infecções não complicadas do trato urinário, prostatites e profilaxia primária e secundária da peritonite bacteriana espontânea.
Ciprofloxacina Esta quinolona é a representante da classe mais prescrita na atualidade. A
Ciprofloxacina manteve o amplo espectro de ação antimicrobiana em bacilos gram negativos, entretanto, a atividade consistente em Pseudomonas aeruginosa é o que marca a sua atividade neste grupo de microorganismos. Outro aspecto notório de seu espectro de ação se dá na ampliação de atividade em cocos gram positivos.
Ofloxacina Este outro representante das quinolonas de segunda geração possui
características muito semelhantes às apresentadas pela Ciprofloxacina, muito embora a sua utilização seja restrita no país aos pacientes em tratamento de infecções pelo Micobacterium tuberculosis, resistentes aos tuberculostáticos de primeira linha.
Levofloxacin A Levofloxacina inaugura o grupo das quinolonas de terceira geração, sendo
também conhecidas como quinolonas respiratórias. Possuem um espectro de ação maior em relação à Norfloxacina e à Ciprofloxacina, já que mantém a atividade em enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa e oferece cobertura consistente para gram positivos, incluindo o Estreptococcus pneumoniae e os microorganismos atípicos como Legionella pneumophila, Micoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae.
Moxifloxacina A Moxifloxacina foi a terceira quinolona de terceira geração a ser
disponibilizada no Brasil, após a remoção da gatifloxacina do mercado brasileiro pela associação com casos insuficiência hepática. Manteve boa parte das características de farmacocinética da Levofloxacina, porém, evoluiu na potência e no espectro de ação antimicrobiana.
Gemifloxacina
A última quinolona disponibilizada para uso clínico no Brasil mantém o mesmo
espectro de ação da Moxifloxacina, embora tenha recebido somente indicação
para o tratamento de infecções respiratórias altas e PAC de menor gravidade.
8. Inibidores da Via Metabólica do Folato
Esse grupo abrange vários agentes quimioterápicos com espectros de atividade similares que resultam na inibição da via metabólica do folato nas bactérias. O sulfisoxazol é uma das sulfonamidas mais freqüentemente usadas nas infecções do trato urinário; sendo, assim, uma escolha apropriada para testes in vitro Em geral, a sulfametoxazol é testada em combinação com o trimetoprim, que inibe a via metabólica do folato de algumas bactérias gram-negativas e gram-positivas em uma etapa subseqüencial.
9. Classes de Droga única
Essas classes representam agentes antimicrobianos para os quais não há produtos relacionados que sejam apropriados para testes in vitro. 
Incluem cloranfenicol,clindamicina, linezolida e quinupristina-dalfopristina, que inibem a síntese protéica, bem como a rifampina, que inibe a síntese do RNA. A nitrofurantoína, usada apenas no tratamento das infecções do trato urinário, inibe a síntese de várias proteínas em nível ribossômico.A fosfomicina, também aprovada pelo FDA para infecções do trato urinário, inibe as enzimas que participam na síntese da parede celular.