Síndrome de Cushing

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Endocrinologia
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Antes de falar da Síndrome de Cushing propriamente dita, vamos falar das suprarrenais, que estão localizadas nos lobos superiores dos rins e são divididas em duas camadas – córtex e medula – que são completamente diferentes, do ponto de vista histológico, embriológico, fisiológico. SÍNDROME DE CUSHING
Hoje, iremos só falar sobre o córtex da suprarrenal, que, por sua vez, ainda se divide em 3 camadas: glomerular, fasciculada e reticular. Cada uma delas é responsável pela produção de um determinado hormônio.
Glomerulosa aldosterona;
Fasciculada cortisol;
Reticular andrógenos;
Iremos conversar acerca das doenças que levam ao aumento da produção de cortisol. 
A síndrome de Cushing é decorrente da exposição prolongada e inapropriada a grandes quantidades de glicocorticoides, é mais comum no sexo feminino e o início dela se dá, geralmente, entre 15 e 50 anos de idade. É uma doença de progressão muito lenta e, muitas vezes, os pacientes ficam muito tempo sem saber que tem aquela síndrome.
Pode ser fruto da administração terapêutica prolongada de glicocorticoides (SC exógena ou iatrogênica) ou, bem menos frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena).
Epidemiologia
A SC pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é mais comum em adultos, com idade mediana de 41,4 anos ao diagnóstico, e predomínio no sexo feminino (3:1).
O que vocês imaginam que pode causar uma Síndrome de Cushing, ou seja, hipercortisolismo?
O hipercortisolismo leva à diminuição da imunidade, mas o contrário é incorreto;
O estresse leva a um hipercortisolismo, mas é uma secreção aguda;
Um tumor de suprarrenal (causa endógena);
Um paciente que tem lúpus (LES) e tem uma doença renal avançada precisa fazer pulsos de corticoide, de modo que ele desenvolverá hipercortisolismo, mas de causa exógena.
Essa síndrome de Cushing exógena, anteriormente chamada de iatrogenia, será semelhante à endógena em termos clínicos, mas os exames laboratoriais e o tratamento irão mudar. Pode ser decorrente do uso de qualquer corticoide (prednisona, dexametasona, hidrocortisona). Precisamos entender dentro do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal o que irá acontecer.
O hipotálamo produz o CRH, que estimula positivamente a hipófise a produzir o ACTH, que estimulará a suprarrenal a produzir o CORTISOL, que fará o feedback negativo no hipotálamo e na hipófise.
EXEMPLO – Síndrome de Cushing exógena
Júlia toma corticoide desde pequena por um quadro pulmonar, de modo que por causa desse uso continuo ela desenvolveu a Síndrome de Cushing. Dessa forma, os resultados dos exames laboratoriais de Júlia serão:
ACTH baixo;
CORTISOL baixo;
Apesar de clinicamente ter um hipercortisolismo, o seu cortisol estará baixo, porque o cortisol medido é o produzido por Júlia (endógeno), não o que ela toma (exógeno). O corticoide que ela está tomando está suprimindo a produção de ACTH pela hipófise e, consequentemente, diminuindo o cortisol. 
Depois de quanto tempo tomando corticoide a pessoa desenvolve Síndrome de Cushing?
Depende do tipo que você toma, cada um tem uma potência e uma via de administração diferente, mas existe Síndrome de Cushing por colírio, por comprimido, por corticoide injetável.
Nasonex tem uma degradação rápida, não tem poder de supressão do ACTH, porque são de baixa dosagem, já são feitos pensando nisso;
O cortisol na síndrome de Cushing está aumentado ou diminuído?
Depende se é a Síndrome exógena ou endógena, porque quando perguntam sempre se referem ao que o laboratório mede.
Quando falamos de Síndrome de Cushing, temos que considerar também fatores externos, como situações de estresse, ritmo circadiano.
Acerca da Síndrome de Cushing endógena, o que pode levar a um aumento da produção de cortisol?
Tumor de suprarrenal;
Tumor hipofisário;
Diferentemente da tireoide, em que dividíamos em doença primária, secundária e terciária, na suprarrenal dividiremos em causas ACTH dependentes e ACTH independentes.
Quais são as causas mais comuns de Síndrome de Cushing ACTH independente?
Adenoma adrenal;
Carcinoma adrenal;
Hiperplasia nodular adrenal;
Os tumores malignos, via de regra, são mais agressivos, crescendo mais rápido, de forma que ele atravessa as 3 camadas mais rapidamente, aumenta a produção de andrógenos e leva a um fenômeno de virilização, a mulher começa a ter barba, falar grosso, ter hipertrofia de clitóris, isso tudo acontece com mais frequência quando o tumor é maligno.
Existem também as causas ACTH dependente, são elas:
Doença de Cushing;
Síndrome de ACTH ectópico;
ACTH de origem desconhecida;
É importante não confundir a Síndrome de Cushing com a Doença de Cushing.
Síndrome de Cushing: todo o quadro de hipercortisolismo;
Doença de Cushing: é a presença de um tumor hipofisário produtor de ACTH;
A doença de Cushing é, portanto, uma causa de Síndrome de Cushing.
Se eu tenho um paciente com um tumor de suprarrenal, eu posso dizer que o cortisol dele está alto ou baixo?
Cortisol alto, com ACTH baixo.
Nas causas ACTH independente, teremos cortisol alto e ACTH baixo.
Já se eu tenho um tumor hipofisário (Doença de Cushing), responsável por causar a Síndrome de Cushing, teremos cortisol alto porque o ACTH está alto. (ACTH dependente).
Existe uma outra situação em que o paciente pode ter uma doença em outro lugar que não a hipófise, mas capaz de produzir ACTH ectópico; Paciente que tem um melanoma ou um tumor pulmonar, por exemplo, ele pode ter uma síndrome paraneoplásica, quando eu tenho tumor em um lugar, mas com sintomas de uma doença de outro lugar. Paciente tem melanoma, mas ele começa a ter produção de ACTH ectópico.
Independente de ser endógena (ACTH dependente ou ACTH independente) ou exógena, as manifestações clínicas são as mesmas.
Manifestações clínicas fácies de lua cheia, edema, hiperglicemia (cortisol é um hormônio contrarregulatório), aumento de peso (principalmente na região abdominal, com braços e pernas finos), giba de búfalo, pele fina sem gordura subcutânea, pletora, estrias tipicamente violáceas (pelo menos uma delas com mais de 1 cm), hematomas, alteração significativa do humor (chegando a ter surtos psiquiátricos);
*duplo queixo, ginecomastia;
Quando trata, a estria não sai, ela se torna branca;Importante o diagnóstico diferencial com síndrome de ovários policísticos (acne, hirsutismo);
DIAGNÓSTICO
A doença endócrina mais desafiadora em termos de avaliação diagnóstica. Diversos fatores contribuem para isso, entre eles o fato de muitas das manifestações clinicolaboratoriais da SC serem observadas em doenças bem mais frequentes (obesidade e síndrome dos ovários policísticos), a eventual presença de alterações clinicolaboratoriais muito sutis (que podem facilmente passar despercebidas) ou de hipercortisolismo cíclico, a inexistência de exames laboratoriais com adequada acurácia diagnóstica.
Se há suspeita de hipercortisolismo, iremos dosar cortisol. O problema é que a dosagem de cortisol oscila com muita frequência, de modo que não serve como diagnóstico e precisamos fazer uns testes dinâmicos, temos que dar cortisol ao paciente e ver como ele irá responder.
Teste de supressão com baixas doses de dexametasona
1 mg overnight (dexametasona às 23h, dosar cortisol às 8h do dia seguinte);
2 mg/dia 48 h (0,5 mg de dexa 6/6h por 48 horas, dosar cortisol 6h após a última dose);
Em indivíduos normais, há supressão do cortisol, pois o eixo está íntegro. O ponto de corte é 1,8, ou seja, se esse número diminuir é porque o paciente está normal.
Dosagem do cortisol a meia noite (sérico e salivar): o cortisol salivar pode fazer o diagnóstico da síndrome de Cushing;
Dosagem do cortisol livre urinário;
Após confirmar o hipercortisolismo, precisamos determinar a causa desse, se é ACTH dependente ou independente.
Dosagem do ACTH (às 23h)
> 15 pg/ml: ACTH dependente
< 5 pg/ml: ACTH independente (suprarrenal)
Se estiver entre 5 e 15, porém, teremos que utilizar o bom senso entre o que o paciente pode pagar, onde ele mora, entre outros.
Teste do CRHAdministração de CRH e dosagem do mesmo após 0, 30, 60 e 90 min;
TU ectópicos não responderão com elevação do ACTH (síndrome paraneoplásica);
Cateterismo do seio petroso inferior (BIPSS)
Efluente hipofisário drena para seios cavernosos e petrosos;
Gradiente > 2: 1 (seio petroso x periferia) = Doença de Cushing
Dosa o ACTH pertinho da hipófise (seio petroso) e no sangue, se o paciente tiver um tumor de hipófise, a quantidade de ACTH perto da hipófise vai ser maior.
Teste da supressão com altas doses de dexametasona
SAE – Supressão < 50%
Doença de Cushing – Supressão > 50%
Exames de imagem
Hipófise;
Adrenal;
SAE (síndrome do ACTH ectópico)
Na endocrinologia, existe uma situação chamada incidentaloma, que é um tumor localizado numa região que poderia produzir hormônio, mas que, na verdade, não produz nada. Por isso, que nunca começamos a fazer o diagnóstico de Sd. de Cushing por exames de imagem (ressonância). Só fazemos as imagens, quando passamos por todas essas outras etapas.
TRATAMENTO
 Se eu tenho um tumor, o tratamento é removê-lo.
Doença de Cushing:
Adenomectomia transesfenoidal;
Hemihipofisectomia;
TU de suprarrenal:
Remoção cirúrgica;
Metástases: mitotano (06 a 12 g/VO/dia);
Produção ectópica de ACTH:
Drogas inibidoras da síntese de esteroides
Cetoconazol: 200 – 1200 mg/dia;
Metirapona
Aminoglutetimida: 750 - 6000 mg/dia;
SÍNDROME DE NELSON
Dra. Júlia está num plantão em Guarabira e chega um paciente clinicamente com Síndrome de Cushing, faz exame laboratorial e confirma o hipercortisolismo, mas fica um pouco em dúvida e não faz mais exames para determinar a causa desse hipercortisolismo.
Em vez disso, pede uma tomografia de suprarrenal, em que observa 2 tumores de suprarrenal. Imediatamente, faz adrenalectomia bilateral, com remoção dos tumores, porém, na verdade, esses eram incidentalomas, não sendo a causa da Síndrome de Cushing.
A causa da Sd. de Cushing dessa paciente era um tumor hipofisário, mas sua hipófise não tinha sido investigada. Na hora que as suprarrenais foram retiradas, a paciente perdeu o feedback negativo, que era a única coisa que conseguia deter o crescimento do tumor hipofisário.
O crescimento desse TU leva a níveis de ACTH maiores que 1000, de modo que, dessa vez, o tumor hipofisário será retirado.
O aumento desse ACTH é chamado de Síndrome de Nelson.
Adrenalectomia bilateral;
Quadro clínico:
Hiperpigmentação cutânea generalizada;
Rápida expansão do adenoma hipofisário pré-existente;
Diagnóstico: Níveis de ACTH plasmáticos muito elevados > 1000pg/ml;
Tratamento:
Cirurgia hipofisária transesfenoidal;
Radiocirurgia;
Tratamento medicamentoso??? Octreotida, cabergolina.
O maior risco da cirurgia é de lesão hipofisária com consequente hipopituitarismo.