Princípios da Citogenética Clínica parte 2

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PRINCÍPIOS DA CITOGENÉTICA CLÍNICA PARTE 2
Mosaicismo 
 Pessoa com anomalia cromossômica >> presente em todas as células (geralmente)
  Algumas vezes: 2 ou mais complementos cromossômicos estão presente em um indivíduo MOSAICISMO 
 Númerico (+) ou estrutural(-) 
 Causa comum: não-disjunção nas divisões mitóticas pós-zigóticas iniciais 
 Ex.: Zigoto com um cromossomo 21 adicional >> pode perder o cromossomo extra e continuar a se desenvolver como um mosaico 46/47,+21
Efeitos fenotípicos do Mosaicismo 
Possuem 2 fraquezas principais: 
1. Indivíduos mosaicos clinicamente normais raramente são averiguados >> pessoas são dificilmente cariotipadas sem nenhuma indicação clínica
2. Houve poucos estudos de acompanhamento de fetos mosaicos diagnosticados no pré-natal Acredita-se: indivíduos mosaicos para a Síndrome de Down ou para a Síndrome de Turner sejam menos gravemente afetados do que os não mosaicos
Incidência das Anomalias Cromossômicas 
 Os distúrbios númericos mais importantes são: 
1. Três trissomias autossômicas (21, 18 e 13) 
2. Quatro tipos de aneuploidia dos cromossomos sexuais: 
Síndrome de Turner (geralmente 45,X0)
Síndrome de Klinefelter (47, XXY)
47, XYY 
47, XXX Triploidia e Tetraploidia: pequena % Abortos espontâneos
Efeitos do genitor de origem – Imprinting Genômico
Alguns distúrbios: a expressão do fenótipo depende do alelo mutante ou do cromossomo anormal ter sido herdado do pai ou da mãe 
São resultados do Imprinting Genômico 
Imprinting: processo normal provocado pelas alterações na cromatina 
Ocorrem na linhagem germinativa de um dos genitores, mas não no outro 
Em localizações características do genoma 
Imprinting afeta a expressão de um gene, mas não a sequência primária do DNA
Imprinting 
 Ocorre durante a Gametogênese (antes da fertilização) >> marca alguns genes 
 Após a concepção: o imprinting controla a expressão gênica dentro da região “imprintada” em alguns ou todos os tecidos somáticos do embriâo 
 Persiste no pós-natal até a vida adulta 
	 Divisões celulares
↓
 Somente a cópia materna ou paterna será expressada 
 Imprinting deve ser reversível 
 Um alelo derivado do pai : quando herdado por uma mulher >> deve ser convertido em sua linhagem germinativa >> deverá passá-lo com imprinting materno para sua prole 
 Alelo derivado com Imprinting materno: quando herdado por um homem >> deve ser convertido em sua linhagem germinativa >> vai passá-lo como alelo paternamente “imprintado” para a sua prole
Exemplos: Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
Síndrome de Prader-Willi 
 Síndrome dismórfica relativamente comum 
 Caracterizada por obesidade 
 Hábitos alimentares excessivos e indiscriminados 
 Mãos e pés pequenos 
 Baixa estatura 
 Hipogonadismo
  Retardo mental
 70% dos casos: deleção genética na porção proximal do braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) 
 Ocorrendo apenas no cromossomo 15 herdado pelo pai do paciente 
 Genomas desses pacientes >> possuem a informação genética no 15q11-q13 derivada somente das mães
Síndrome de Angelman 
 Caracterizada pelo incomum aspecto facial
  Baixa estatura
  Grave retardo mental 
 Espasticidade
  Convulsões
  Sorriso constante 
 Dificuldade na fala
 70% dos casos: deleção genética na porção proximal do braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) 
 Ocorrendo apenas no cromossomo 15 herdado da mãe 
 Portanto os pacientes Angelman possuem a informação genética do 15q11-q13 somente do pai 
 Sendo exatamente o oposto da Síndrome de Prader-Willi
 A origem do cromossomo parental do material genético (cromossomo 15) >> pode ter um profundo efeito sobre a expressão clínica de um defeito 
 30% dos pacientes com Prader-Willi não possuem deleções citogenética detectáveis 
 Eles possuem 2 cromossomos 15 maternos >> dissomia uniparental 
 3 a 5% dos pacientes com Angelman >> possuem dissomia uniparental de origem paterna
 Além da deleção cromossômica na dissomia uniparental 
 
 Poucos pacientes PW e AG >> defeito de imprinting 
 A troca do imprinting feminino para masculino na espermatogênese ou do imprinting masculino para feminino na ovocitogênese >> NÃO OCORRE 
 Fertilização por um SPTZ com imprinting persistentemente feminino >> produz S. Prader-Willi 
 Ovócito fertilizado que porte imprinting inadequadamentem masculino >> resulta na S. Angelman