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Princípios da Citogenética Clínica É o estudo dos cromossomos, sua estrutura e sua herança Aplicado à prática da Genética Médica Distúrbios Cromossômicos Análise cromossômica: Citológico Genômico Distúrbios Cromossômicos São responsáveis pela grande proporção: o Total das perdas reprodutivas o Malformações congênitas o Retardo mental o Centenas de síndromes identificáveis o 1% nativivos o 2% gestações em mulheres + 35 anos o Metade dos abortos espontâneos (1° trimestre) Análise Cromossômica • Células capazes de se dividirem rapidamente em cultura >> Leucócitos >> Linfócitos T a partir de : • Amostra de sangue periférico >> Punção venosa + heparina (evitar coagulação) • Cultura de tecidos • Estímulos >> divisão celular • Paradas em Metáfase (agentes químicos) • Coleta + adicionada em solução hipotônica = observa-se liberação dos cromossomos • Fixados >> estendidos em lâminas >> corados • Prontos para análise Indicações Clínicas para a Análise Cromossômica 1. Problemas precoces de crescimento e desenvolvimento 2. Natimortos e morte neonatal 3. Problemas de fertilidade 4. História familiar 5. Neoplasia 6. Gestação em uma mulher em idade avançada 1. Problemas precoces de crescimento e desenvolvimento • Falta e retardo do desenvolvimento • Fácies dismórficas • Malformações múltiplas • Baixa estatura • Genitália ambígua • Retardo mental 2. Natimortos e morte neonatal • Incidência 10% natimortos, 0,7% nativivos • 10% crianças falecidas no período neonatal • Essa análise deveria ser feita em todos os natimortos e óbitos neonatais • Identificação de causa ou descartar uma possível anomalia cromossômica como motivo da perda • Fornece importantes informações para o diagnóstico pré-natal em gestações futuras 3. Problemas de fertilidade • Indicados para mulheres com amenorréia • Casais com história de infertilidade • Abortos recorrentes • Anomalia cromossômica observada em um ou outro genitor • Proporção significante (3% a 6%) dos casos nos quais existe infertilidade ou dois ou mais abortos 4. História familiar • Uma anomalia conhecida ou suspeita em um parente de primeiro grau • Constitui indicação para a análise cromossômica 5. Neoplasia • Praticamente todos os cânceres estão associados a uma ou mais anomalias cromossômicas • Avaliação dos cromossomos e do genoma na amostra tecidual adequada (* tumor/ *medula óssea) • Fornece um diagnóstico útil • Informações prognósticas 6. Gestação em uma mulher em idade avançada • Existe risco aumentado de anomalia cromossômica • A análise cromossômica fetal deveria ser rotina no pré-natal nessas condições Identificação Cromossômica 3 métodos de coloração • Bandas Giemsa (Banda G): mais comum Listrado, da para identificar exon e intron, se é metacêntrico e etc. • Padrão Bandas Q (quinacrina) • Bandas R: mais fácil de análise / + Europa Anomalias Cromossômicas • Podem ser numéricas ou estruturais • Pode envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos • Impacto clínico enorme • Mais comum: ANEUPLOIDIA o n° extra ou a falta de cromossomo o Associada a uma malformação física, mental ou ambas Translocações Recíprocas: permuta de segmentos entre cromossomos não homólogos. (dá problema para o filho, e não para o individuo. Não altera genótipo do indivíduo) • Relativamente comuns • Geralmente não apresentam efeitos genotípicos • Associadas a maior risco de prole anormal Anomalias do N° de Cromossomos Complemento cromossômico ≠ 46: Heteroplóide Euplóide: múltiplo exato do n° haplóide Aneuplóide: qualquer outro n° de cromossomos • Diplóide (2n): células somáticas normais • Triplóde (3n) / Tetraplóide (4n) • Lactentes triplóides não sobrevivem muito tempo • 3n: 1 a 3% das concepções identificadas • As que sobrevivem ao fim do 1° trimestre >> resulta da fertilização de 2 sptz num ovócito (dispermia) • Insucesso da meiose: ovócito ou sptz diplóide Manifestação fenotípica de cariótipo triploide Depende do conjunto extra de cromossomos Triplóides com um conjunto extra de cromossomos paternos: tipicamente possuem uma placenta anormal >> molas hidatiformes parciais 3n com um conjunto extra materno: abortados precocemente na gestação Tetraplóides são sempre: • 92,XXXX ou 92,XXYY • A ausência de XXXY ou XYYY: sugere que a tetraploidia resulta do insucesso na conclusão de uma clivagem inicial na divisão do zigoto. ANEUPLOIDIA • É o tipo mais comum e clinicamente significante de distúrbio cromossômico humano • Ocorre em 5% das gestações • Maioria Trissomia (3 em lugar do par normal) • Menos frequente: monossomia • Ambos com graves consequências *As monossomias são mais deletérias que as trissomias • Monossomias completas são quase que incompatíveis com a vida, exceto a do X (Síndrome de Turner) • Trissomias completas são viáveis para os cromossomos 13, 18, 21, X e Y *Trissomia de um cromossomo inteiro é raramente compatível com a vida • Trissomia do 21 (cariótipo 47,XX ou XY,+21) • 95% dos pacientes com Síndrome de Down • É notável que nestes 3 autossomos sejam os três que possuem menor número de genes neles localizados • Trissomia de autossomos com maior n° de genes >> Letal • MECANISMO MAIS COMUM NA ANEUPLOIDIA: NÃO-DISJUNÇÃO MEIÓTICA Anomalias da Estrutura dos Cromossomos Rearranjos estruturais resultam da ruptura de cromossomos >> seguidas por uma reconstituição de uma combinação anormal São menos comuns que uma aneuploidia 1 em cada 375 neonatos Podem ser induzidos por agentes quebradores: radiação ionizante, algumas infecções virais e diversos agentes químicos Podem estar presentes em todas as céls ou em forma de mosaico PROVA BB • Rearranjos estruturais são definidos como Balanceados, se o conjunto cromossômico possui o complemento normal de material cromossômicos • Não Balanceados: se há material adicional ou ausente • Alguns rearranjos são estáveis: capazes de passar inalterados através das divisões celulares mitóticas e meióticas • Outras são instáveis • Para ser completamente estável : O cromossomo rearranjado deve possuir um centrômero funcional e dois telômeros Rearranjos Não Balanceados • O fenótipo será provavelmente anormal • Devido à deleção, à duplicação, ou ambas • A duplicação de parte de um cromossomo leva a uma trissomia parcial • A deleção acarreta uma monossomia parcial • Qualquer alteração que perturbe o equilíbrio de genes funcionais >> desenvolvimento anormal Rearranjos Não Balanceados Deleções • Perda de um segmento de um cromossomo >> desequilíbrio cromossômico • O portador de uma deleção cromossômica (um homólogo normal e um removido) >> é monossômico para a informação genética no segmento do correspondente normal • Consequências clínicas: haploinsuficiência • Dependem do tamanho do segmento excluído, n° e função dos genes que contém • 1 para cada 7000 nativivos • Deleções menores: mais comuns • Pode ocorrer na extremidade de um cromossomo (terminal) • Ou ao longo do braço de um cromossomo (instersticial) • Pela ruptura cromossômica e perda do segmento acrocêntrico • Um crossing-over desigual entre cromossomos desalinhados ou cromátides-irmãs >> pode ocorrer deleção Deleções Rearranjos Não Balanceados Duplicações • Podem se originar de um crossing over desigual • Ou de uma segregação anormal, de uma meiose de um portador de uma translocação ou de uma inversão • Em geral parece ser menos nociva que a deleção • Duplicação em gameta > desequilíbrio cromossômico > fraturas > romper genes > anomalia Síndrome de Pallister-Kilian • Traços craniofaciais característicos • Retardo mental • Gama de defeitos • Relacionados à trissomia ou a tetrassomia de genes específicos na região duplicada Rearranjos balanceados • Normalmente não apresentam efeito fenotípico • Embora embalado de modo diferente >> todo o material cromossômico estápresente • Rearranjos verdadeiramente balanceados ≠ parecem balanceados, mas são desbalanceados em nível molecular • Conceito arbitrário >> necessário investigações • Podem representar uma ameaça à geração subsequente >> gametas desbalanceados >> risco de prole anormal >> cariótipos desbalanceados • Risco de 1% a 20% • Fraturas cromossômicas podem romper um gene >> mutação • Doenças ligadas ao X em mulheres portadoras de um X balanceado Rearranjos Balanceados Inversões • Ocorre quando um único cromossomo sofre 2 fraturas e é reconstituído com o segmento de entre os pontos de ruptura invertido • 2 tipos: paracêntricas e pericêntricas • Paracêntricas: (não incluindo o centrômero) ambas as fraturas ocorrem em um braço • Pericêntricas: (incluindo o centrômero) há uma ruptura em cada braço Inversões • Uma inversão geralmente não provoca um fenótipo anormal nos seus portadores por ser rearranjo balanceado • Significância clínica é para progênie • O portador de cada tipo apresenta o risco de produzir gametas anormais >> prole desbalanceada • Gametas normais e desbalanceados são formados • Inversão pericêntrica: pode formar gametas desbalanceados >> com duplicação ou deficiência de cromossomos Exemplo: • Família de Newfoundland • Início séc. XIX (EUA) • Inversão pericêntrica do cromossomo 3 • Inv(3)(p25q21) • Portadores da Inv(3): são normais • Descendentes com fenótipo anormal (>40%): 53 gestações
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