Propranolol- FINAL

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Síntese do propranolol a partir do 1-naftol
UNIVERSIDADE FEDERAL DE OURO PRETO
ESCOLA DE FARMÁCIA
SÍNTESE ORGÂNICA DE FÁRMACOS
DOCENTE: REGISLAINY
OURO PRETO-MG
29 DE JUNHO DE 2018
DISCENTE:
ANNA FLÁVIA MATOS SOARES
Introdução
Alquimistas encontram subtipos α e β dos adrenorreceptores; 
James Black desenvolve os β bloqueadores;
Fonte: http://qnint.sbq.org.br
O propanolol foi inspirado no beta-bloqueador pronetalol, um candidato à farmaco que não pode ser usado na clínica devido a sua carcinogenicidade. Entretanto, com a inclusão do espaçador oximetileno, aumentou-se acentuadamente sua potência e eliminou-se a carcinogênese nos animais avaliados com o droga.
Síntese do pronetalol;
Síntese do propranolol.
Fonte: https://scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br/
Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas freqüentes na fabricação de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos em 1967, nascendo assim as GMP Assembléia de saúde solicita aos seus membros o cumprimento das GMP
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Objetivos
Desenvolver uma proposta de síntese orgânica do propranolol a partir do 1- naftol e analisá-la; 
Determinar as características biológicas e físico- químicas do propranolol e do 1- naftol;
 
Analisar os dados e discuti-los na perspectiva de realizar a síntese em escala industrial. 
Fonte: https://br.freepik.com
Introdução
1º Agente betabloqueador;
Forma ativa é o isômero S(-)-propranolol;
 Pressão alta;
Alivia a dor no peito (angina);
Arritmia e na taquicardia;
Prevenção pós-infarto do miocárdio.
Fonte: https://www.doctor-4-u.co.uk/propranolol-mr
O propranolol é um bloqueador adrenérgico β não-seletivo (liga-se a receptores β1 e β2) apresentando atividade anti-anginosa, anti-hipertensiva e antiarrítmica.
POSOLOGIA
Fonte: http://www.hipolabor.com.br
POSOLOGIA
É usualmente administrado por via oral
Quando administrado em doses divididas, o medicamento deve ser utilizado antes das refeições e ao deitar;
Adaptar a dose de acordo com a resposta do paciente.
Indicações
Criança
Adulto
Hipertensão:
Dose inicial
0,5-1,0 mg/Kg/dia dividido em duas a quatro doses.
40,0 mg a 80,0 mg duas vezes/dia.
Dose de manutenção
2,0-4,0 mg/Kg/dia dividido em duas doses.
120,0-240,0 mg/dia dividido em duas ou três doses.
Dose máxima
16,0 mg/Kg/dia.
640,0 mg/dia.
Arritmia:
Dose inicial
0,5 a 1,0 mg/kg/dia dividido em 3 ou 4 doses.
10,0 a 30,0 mg 3 ou 4 vezes ao dia.
Dose de manutenção
2,0 a 6,0 mg /kg/dia dividido em 2 a 4 doses.
80,0 a 160,0 mg/dia.
Dose máxima
16,0 mg/kg/dia ou 60,0 mg/dia.
IV doses de 1,0 mg em 1 min, repete a cada 2 min (total de 10/5,0 mg).
Características do propanolol
Número CAS: 525-66-6;
Nome IUPAC: 
2-​Propanol,1-​[(1-​methylethyl)​amino]​-​3-​(1-​naphthalenyloxy)​;
Fórmula molecular: C16H21NO2;
Peso molecular: 259,34 g/mol;
Ponto de Fusão: 96 º C;
Fonte: scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br
Ponto de Ebulição: 434.9±30.0°C | Condição de Press: 760 Torr;
Entalpia de Vaporização: 72.84±3.0 kJ/mol | Condição de Press: 760 Torr;
Densidade: 1.093±0.06 g/cm3 | Condição de Temp: 20 °C Press: 760 Torr;
pKa:13.84±0.20 | Condição de Temp: 25 °C.
Características do propanolol
Caract. físicas: Pó branco, inodoro, sabor amargo e aspecto cristalino ou amorfo; 
Solúvel em água e etanol, pouco solúvel em clorofórmio, insolúvel em éter etílico;
Poder de rotação óptica: +12.9°| etanol; 589,3 nm; Temp: 25 ° C;
Outros nomes:
2-Propanol,1-(isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-(7CI,8CI);
1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol;
(±)-Propranolol;
1-(1-Naphthyloxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol;
1-(Isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol.
Fonte: scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br
Outros nomes:
2-Propanol,1-(isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-(7CI,8CI)
1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol
(±)-Propranolol
1-(1-Naphthyloxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol
1-(Isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol
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PROPRIEDADES QUÍMICAS
Fonte: scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br; https://mundoeducacao.bol.uol.com.br/
PARÂMETROS FarmacocinéticOs
Completamente absorvido por via oral;
Concentrações plasmáticas máximas: 1 a 2 hrs (jejum);
Fígado remove até 90% da dose oral;
Meia-vida de eliminação: 3 a 6 horas;
Conc. mais altas: pulmões, fígado, rins, cérebro e coração;
Alto índice de ligação às proteínas plasmáticas (80- 95%).
Fonte: http://www.anvisa.gov.br/;
http://enfermagemcomamor.com.br
REAÇÕES ADVERSAS 
Geral: fadiga, broncoconstrição (frequentemente transitória);
Cardiovascular: bradicardia, extremidades frias, fenômeno de Raynaud; 
Sistema Nervoso Central: distúrbios do sono e pesadelos. 
Fonte: http://www.anvisa.gov.br/;
http://www.cisa.org.br
“Todas as substâncias são venenos, não existe nada que não seja veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio.” (Paracelso - Médico e físico do século XVI)
Fonte: http://www.monomaniacos.com.br/
 Toxicidade 
DL50 (oral, rato): 466 mg/kg; 
DL50 (intraperitoneal, rato): 76 mg/kg; 
Nocivo: inalação, ingestão ou absorção pele. 
Bradicardia, hipotensão, ICC, bronco espasmos, bloqueio atrioventricular, perda da consciência, convulsões, hipoglicemia, hipercalemia;
Gravidez: C/D. 
Fonte: http://www.acofarma.com/; https://pt.wikipedia.org
Fator de bioconcentração: pH’s 1,2,3,4,5,6,7 na temp de 25º C- 1 mg/Kg;
pH 8- 2,60, pH 9- 20,4, pH 10- 69,1 mg/Kg.
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identificação
Espectro de absorção no infravermelho;
Espectro de absorção no ultravioleta - máx de absorção em 290 nm, 306 nm e 319 nm;
RMN1 H e de 13C;
Espectroscopia de massas.
Fonte: FB 5ed; http://www.robsonpiresxerife.com/;
 http://revistascientificas.ifrj.edu.br
Absorbâncias- aproximadamente, 0,84, 0,50 e 0,30; 
RMN;
CCD, com sílica-gel e mistura de metanol e solução concentrada de amônia (99:1) como fase móvel.
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identificação
Fonte: http://revistascientificas.ifrj.edu.br;
(Skoog, D. A., et al., 2002); (Zeni. D., 2005).
CARACTERÍSTICAS do 1-naftol
Ponto de Ebulição: 288 °C ;
Densidade: 1.0954 g/cm3 | Condição de Temp: 98,7 °C ;
pKa: 9.40±0.10 | Condição de Temp: 25 °C;
Outros nomes:
1-Naphthol (8CI);
1-Hydroxynaphthalene;
1-Naphthyl alcohol.
Número CAS: 90-15-3;
Nome IUPAC: 
1-​Naphthalenol;
Fórmula molecular: C10H8O;
Peso molecular: 144,17 g/mol;
Ponto de Fusão: 96 º C;
Aspecto sólido.
Fonte: scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br;
http://dinamicaquimica.com.br/freagentes/ALFA_NAFTOL.pdf
CARACTERÍSTICAS do 1-naftol
Odor e limite de odor: Característico;
Pressão de vapor: 1,3 hPa (94 °C) ;
Solubilidade: em água: 0,1 g / l a 20 °C;
Coeficiente de partição: n-octanol/água (log KOW) 2,85.
Ponto de inflamação: 125 °C; 
Inflamabilidade: Não inflamável; 
Densidade: 1,28 g /cm³;
Densidade aparente: 450 g /cm³.
Fonte: scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br;
http://dinamicaquimica.com.br/freagentes/ALFA_NAFTOL.pdf; https://kz.all.biz
Ponto de inflamação 125 °C 
Inflamabilidade (sólido, gás) Não inflamável 
Densidade 1,28 g /cm³ Densidade de vapor Esta informação não está disponível. Densidade aparente ~ 450 g /cm³
limite inferior de explosão (LEL) 0,8 vol% • limite superior de explosão (UEL) 5 vol%
Constante de dissociação: 9,40
https://www.carlroth.com/downloads/sdb/pt/K/SDB_KK14_PT_PT.pdf
https://edutec.unesp.br/publicador/content/171/attachment/FISPQ%20ALFA%20NAFTOL.pdf
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CARACTERÍSTICAS do 1-naftol
Limite inferior de explosão (LEL): 0,8 vol% ;
Limite superior de explosão (UEL): 5 vol%;
Constante de dissociação: 9,40;
Temperatura de autoignição: 510°C;
Estabilidade química: Estável em condições normais;
Sensível à luz;
Temperatura de armazenamento recomendada: 15 - 25 °C;
Possibilidade de reações perigosas: Nenhuma, em condições normais de utilização; 
Evitar a formação de poeira. 
Fonte:scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br;
http://dinamicaquimica.com.br/freagentes/ALFA_NAFTOL.pdf; https://www.seton.com.br
CARACTERÍSTICAS do 1-naftol
Materiais incompatíveis: Ag. oxidantes fortes, bases fortes, halogênios, anidridos de ácido, cloretos ácidos, produtos da decomposição do monóxido e dióxido de carbono (CO2).
Fonte: scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br;
http://dinamicaquimica.com.br/freagentes/ALFA_NAFTOL.pdf; https://pt.wikipedia.org
Temperatura de auto-ignição 510 °C;
 Temperatura de decomposição sem dados disponíveis Viscosidade não relevante (matéria sólida) Propriedades explosivas não deve ser classificada como explosiva
Temperatura de auto-ignição 510 °C;
 Temperatura de decomposição sem dados disponíveis Viscosidade não relevante (matéria sólida) Propriedades explosivas não deve ser classificada como explosiva
Temperatura de auto-ignição 510 °C;
 Temperatura de decomposição sem dados disponíveis Viscosidade não relevante (matéria sólida) Propriedades explosivas não deve ser classificada como explosiva
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FARMACOCINÉTICA
Urina
Distribuído
Inalação
Pele
 Oral/ mucosas
Metabólito ativo
Fonte: http://cetaminaffup.wixsite.com/
Fígado
Características do 1-naftol
Toxicidade aguda:
DL50 oral rato: 1870 mg/kg; 
DL50 cutânea coelho: 880 mg/kg; 
CL50 inalação rato: 420 mg/m3 1 h;
Alterações: Fígado, rins, ureteres, bexiga urinária, sangue e baço;
Fonte: https://pt.wikipedia.org/; http://dinamicaquimica.com.br; https://www.carvalhaes.net/
Irrita vias aéreas, olhos, pele; 
CL50 - Pimephales promelas (vairão gordo) - 4.1 - 4.7 mg/l - 96 h;
CL50 Bactérias (Photobacterium phosphoreum ) 2,34 mg/L.
Irrita vias aéreas (cat.3), olhos (cat.1), pele (cat.2) 
CL50 - Pimephales promelas (vairão gordo) - 4.1 - 4.7 mg/l - 96 h
CE50 Bactérias (Photobacterium phosphoreum ) 2,34 mg/L
Corrosão/ irritação da pele Pele - Coelho - Grave irritação da pele - 24 h Lesões oculares graves/ irritação ocular
nalação Pode ser perigoso se for inalação. Causa uma irritação no aparelho respiratório. Ingestão Nocivo por ingestão. Pele Tóxico se absorvido através da pele. Causa uma irritação da pele. Olhos Causa queimaduras nos olhos.
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IDENTIFICAÇÃO
Fonte: Nunes, G. S, et. al., 2002
Síntese do propranolol a partir do 1-naftol
Fonte: scifinder.com
Síntese do propranolol a partir do 1-naftol
O propranolol é sintetizado em 3 etapas:
Fonte: https://elearning03.ul.pt/
Ele passa por um acoplamento diazoico para resultar em vários compostos azoicos, mas estes são geralmente menos úteis que aqueles derivados do 2-naftol.[1]
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SÍNTESE DO ÉTER GLICÍDICO DO 1-NAFTOL
1,25g de 1-naftol 
0,5 g de KOH
45,0 mL de EtOH
 7,0 mL de H2O
+
 10 min
Temp ambiente
Fonte: https://elearning03.ul.pt/; https://produto.mercadolivre.com.br; http://www.quimis.com.br
SÍNTESE DO ÉTER GLICÍDICO DO 1-NAFTOL
 4,0 mL de epicloridrina 
 48,0 horas
Temp ambiente
FM: hexano/acetato de etila 9:1. Revelador iodo.
Fonte: https://www.carvalhaes.net; https://elearning03.ul.pt/; https://produto.mercadolivre.com.br; http://www.quimis.com.br
SÍNTESE DO ÉTER GLICÍDICO DO 1-NAFTOL
Extrai com 4 × 20,0 mL 
de éter etílico gelado. 
Fonte: https://elearning03.ul.pt/; 
https://shop.buchi.com/; 
http://www.quimis.com.br
Sulfato de sódio anidro
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SÍNTESE DO ÉTER GLICÍDICO DO 1-NAFTOL
Fonte: https://elearning03.ul.pt/; 
https://shop.buchi.com/; 
http://www.quimis.com.br
SÍNTESE DO PROPRANOLOL
0,2 g
+
+
Isopropilamina 
4,0 mL; 
Metanol 
10,0 mL; 
Fonte: https://elearning03.ul.pt/; 
https://www.flickr.com/;
http://www.quimis.com.br
SÍNTESE DO PROPRANOLOL
(t = 40 °C) por 2,0 horas.
Fonte: https://elearning03.ul.pt/; 
https://shop.buchi.com/; 
https://www.lojabunker.com.br/
SÍNTESE DO PROPRANOLOL
HCl 2,0 mol/L (30,0 mL) 
Extrai com éter 
etílico (3 x 20,0 mL)
Alcalinizar a sç aq
com hidróxido de sódio 
2,0 mol/L (60,0 mL) a 0 °C. 
Fonte: https://elearning03.ul.pt/; 
http://alfamare.com.br;
http://www.quimis.com.br
SÍNTESE DO PROPRANOLOL
Recristalizar em éter de petróleo
 (faixa de p.e.= 65–110 °C).
Fonte: https://elearning03.ul.pt/; 
http://alfamare.com.br;
http://principo.org/f;
http://www.quimis.com.br
MECANISMO DA REAÇÃO
CUSTOS DA SÍNTESE ORGÂNICA
Fonte: http://www.prolab.com.br/; https://www.lojanetlab.com.br/; https://www.altoastral.com.br
Custos da REAÇÃO
Material
Quantidade
PreçoR$
Balãodefundoredondo
5
34,50
Erlenmeyer
4
13,60
Provetade 100 mL
2
10,75
Provetade 25 mL
1
5,35
Béquer
4
13,20
Banhomaria
1
1114,00
Rotavapor
1
13800,36
Balançaanalitica
1
5420,00
Kitassato
1
26,40
1-naftol
1,25g
60,00
35
Custos da REAÇÃO
Material
Quantidade
Preço
Papeldefiltro
3
90,00
Funil
3
18,30
Aparelho de Destilação Fracionada
1
750,00
Placade CCD (Sílica)
1 cx
40,00
Cubadevidro
1
50,00
FM (hexano/acetato deetila)
1
32,00/25,00
Espátula
3
28,20
Vidroderelógio
3
3,65
Agitadormecânico
1
795,00
Reveladoriodo
1 frasco
72,00
Custos da REAÇÃO
Material
Quantidade
Preço
Éter de petróleo
qsp/ 1 frasco
58,60
HCl 2,0 mol/L
30,0 mL/ 1 frasco
47,80
Hidróxido de sódio 2,0 mol/L
60,0mL/ 1 frasco
24,60
Isopropilamina
4,0mL/ 1 frasco
247,90
Metanol
10,0mL/ 1 frasco
51,87
EtOH
45,0mL/ 1 frasco
130,91
Ag secante
qsp
54,70
Éter etílico
60mL/ 1 frasco
61,42
Epicloridina
4,0mL/ 1 frasco
175,00
TOTAL/ TOTAL REAG.
-
23218,11/ 1004,78
CONCLUSÃO
Rendimento: 92,00%;
Custo elevado para laboratórios em construção;
HA e doenças cardiovasculares uma das doenças mais presentes;
Tempo: 3 dias;
Vale a pena utilizar essa síntese.
Fonte: https://www.freepik.es; scifinder.com;
REFERÊNCIAS
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária .Farmacopeia Brasileira, volume 2. 5ª ed., Brasília 2010;
Gilvanda Silva Nunes e Teresa Cristina R. Santos. Extração por fluido supercrítico de alguns inseticidas carbamatos em amostras de batata, com determinação por HPLC/Fluorescência e confirmação por HPLC/ Espectrometria de massas. Quim. Nova, Vol. 25, No. 2, 214-220, 2002;
ZENI, D. Determinação de Cloridrato de Propranolol em Medicamentos por Espectroscopia no Infravermelho com Calibração Multivariada (PLS) . UFSM: Santa Maria – RS, 2005; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20537903, acesso em: 17/06/18;
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19258471, acesso em: 17/06/18;
https://scifinder-cas.ez28.periodicos.capes.gov.br/scifinder/view/scifinder/scifinderExplore.jsf, acesso em: 17/06/18;
https://www.carlroth.com/downloads/sdb/pt/K/SDB_KK14_PT_PT.pdf, acesso em: 17/06/18;
http://www.hach.com.br/anexos/products/10712/1-naftol-rev.01.pdf, acesso em: 17/06/18;
https://old.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry/Practica-V-4.pdf, acesso em: 17/06/18;
http://tede.biblioteca.ufpb.br/bitstream/tede/7169/1/arquivototal.pdf, acesso em: 17/06/18;
Fonte: https://aminoapps.com
REFERÊNCIAS
http://www.ufrgs.br/boletimcimrs/propranolol.pdf, acesso em: 17/06/18;
http://www.acofarma.com/admin/uploads/descarga/2803-64bf065ad922014a25946730b6d2e22012ba7bc2/main/files/Propranolol%20clorhidrato_pt.pdf, acesso em: 17/06/18;
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=12005792016&pIdAnexo=3066338, acesso em: 17/06/18;
http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim441.htm, acesso em: 17/06/18;
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=12530502016&pIdAnexo=3101392, acesso em: 17/06/18;
http://dinamicaquimica.com.br/freagentes/ALFA_NAFTOL.pdf, acesso em: 17/06/18;
https://www.carvalhaes.net/anexos/products/10831/1-naftol-rev.01.pdf, acesso em: 17/06/18;
https://elearning03.ul.pt/pluginfile.php/45799/mod_resource/content/1/altera%C3%A7%C3%B5es%20%C3%, acesso em: 17/06/18;
http://www.uma.pt/quimica_organica/conteudos/recristalizacao.html, acesso em: 17/06/18;
http://tede.biblioteca.ufpb.br/bitstream/tede/7169/1/arquivototal.pdf,acesso em: 17/06/18.
Fonte: https://aminoapps.com