Bers 2014 apres (1)

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Disciplina Fisiologia Cardíaca
Carolina Falcão Ximenes
Vilmar Menergado Nunes
Vitória/ES
2018
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO
Programa de Pós- Graduação em Ciências Fisiológicas
Laboratório de Eletromecânica Cardíaca e Reatividade Vascular
Introdução - Synchronized SR calcium (Ca) release is critical to normal cardiac myocyte excitation-contraction coupling.
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Figura 1- Transporte de cálcio (Ca) em miócitos cardíacos. A entrada de Ca via ICa ativa a liberação de Ca no retículo sarcoplasmático (SR) através do receptor de rianodina (RyR), resultando na ativação do miofilamento. A absorção de Ca do RS através da Ca-ATPase do RS[modulada por fosfolambano (PLN)] e a extrusão via NCX permitem o relaxamento. A proteína quinase dependente de cálcio-calmodulina (CaMKII) pode fosforilar o PLN. A região fissurada onde SR é justaposto ao sarcolema é mostrada, assim como o espaço submembrana, onde [Ca] pode diferir do volume [Ca] i. O manuseio de Ca mitocondrial também é mostrado. As setas indicam caminhos de translocação iônica e suprimento de Ca para (vermelho) e remoção de (verde) os miofilamentos, com espessura relacionada à magnitude do fluxo. Abreviaturas: AP, potencial de ação; ATP, ATPase; Em, potencial de membrana; PLM, fosfolemmano; Túbulo T, Túbulo Transversal.
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However, other SR Ca release events are referred to collectively as SR Ca leak
Cheng et al., 1993
Fig. 1. Calcium sparks in quiescent rat heart cells. (A) Transmitted light image of an enzymatically dissociated heart cell. Scale bar, 10 ,um. (B) Six successive confocal fluorescence images of a cell loaded with the Ca2+-sensitive fluorescent indicator fluo-3. The images were acquired 0.5 s apart. Scale bar, 14 pgm.
Embora durante a diástole a liberação de Ca do RS normalmente se desligue quase completamente (∼99%), ainda há um nível finito de vazamento de Ca RS.
Essas faíscas Ca diastólicas são aberturas estocásticas de clusters (grupos) de RyR individuais, ocorrendo tipicamente a ∼ 100 s−1 por miócito 
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However, other SR Ca release events are referred to collectively as SR Ca leak
However, other SR Ca release events are referred to collectively as SR Ca leak
Aumento do vazamento de Ca RS [como na insuficiência cardíaca (IC)] contribui para o conteúdo reduzido de Ca do RS e, consequentemente, para a função sistólica reduzida na IC. 
Pode elevar o [Ca]i diastólico e a lentificação do declínio de [Ca]i diastólico e, portanto, contribuir diretamente para a disfunção diastólica tanto na IC sistólica quanto na IC diastólica (atualmente denominada IC com fração de ejeção preservada). 
O que é o vazamento de cálcio e quais são suas consequências ?
As ondas de Ca podem dirigir a corrente de NCX para dentro (INCX; extrusão de Ca) e podem causar tanto despolarizações tardias quanto despolarizações precoces (DADs e EADs, respectivamente) que podem iniciar arritmias desencadeadas.
O que é o vazamento de cálcio e quais são suas consequências ?
Representação da atividade desencadeada. A: fase 2 no início da pós-despolarização B: fase 3 no início da pós-despolarização C: atrasada após despolarização.
Larraitz et al., 2012 
O vazamento de Ca diastólico também é energicamente caro.
O que é o vazamento de cálcio e quais são suas consequências ?
Figura do receptor de rianodina
MEASUREMENT OF SARCOPLASMIC RETICULUM CALCIUM
LEAK IN MYOCYTES
Figure 2 - SR free and total [Ca] ([Ca]SR and [Ca]SRT) dependence of Ca spark–mediated SR Ca leak and excitation-contraction (E-C) coupling gain. (a) [Ca]SR dependence of Ca spark signal mass and release flux rate in rabbit ventricular myocytes. 
Figura 2 – RS livre e total [Ca] ([Ca]SR and [Ca]SRT) dependência da faísca de Ca mediado pelo vazamento do Ca do RS e do ganho do acoplamento e excitação-contração (E-C). (a) [Ca]SR dependência da massa de sinal de faísca de Ca e da taxa de fluxo de liberação em miócitos ventriculares de coelho. Da referência 23 com permissão. (b) [Ca]SRT dependência do ganho de acoplamento de E-C como a quantidade total de liberação de Ca (após a correção para o influxo de ICa) em miócitos ventriculares de coelho com fixação de voltagem. A linha pontilhada indica o que seria esperado se a fração de Ca SR liberada pelo acionador de ICa fornecido fosse a mesma em cada carga. Modificado da Referência 28.
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MEASUREMENT OF SARCOPLASMIC RETICULUM CALCIUM
LEAK IN MYOCYTES
(b) [Ca]SRT dependence of E-C coupling gain as the total amount of Ca release (after correction for ICa influx) in voltage-clamped rabbit ventricular myocytes. The dotted line indicates what would be expected if the fraction of SR Ca released by the given ICa trigger were the same at each load.
MEASUREMENT OF SARCOPLASMIC RETICULUM CALCIUM
LEAK IN MYOCYTES
Figure 3 SR Ca leak measurements. (a) Continuous measurements of [Ca]SR (blue; measured by using Fluo-5N) and Ca spark frequency (red; measured by using Rhod-2) in a rabbit ventricular myocyte upon acute block of the SR Ca-ATPase with 10 μM thapsigargin (TG) and full [Ca]SRT depletion by 10 mM caffeine.
MEASUREMENT OF SARCOPLASMIC RETICULUM CALCIUM
LEAK IN MYOCYTES
(b) Acute block of ryanodine receptor–mediated SR Ca leak by 1 mM tetracaine causes [Ca]i to decline and SR Ca content to rise. Bars indicate series of solution switches, with 10 mM caffeine causing SR Ca release. NT denotes normal Tyrode’s solution.
MEASUREMENT OF SARCOPLASMIC RETICULUM CALCIUM
LEAK IN MYOCYTES
(c) SR Ca leak, measured as the tetracaine-induced [Ca]i and [Ca]SRT from experiments like those in panel b in control and heart failure (HF) rabbit myocytes.
MEASUREMENT OF SARCOPLASMIC RETICULUM CALCIUM
LEAK IN MYOCYTES
(d ) Analysis of control data from panel c after converting [Ca]i and [Ca]SRT to SR Ca leak rate.
SPARK-MEDIATED AND NON-SPARK-MEDIATED SARCOPLASMIC
RETICULUM CALCIUM LEAK
SPARK-MEDIATED AND NON-SPARK-MEDIATED SARCOPLASMIC
RETICULUM CALCIUM LEAK