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Farmacologia do sistema nervoso autônomo (agonistas e antagonistas)

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de ligação entre os gânglios e os órgãos efetores. 
Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores adrenérgicos localizados no neurônio na 
pré-sinapse ou no órgão efetor pós-sináptico. 
A neurotransmissão envolve as seguintes etapas: síntese, armazenamento, liberação e ligação da 
norepinefrina com o receptor, seguido da remoção do neurotransmissor da fenda sináptica. 
• Síntese de norepinefrina: a síntese da norepinefrina começa pela tirosina transportada para 
dentro do neurônio adrenérgico por um carregador, onde é hidroxilada Dopa pela tirosina 
hidroxilase. Esta é a etapa que limita a velocidade na formação de norepinefrina. Então a Dopa é 
descarboxilada pela enzima descarboxilase, formando dopamina no neurônio pré-sináptico. 
• Armazenamento da norepinefrina em vesículas: a dopamina, então, é transportada para 
dentro de vesículas sinápticas por um sistema transportador de aminas. Em seguida, a dopamina é 
hidroxilada pela enzima dopamina hidroxilase, formando norepinefrina. 
• Liberação de norepinefrina: a chegada do potencial de ação na junção neuromuscular inicia a 
entrada de íons cálcio do líquido extracelular. O aumento no cálcio promove a fusão das vesículas 
sinápticas com a membrana celular, que sofrem exocitose para expelir seu conteúdo na sinapse. 
Fármacos como a guanetidina bloqueiam essa liberação. 
• Ligação aos receptores: a norepinefrina liberada das vesículas sinápticas difunde-se para o 
espaço sináptico e se liga aos receptores pós-sinápticos no órgão efetor ou aos receptores pré-
sinápticos no terminal nervoso. A ligação da norepinefrina aos receptores inicia uma cascata de 
eventos no interior da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular. 
Receptores adrenérgicos usam AMPc como segundo mensageiro e o ciclo do fosfatidilinositol para 
transduzir o sinal em um efeito. 
A norepinefrina também se liga a receptores pré-sinápticos (principalmente α2) que modulam a 
liberação do neurotransmissor. 
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• Remoção da norepinefrina: a 
norepinefrina pode difundir para fora 
do espaço sináptico e entrar na 
circulação sistêmica; ser metabolizada a 
metabólitos inativos pela catecol-O-
metiltransferase (COMT, produzido 
pelo fígado) no espaço sináptico; ou 
sofrer captação de volta para o 
neurônio. 
A captação pela membrana neuronal 
envolve um transportador de 
norepinefrina dependente de Na+ /Cl-
que pode ser inibido pelos 
antidepressivos tricíclicos como a 
imipramina, pelos inibidores da 
captação de serotonina e norepinefrina 
como a duloxetina, ou pela cocaína. O 
mecanismo de captação da 
norepinefrina para o interior do 
neurônio pré-sináptico é o mecanismo 
primário para terminar seus efeitos. 
• Possíveis destinos da norepinefrina 
captada: logo que a norepinefrina 
entra no citoplasma do neurônio 
adrenérgico, ela pode ser captada para o interior das vesículas sinápticas através do sistema 
transportador de aminas e ser sequestrada para liberação por outro potencial de ação, ou pode 
permanecer no citoplasma. Alternativamente, a norepinefrina pode ser oxidada pela 
monoaminoxidase (MAO), presente na mitocôndria neuronal. 
Alguns alvos para os fármacos seriam a recaptação do neurotransmissor (principalmente 
noradrenalina); degradação; receptor atuante; enzima síntese. 
 
Duas famílias de receptores, designadas α e β, são classificadas com base nas suas respostas aos 
agonistas adrenérgicos epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. 
Independente disso do α e β, apresentam algo em comum, são receptores acoplados a proteína G 
(metabotrópico). Ou seja, dependendo da proteína G terá uma função diferente. 
Adrenoceptores α: os adrenoceptores α apresentam respostas fracas ao agonista sintético 
isoproterenol, mas respondem às catecolaminas naturais epinefrina e norepinefrina. Para os α-
receptores, a ordem de potência e afinidade é epinefrina ≥ norepinefrina >> isoproterenol. Os 
adrenoceptores α são subdivididos em dois grupos, α1 e α2, com base nas suas afinidades por agonistas 
e α-bloqueadores. 
Ex: os α1-receptores têm maior afinidade por fenilefrina do que os receptores α2. Ao contrário, a 
clonidina se liga seletivamente aos receptores α2 e tem menor efeito nos receptores α1. 
• Receptores α1: estão presentes na membrana pós-sináptica dos órgãos efetores e 
intermedeiam vários dos efeitos clássicos envolvendo contração de músculo liso. 
A ativação dos receptores α1 inicia uma série de reações por meio da fosfolipase C ativada pela 
proteína Gq, resultando na formação do segundo mensageiro IP3 e DAG. O IP3 inicia a 
liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático para o citosol, e o DAG ativa outras proteínas no 
interior da célula. 
• Receptores α2: estão localizados primariamente nas terminações de nervos simpáticos pré-
sinápticos e controlam a liberação de norepinefrina. Quando um nervo simpático adrenérgico é 
estimulado, parte da norepinefrina liberada “retorna” e reage com os receptores α2 na 
membrana pré-sináptica. 
 
 
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A estimulação dos receptores α2 promove retroalimentação 
inibitória e inibe liberação adicional de norepinefrina do neurônio 
adrenérgico estimulado. Essa ação inibitória serve como 
mecanismo local para modular a saída de norepinefrina quando 
há atividade simpática elevada – autorreceptores inibitórios. Em 
contraste com os receptores α1, os efeitos da ligação com os 
receptores α2 são mediados pela inibição da adenililciclase e pela 
redução nos níveis intracelulares de AMPc, que reduz a PKA, que 
não consegue fosforilar alguns canais como os de potássio e não 
conseguem ser ativados. 
• Adrenoceptores β: As respostas dos receptores β diferem dos 
receptores α e são caracterizadas por uma intensa resposta ao 
isoproterenol, com pouca sensibilidade para epinefrina e 
norepinefrina. 
Para os receptores β, a ordem de potência é isoproterenol > 
epinefrina > norepinefrina. 
Os adrenoceptores β podem ser subdivididos em três principais 
subgrupos, β1, β2, e β3, com base nas suas afinidades por 
agonistas e antagonistas adrenérgicos. Os receptores β1 tem 
afinidade praticamente igual por epinefrina e norepinefrina, e os 
receptores β2 têm maior afinidade por epinefrina do que por 
norepinefrina. Assim, tecidos com predominância de receptores 
β2 (como os vasos dos músculos esqueléticos) são particularmente 
responsivos aos efeitos da epinefrina circulante, liberada pela medula da suprarrenal. 
Os receptores β3 estão envolvidos na lipólise e também em efeitos no músculo detrusor da 
bexiga. A ligação de um neurotransmissor a qualquer dos três receptores β resulta na ativação 
de adenililciclase e aumenta a concentração de AMPc no interior da célula por estar acoplado a 
proteína Gs. 
Os órgãos e tecidos inervados adrenergicamente, em geral, têm um tipo de receptor predominante. 
Ex: os tecidos como os vasos dos músculos esqueléticos têm os receptores α1 e β2, mas os β2 
predominam. 
Outros tecidos podem ter quase exclusivamente um tipo de receptor. 
Ex: o coração contém predominantemente receptores β1. 
 
 
As catecolaminas são metabolizadas pela COMT (fígado) e MAO (parede intestinal). Assim, as 
catecolaminas têm um curto período de ação quando administradas parenteralmente e são inativadas 
quando administradas por via oral. 
Aminas não catecólicas têm meias-vidas mais longas, pois não são inativados pela COMT. 
Ex: fenilefrina, efedrina e anfetamina. 
 
 
 
 
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Agonistas de ação direta: fármacos que atuam diretamente 
nos receptores α ou β, produzindo efeitos aos da

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