Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ CAMPUS UNIVERSITÁRIO DE CAMETÁ FACULDADE DE EDUCAÇÃO DO CAMPO LICENCIATURA EM EDUCAÇÃO DO CAMPO Profa. Msc. Camila Araújo Mocajuba 2019 EMBRIOLOGIA E FISIOLOGIA HUMANA UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ CAMPUS UNIVERSITÁRIO DO TOCANTINS/CAMETÁ UFPA FACULDADE DE EDUCAÇÃO DO CAMPO CURSO DE LICENCIATURA EM EDUCAÇÃO DO CAMPO PLANO DE ENSINO ATIVIDADE ACADÊMICA OU DISCIPLINA: EMBRIOLOGIA E FISIOLOGIA HUMANA CÓDIGO: LC05035 CAMPUS: CAMETÁ/PA POLO: MOCAJUBA DATA: 02 a 07/01/2019 PROFESSOR (A): CAMILA DE NAZARÉ ARAÚJO CARDOSO CARGA HORÁRIA TEÓRICA PRÁTICA TOTAL 35 10 45 I - EMENTA: Ciclos reprodutivos do homem e da mulher. Principais eventos ocorridos durante o desenvolvimento do embrião, do feto, dos anexos embrionários e da placenta. Diferenciação dos folhetos embrionários e organização da forma básica do corpo. Importância do saco vitelino, âmnio, cório, alantóide e placenta no desenvolvimento de vertebrados. Origem, formação e funcionamento dos sistemas tegumentar, esquelético, muscular, circulatório, respiratório, digestório, urogenital. Estratégias de Ensino em Embriologia Animal relacionados à realidade do campo. II - OBJETIVOS: GERAL: Proporcionar ao aluno uma visão ampla da reprodução humana, abordando os ciclos de vida e formação dos tecidos, órgãos e sistemas que constituem o organismo humano. Específicos: Caracterizar os principais eventos dos períodos do desenvolvimento humano; Descrever os anexos embrionários quanto à sua origem, organização, função e destino, comparando com outros vertebrados; Compreender a origem, formação e funcionamento dos sistemas que compõem o corpo humano. Discutir temas atuais de embriologia e fisiologia humana e suas interações com outras áreas. Unidades I Sistema genital. - Características dos aparelhos genitais masculino e feminino; - Espermatogênese e ovogênese; - Fecundação e métodos contraceptivos. II Período de embriogênese inicial (1ª a 3ª semana). - Primeira semana: segmentação e implantação; - Segunda semana: formação do disco embrionário didérmico; - Terceira semana: formação do disco embrionário tridérmico e diferenciação do mesoderma. III Período embrionário (4ª a 8ª semana). - Diferenciação dos folhetos embrionários e organização dos sistemas; - Modelagem do corpo embrião e morfogênese externa. IV Período fetal (9ª semana ao nascimento). - Diferenciação e crescimento dos tecidos, órgãos e sistemas. V Teratogênese - Períodos críticos do Desenvolvimento e Causas das Malformações; - Principais Agentes Teratogênicos e Malformações. VI Anexos embrionários. - Origem, formação e função dos anexos embrionários: âmnio, saco vitelínico, alantóide, córion, placenta. VII Sistemas tegumentar e esquelético. - Estrutura, organização e funcionamento. VIII Sistemas muscular e circulatório. - Estrutura, organização e funcionamento. IX Sistemas respiratório e digestório. - Estrutura, organização e funcionamento. X Sistema urogenital. - Estrutura, organização e funcionamento. III - RELAÇÕES COM OUTRAS ÁREAS O estudante da disciplina Embriologia e Fisiologia Humana deve ser capaz de desenvolver saberes que façam um elo entre as ciências básicas e a área da saúde. Integrando, assim, o conhecimento adquirido a respeito do desenvolvimento embrionário, bem como dos diversos sistemas compostos por células, tecidos e órgãos, a fim compreender de que forma o organismo humano mantém a homeostasia. IV - PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS Serão realizadas aulas teóricas, expositivas e práticas (quando possível). Para as aulas teóricas e expositivas serão utilizados recursos audiovisuais. V - RECURSOS DIDÁTICOS E MATERIAIS NECESSÁRIOS Datashow, computador, caixa de som e quadro branco. VI - CRONOGRAMA DE AULAS HORÁRIO DATA 8h ÀS 12h 14h às 18h 1º Dia (02/01) Apresentação da ementa da disciplina aos alunos: introdução, com uma visão geral do significado dos termos anatomia e fisiologia, Sistema genital + apresentação de documentário (A Corrida – Discovery Channel). seguida por uma discussão da organização do corpo humano e das propriedades que compartilha com todos os seres vivos. 2º Dia (03/01) Sistema Urogenital. Embriogênese inicial (1ª a 3ª semana) + período embrionário (4ª a 8ª semana). 3º Dia (04/01) Período fetal (9ª semana ao nascimento) + teratogênese + atividade de fixação (valendo 1 ponto). Anexos embrionários + sistema tegumentar. 4º Dia (05/01) Sistema esquelético + sistema muscular + documentário (Ossos e Músculos – Discovery Channel). Sistema circulatório e respiratório. 5º Dia (07/01) Sistema Digestório + documentário (Discovery Channel). Apresentação de seminários. VII - MEIOS DE AVALIAÇÃO Os critérios de avaliação de desempenho acadêmico (conceito final e frequência) seguirão o Regimento Geral da UFPA e o Projeto Pedagógico de Educação do Campo (Ano 2017). Os conceitos são: INSUFICIENTE – inferior a 5. REGULAR – 5 a 6,9. BOM – 7 a 8,9. EXCELENTE – 9 a 10. Serão avaliados para esta disciplina: - Apresentações ou seminários (nota: 4,0); - Atividades em sala (nota: 1); - Relatórios (nota: 5,0). Obs1: A nota final será a somatória das 3 (três) notas acima. Obs2: Será exigido de cada aluno frequência mínima de 75% nas aulas. VIII - REFERÊNCIA BÁSICA - CARLSON, B.M. Embriologia Humana e Biologia do Desenvolvimento. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1996. - MOORE, K.L. Embriologia Básica (7ª Ed). Elsevier, 2008. TORTORA, J.G.; GRABOWSKI, S.R. Princípios de Anatomia e Fisiologia (9ª Ed). Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2002. IX - REFERÊNCIA COMPLMENTAR - BIOLOGIA DE CAMPBELL. REECE, J. B.; URRY, L. A.; CAIN, M. L.; WASSERMAN, S. A.; MINORSKY, P.; JACKSON, R. B. 10. ed. – Porto Alegre: Artmed, 2015. 1 Reprodução A reprodução sexual é o processo pelo qual os organismos geram descendentes pela produção de células germinativas chamadas gametas. Depois que o gameta masculino (espermatozoide) se une ao gameta feminino (oócito secundário) – em um evento chamado de fertilização – a célula resultante contém um conjunto de cromossomos de ambos os pais. Os homens e as mulheres têm órgãos genitais anatomicamente distintos, que são adaptados para produzir gametas, facilitar a fertilização e, nas mulheres, sustentar o crescimento do embrião e do feto. Os órgãos genitais masculinos e femininos podem ser agrupados por função. As gônadas – testículos nos homens e ovários nas mulheres – produzem gametas e secretam hormônios sexuais. Vários ductos então armazenam e transportam os gametas, e as glândulas sexuais acessórias produzem substâncias que protegem os gametas e facilitam o seu deslocamento. Por fim, estruturas de suporte, como o pênis nos homens e o útero nas mulheres, ajudam no transporte de gametas; o útero é também o local para o crescimento do embrião e do feto durante a gestação. Os órgãos do sistema genital masculino incluem os testículos, um sistema de ductos (epidídimo, ducto deferente, ductos ejaculatórios e uretra), glândulas sexuais acessórias (glândulas seminais, próstata e glândulas bulbouretrais) e várias estruturas de apoio, incluindo o escroto e o pênis (Figura 1). Os testículos (gônadas masculinas)produzem espermatozoides e secretam hormônios. O sistema de ductos transporta e armazena os espermatozoides, auxilia em sua maturação, e liberados para o meio externo. O sêmen contém espermatozoides mais as secreções produzidas pelas glândulas sexuais acessórias. As estruturas de apoio têm várias funções. O pênis entrega os espermatozoides no aparelho reprodutivo feminino e o escroto contém os testículos. Anatomia do sistema reprodutor masculino Os órgãos reprodutivos externos dos homens são o escroto e o pênis. Os órgãos reprodutivos internos consistem em gônadas que produzem tanto os espermatozoides quanto os hormônios reprodutivos, as glândulas acessórias que secretam produtos essenciais para a movimentação do espermatozoide, dutos que conduzem o espermatozoide e glândulas secretoras (ver Figura 1). Testículos As gônadas masculinas, ou testículos, produzem espermatozoides em tubos altamente enrolados chamados de túbulos seminíferos. A maioria dos mamíferos produz espermatozoides propriamente apenas quando os testículos estão mais resfriados que o resto do corpo. Nos humanos e em muitos outros mamíferos, a temperatura dos testículos é mantida aproximadamente 2°C abaixo da temperatura do escroto, uma dobradura da parede do corpo. Os testículos desenvolvem-se na cavidade abdominal e descem para o escroto pouco antes do nascimento. Em muitos roedores, os testículos ficam recolhidos na cavidade abdominal entre as épocas de reprodução, interrompendo a maturação dos espermatozoides. Alguns mamíferos cuja temperatura do corpo é baixa o suficiente para permitir a maturação dos espermatozoides – como as baleias e os elefantes – retêm os testículos na cavidade abdominal durante todo o tempo. Ductos A partir do túbulo seminífero de um testículo, o espermatozoide passa para os tubos espiralados do epidídimo. Nos humanos, demoram três semanas para o espermatozoide percorrer os seis metros de comprimento desse duto, tempo em que os espermatozoides completam a maturação e tornam- se móveis. Durante a ejaculação, espermatozoides são impelidos de cada epidídimo por meio de um duto muscular, o vaso deferente. Cada vaso deferente (um de cada epidídimo) estende-se ao redor e atrás da bexiga, onde encontram um duto da EMBRIOLOGIA E FISIOLOGIA HUMANA 2 vesícula seminal, formando o curto duto ejaculatório. A partir do túbulo seminífero de um testículo, o espermatozoide passa para os tubos espiralados do epidídimo. Nos humanos, demoram três semanas para o espermatozoide percorrer os seis metros de comprimento desse duto, tempo em que os espermatozoides completam a maturação e tornam-se móveis. Durante a ejaculação, espermatozoides são impelidos de cada epidídimo por meio de um duto muscular, o vaso deferente. Cada vaso deferente (um de cada epidídimo) estende-se ao redor e atrás da bexiga, onde encontram um duto da vesícula seminal, formando o curto duto ejaculatório. Os dutos ejaculatórios abrem-se na uretra, o tubo de saída para o sistema excretor e o reprodutor. A uretra percorre todo o pênis e abre-se ao meio externo na ponta do pênis. Glândulas acessórias Três conjuntos de glândulas acessórias – as vesículas seminais, a glândula prostática e as glândulas bulbouretrais – produzem secreções que se misturam com o espermatozoide para formar o sêmen, o fluido que é ejaculado. Duas vesículas seminais contribuem com cerca de 60% do volume do sêmen. O fluido da vesícula seminal é espesso, amarelado e alcalino. Ele contém muco, o açúcar da frutose (que fornece a maioria da energia dos espermatozoides), uma enzima coaguladora, o ácido ascórbico e reguladores locais chamados prostaglandinas. A glândula prostática secreta seus produtos diretamente na uretra por meio de pequenos dutos. Espesso e leitoso, o fluido dessas glândulas contém enzimas anticoaguladoras e citrato (nutriente para os espermatozoides). O aumento do tamanho benigno (não canceroso) ocorre em mais de metade de todos os homens com idade superior a 40 anos e em quase todos os homens com mais de 70 anos. Além disso, o câncer de próstata, que atinge mais frequentemente homens com mais de 65 anos, é um dos cânceres humanos mais comuns. As glândulas bulbouretrais são um par de pequenas glândulas ao longo da uretra abaixo da próstata. Antes da ejaculação, elas secretam um muco claro que neutraliza qualquer resíduo ácido da urina remanescente na uretra. Existem evidências de que o líquido bulbouretral leva alguns espermatozoides liberados antes da ejaculação, o que deve contribuir ao elevado índice de ineficácia do método de coito interrompido para controle de natalidade. Pênis O pênis humano contém a uretra e três cilindros de tecido esponjoso erétil. Durante a excitação sexual, o tecido erétil enche-se de sangue das artérias. À medida que esse tecido enche-se, a elevação da pressão fecha as veias que drenam o pênis, cansando assim o preenchimento com sangue. A ereção resultante permite que o pênis seja inserido na vagina. O consumo de álcool e de algumas drogas, os fatores emocionais e o envelhecimento podem causar certa inabilidade para ativar uma ereção (disfunção erétil). Para indivíduos com disfunção erétil de longo prazo, fármacos como o Viagra promovem a ação vasodilatadora do regulador local óxido nítrico (NO); o relaxamento resultante da musculatura lisa dos vasos sanguíneos do pênis melhora o fluxo de sangue aos tecidos eréteis. Apesar de todos os mamíferos dependerem da ereção peniana para o acasalamento, o pênis de guaxinins, morsas, baleias e muitos outros mamíferos também contém osso, o báculo, que enrijece ainda mais o pênis para o acasalamento. O eixo principal do pênis é coberto por uma pele relativamente fina. A cabeça, ou glande, do pênis tem uma camada externa muito mais fina e, por conseguinte, é mais sensível à estimulação. A glande humana é coberta por uma dobra de pele chamada de prepúcio, que pode ser removida por circuncisão. 3 Figura 1. Anatomia reprodutiva do homem. Algumas estruturas não reprodutivas estão indicadas entre parênteses para fins de orientação. Criptorquidia A condição em que os testículos não descem para o escroto é chamada de criptorquidia; ela ocorre em aproximadamente 3% das crianças a termo e aproximadamente 30% dos prematuros. A criptorquidia bilateral não corrigida resulta em esterilidade, porque as células envolvidas nas fases iniciais da espermatogênese são destruídas pela temperatura mais elevada da cavidade pélvica. A chance de câncer de testículo é 30 a 50 vezes maior quando existe criptorquidia. Os testículos de aproximadamente 80% dos lactentes com criptorquidia descerão espontaneamente durante o primeiro ano de vida. Quando os testículos não descem, a condição pode ser corrigida cirurgicamente, de preferência antes dos 18 meses de idade. 4 Anatomia do sistema reprodutor feminino As estruturas externas reprodutivas da mulher são o clitóris e dois conjuntos de lábios, que encobrem o clitóris e a abertura vaginal. Os órgãos internos consistem em gônadas, que produzem os óvulos e os hormônios reprodutivos, e um sistema de dutos e câmaras, que recebem e transportam os gametas e abrigam o embrião e o feto (Figura 2). Ovários As gônadas femininas são um par de ovários que flanqueiam o útero e são sustentados em sua posição na cavidade abdominal por ligamentos. A camada externa de cada ovário é preenchida com folículos, que consistem em um oócito, um óvulo parcialmente desenvolvido, rodeado por células auxiliares. As células auxiliares circundantesnutrem e protegem o oócito durante grande parte da sua formação e desenvolvimento. Tuba uterina e útero A tuba uterina, ou trompa de Falópio, estende-se do útero até uma abertura em forma de funil em cada ovário. As dimensões desse tubo variam ao longo de sua extensão, com o diâmetro interior próximo do útero sendo tão fino quanto um fio de cabelo humano. Na ovulação, os cílios do tecido epitelial da tuba uterina auxiliam a captar o óvulo drenando líquido da cavidade corporal para dentro da tuba. Associados a contrações peristálticas da tuba, os cílios transportam o óvulo do ducto para o útero, também conhecido como ventre. O útero é um órgão muscular espesso que pode expandir-se durante a gravidez para acomodar um feto de até 4 kg. A camada interior do útero, o endométrio, é ricamente vascularizada. O colo do útero, chamado de cérvice, abre-se na vagina. Vagina e vulva A vagina, câmara muscular e elástica, é o local de inserção do pênis e deposição do esperma durante a cópula. A vagina, que também serve como canal de parto por onde o bebê passa para nascer, abre-se no exterior na vulva, o termo coletivo para genitália externa feminina. Um par de lábios exteriores, espessos e carnudos, os lábios maiores, circunda e protege o resto da vulva. A abertura vaginal e a abertura separada da uretra estão localizadas dentro da cavidade corporal delimitada por um par de pregas finas de pele, os lábios menores. Um fino pedaço de tecido chamado de hímen cobre parcialmente a abertura da vagina humana ao nascimento e normalmente até que a primeira relação sexual ou atividade física vigorosa rompa-o. Localizado acima dos lábios menores, o clitóris consiste em um tecido erétil apoiando uma glande arredondada, ou cabeça, coberta por uma pequena capa de pele, o prepúcio. Durante a excitação sexual, o clitóris, a vagina e os lábios menores preenchem-se de sangue e aumentam de tamanho. Com muitas terminações nervosas, o clitóris é um dos pontos mais sensíveis à estimulação sexual. A excitação sexual também induz as glândulas vestibulares próximas da vagina a secretarem muco lubrificante, facilitando a relação sexual. Glândulas mamárias As glândulas mamárias estão presentes em ambos os sexos, mas normalmente produzem leite apenas nas mulheres. Embora não façam parte do sistema reprodutivo, as glândulas mamárias femininas são importantes para a reprodução. Dentro das glândulas, pequenos sacos de tecido epitelial secretam leite, que é drenado em uma série de dutos que se abrem no mamilo. As mamas contêm tecido conectivo e adiposo, além das glândulas mamárias. O baixo nível de estradiol nos homens limita o desenvolvimento de depósitos de gordura; por isso, as mamas dos homens geralmente permanecem pequenas. 5 Figura 2. Anatomia reprodutiva da mulher. Algumas estruturas não reprodutivas estão indicadas entre parênteses para fins de orientação. Cistos ovarianos Os cistos ovarianos são bolsas cheias de líquido dentro ou sobre um ovário. Esses cistos são relativamente comuns, geralmente não são cancerosos, e frequentemente desaparecem por conta própria. Os cistos cancerosos têm maior probabilidade de ocorrer em mulheres com mais de 40 anos. Os cistos ovarianos podem causar dor, pressão, uma dor difusa ou uma sensação de plenitude no abdome; dor durante a relação sexual; menstruações atrasadas, dolorosas ou irregulares; início abrupto de dor aguda na parte inferior do abdome; e/ou hemorragia vaginal. A maioria dos cistos ovarianos não requer tratamento, mas os maiores (mais de 5 cm) podem ser removidos cirurgicamente. 6 Gametogênese Com essa visão geral da anatomia em mente, voltamo-nos à gametogênese, que é a produção de gametas. A Figura 2 explora esse processo em homens e mulheres, destacando a semelhança entre a estrutura e a função das gônadas. A espermatogênese (a formação e o desenvolvimento do espermatozoide) é contínua e proliferativa nos homens adultos. A divisão e a maturação celulares ocorrem nos túbulos seminíferos enrolados dentro dos dois testículos, produzindo centenas de milhares de espermatozoides por dia. Para um único espermatozoide, o processo dura em torno de 7 semanas do início ao fim. A oogênese, o desenvolvimento de oócitos maduros (óvulo), é um processo prolongado na mulher. Óvulos imaturos formam-se no ovário do embrião feminino, mas não completam seu desenvolvimento por anos e, às vezes, por décadas. A espermatogênese difere do processo da oogênese em três importantes aspectos: • Apenas na espermatogênese todos os quatro produtos da meiose formam gametas maduros. Na oogênese, a citocinese durante a meiose não é igual, com quase todo o citoplasma segregado para uma única célula-filha. Essa célula grande está destinada a formar o óvulo; os outros produtos da meiose, células menores conhecidas como corpos polares, degeneram. • A espermatogênese ocorre em toda a adolescência até a vida adulta. Em contrapartida, acredita-se que as divisões mitóticas, que ocorrem na oogênese nas mulheres, sejam concluídas antes do nascimento, e a produção de gametas maduros cessa por volta dos 50 anos. • A espermatogênese produz espermatozói- des maduros a partir das células precursoras em sequência contínua, ao passo que a oogênese apresenta longas interrupções. Espermatogênese As células-tronco que originam os espermatozoides ficam situadas perto da extremidade externa dos túbulos seminíferos (Figura 3). A progênie delas movimenta-se para dentro, à medida que passa aos estágios de espermatófito e espermátide, e os espermatozoides são liberados no lúmen (cavidade preenchida de líquido) do túbulo. Os espermatozoides trafegam ao longo do túbulo dentro dos epidídimos, onde se tornam móveis. As células-tronco são originadas a partir da divisão e da diferenciação das células germinativas primordiais nos testículos embrionários. Nos testículos maduros, dividem-se por mitose para formar a espermatogônia, que por sua vez gera espermatófitos por mitose. Cada espermatófito dá origem a quatro espermátides por meiose, reduzindo o número de cromossomos de diploide (2n = 46 em humanos) a haploide (n = 23). As espermátides passam por amplas mudanças enquanto se diferenciam, até formar o espermatozoide. Oogênese A oogênese inicia-se no embrião feminino com a produção da oogônia, a partir das células germinativas primordiais. A oogônia divide-se por mitose para gerar células que iniciam a meiose, mas cessam o processo em prófase I antes do nascimento. Essas células mantêm seu desenvolvimento em repouso, que são os oócitos primários, que se situam dentro de um pequeno folículo, uma cavidade forrada com células de proteção. No nascimento, os dois ovários juntos contêm cerca de 1 a 2 milhões de oócitos primários, e cerca de 500 alcançam a maturação completa entre a puberdade e a menopausa. A oogênese inicia-se no embrião feminino com a produção da oogônia, a partir das células germinativas primordiais. A oogônia divide-se por mitose para gerar células que iniciam a meiose, mas cessam o processo em prófase I antes do nascimento. Essas células mantêm seu desenvolvimento em repouso, que são os oócitos primários, que se situam dentro de um pequeno folículo, uma cavidade forrada com células de pro- 7 teção. No nascimento, os dois ovários juntos contêm cerca de 1 a 2 milhões de oócitos primários e cerca de 500 alcançam a maturaçãocompleta entre a puberdade e a menopausa. Figura 3. Eventos na espermatogênese. As células diploides (2n) têm 46 cromossomos; as células haploides (n) têm 23 cromossomos. Iniciando na puberdade, o hormônio folículo-estimulante (FSH) periodicamente estimula um pequeno grupo de folículos a retomar o crescimento e o desenvolvimento. Em geral, apenas um folículo matura-se completamente por mês, com o seu oócito primário completando a meiose I. A segunda divisão meiótica inicia-se, mas interrompe-se na metáfase. Assim, mantidos em meiose II, o oócito secundário é liberado na ovulação, por ocasião da abertura do folículo. Apenas se um espermatozoide penetrar 8 no oócito a meiose II é retomada. (Em outras espécies animais, o espermatozoide deve entrar no oócito no mesmo estágio, anterior ou posteriormente). Cada uma das divisões meióticas envolve citocineses diferentes, com as menores células tornando-se corpos polares que, por fim, degeneram-se (o primeiro corpo polar pode ou não dividir-se novamente). Assim, o produto funcional da oogênese completa é um único óvulo maduro contendo a cabeça de um espermatozoide. Fertilização é definida estritamente como a fusão do núcleo haploide do espermatozoide e do oócito secundário, apesar de, muitas vezes, o termo ser utilizado erroneamente para significar a entrada da cabeça do espermatozoide no óvulo. O folículo rompido restante após a ovulação desenvolve-se em corpo lúteo. O corpo lúteo secreta estradiol assim como progesterona, um hormônio que auxilia a manter o revestimento uterino durante a gravidez. Se o óvulo não for fertilizado, o corpo lúteo degenera-se, e um novo folículo amadurece durante o próximo ciclo. Figura 4. Oogênese. As células diploides (2n) têm 46 cromossomos; as células haploides (n) têm 23 cromossomos. 9 A interação de hormônios tróficos e sexuais regula a reprodução dos mamíferos Tanto nos homens quanto nas mulheres, as ações coordenadas dos hormônios de hipotálamo, adeno- hipófise e gônadas regulam a reprodução. O hipotálamo secreta o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), que induz a adeno-hipófise a secretar as gonadotrofinas, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). O FSH e o LH são hormônios tróficos, ou seja, regulam a atividade das células endócrinas, ou glândulas. Elas são chamadas de gonadotrofinas porque agem nas gônadas masculinas e femininas e dão suporte à gametogênese, em parte por meio da estimulação da produção do hormônio sexual. Os principais hormônios sexuais são esteroides. Eles consistem em androgênios, principalmente testosterona; estrogênios, principalmente estradiol; e progesterona. Homens e mulheres diferem na concentração plasmática de hormônios em particular. Os níveis de testosterona são aproximadamente dez vezes maiores nos homens do que nas mulheres. Em contrapartida, os níveis de estradiol são cerca de dez vezes mais elevados nas mulheres do que nos homens; as mulheres também produzem progesterona. As gônadas são a principal fonte dos hormônios sexuais, com montantes muito menores sendo produzidos pelas glândulas suprarrenais. Como as gonadotrofinas, os hormônios sexuais regulam a gametogênese direta e indiretamente, mas também apresentam outras ações. Nos embriões humanos, os androgênios promovem o aparecimento das características sexuais primárias nos homens, as estruturas diretamente envolvidas na reprodução. Isso inclui as vesículas seminais e os dutos associados, bem como as estruturas reprodutivas externas. Na puberdade, os hormônios sexuais masculinos e femininos induzem a formação das características sexuais secundárias, as diferenças físicas e comportamentais entre os homens e as mulheres que não estão diretamente relacionadas ao seu sistema reprodutivo. Em homens, os androgênios causam mudança na voz, crescimento de pelos faciais e pubianos, assim como um aumento na agressividade. Os estrogênios, da mesma forma, têm múltiplos efeitos nas mulheres. Na puberdade, o estradiol estimula o desenvolvimento das mamas e pelos pubianos. O estradiol também influencia o comportamento sexual feminino, induz a deposição de gordura nas mamas e nos quadris, aumenta a retenção de líquidos e altera o metabolismo do cálcio. Agora abordaremos os papéis das gonadotrofinas e dos hormônios sexuais na gametogênese, iniciando pelos homens. Controle hormonal do sistema reprodutor masculino O FSH e o LH, liberados pela adeno- hipófise em resposta ao GnRH secretado pela hipófise, regulam a espermatogênese por meio dos diferentes tipos celulares nos testículos (Figura 5). O FSH estimula as células de Sertoli, localizadas dentro dos túbulos seminíferos, a nutrir o desenvolvimento dos espermatozoides. Com a ação do LH, as células de Leydig, localizadas no tecido conectivo entre os túbulos, produzem testosterona e outros androgênios, que promovem a espermatogênese nos túbulos. Dois mecanismos de retroalimentação negativa controlam a produção dos hormônios sexuais masculinos (ver figura 5). A testosterona regula os níveis plasmáticos de GnRH, FSH e LH por meio de efeitos inibitórios no hipotálamo e na adeno-hipófise. Além disso, a inibina, hormônio que nos homens é produzido pelas células de Sertoli, age na glândula adeno-hipófise para reduzir a secreção de FSH. Juntos, esses circuitos de retroalimentação negativa mantêm os níveis de androgênios nos níveis normais. As células de Leydig têm outros papéis além de produzir testosterona. De fato, elas secretam quantidades menores de outros vários 10 hormônios e reguladores locais, incluindo ocitocina, renina, angiotensina, fator de liberação de corticotrofina, fatores de crescimento e prostaglandinas. Esses sinais coordenam a atividade da reprodução com crescimento, metabolismo, homeostase e comportamento. Figura 5. Controle hormonal dos testículos. Controle hormonal dos ciclos reprodutivos femininos Enquanto os homens produzem espermatozoides continuamente, as mulheres produzem óvulos em ciclos. A ovulação ocorre apenas após o endométrio (revestimento do útero) ter começado a espessar-se e desenvolverforte aporte sanguíneo, preparando o útero para a possível implantação de um embrião. Se a gravidez não ocorre, o revestimento uterino descama, e outro ciclo inicia-se. A descamação cíclica do endométrio do útero, processo que ocorre em um fluxo do colo do útero até a vagina, é chamada de menstruação. Existem dois ciclos reprodutivos fortemente associados nas mulheres. O termo ciclo menstrual refere-se especificamente às mudanças que ocorrem cerca de uma vez por mês no útero; no entanto também é chamado de ciclo uterino. As mudanças cíclicas no útero são controladas pelo ciclo ovariano, eventos cíclicos que ocorrem nos ovários. Assim, o ciclo reprodutivo das mulheres é na realidade um ciclo integrado envolvendo dois órgãos, o útero e os ovários. Os ciclos menstruais duram em média 28 dias (com variações no ciclo, gira em torno de 20 a 40 dias). A atividade hormonal liga dois ciclos, sincronizando o crescimento do folículo ovariano e a ovulação com o estabelecimento do revestimento uterino que poderia dar suporte ao desenvolvimento embrionário. O hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) secretado pelo hipotálamo controla os ciclosovariano e uterino (Figura 6). O GnRH estimula a liberação do hormônio foliculoestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) pela adenohipófise. O FSH inicia o crescimento folicular, enquanto o LH estimula o desenvolvimento adicional dos folículos ovarianos. Além disso, o FSH e o LH estimulam os folículos ovarianos a secretar estrogênio. O LH estimula as células da teca de um folículo em desenvolvimento a produzir androgênios. Sob influência do FSH, os androgênios são absorvidos pelas células granulosas do folículo e, em seguida, convertidos em estrogênios. No meio do ciclo, o LH estimula a ovulação e, então, promove a formação do corpo lúteo, a razão para o nome hormônio luteinizante. Estimulado pela LH, o corpo lúteo produz e secreta estrogênios, progesterona, relaxina e inibina. Foram isolados pelo menos seis estrogênios diferentes do plasma de mulheres, mas apenas três estão presentes em quantidades significativas: beta (β)estradiol, estrona e estriol. Em uma mulher não grávida, o estrogênio é o estradiol mais abundante, que é sintetizado a partir do colesterol nos ovários. Os estrogênios secretados pelos folículos ovarianos têm várias funções importantes, dentre elas (Figura 6): • Promover o desenvolvimento e manutenção das estruturas reprodutivas femininas, características sexuais secundárias e mamas. As características sexuais secundárias incluem a distribuição do tecido adiposo nas mamas, no abdome, no monte do púbis e nos quadris; tom da voz; uma pelve ampla; e o padrão 11 de crescimento de pelos no corpo. • Aumentar o anabolismo proteico, incluindo a formação de ossos fortes. Em relação a isso, os estrogênios são sinérgicos com o hormônio do crescimento (hGH). • Baixar o nível sanguíneo de colesterol, que provavelmente é o motivo de as mulheres com menos de 50 anos correrem risco muito menor de doença da artéria coronária (DAC) do que os homens de idade semelhante. • Níveis sanguíneos moderados inibem tanto a liberação de GnRH pelo hipotálamo quanto a secreção de LH e de FSH pela adenohipófise. A progesterona, secretada principalmente pelas células do corpo lúteo, coopera com os estrogênios para preparar e manter o endométrio para a implantação de um óvulo fertilizado e preparar as glândulas mamárias para a secreção de leite. Altos níveis de progesterona também inibem a secreção de LH e GnRH. A pequena quantidade de relaxina produzida pelo corpo lúteo durante cada ciclo mensal relaxa o útero inibindo as contrações do miométrio. Presumivelmente, a implantação de um óvulo fertilizado ocorre mais facilmente em um útero “tranquilo”. Durante a gestação, a placenta produz muito mais relaxina, e isso continua relaxando o músculo liso do útero. No final da gestação, a relaxina também aumenta a flexibilidade da sínfise púbica e pode ajudar a dilatar o colo do útero, que facilitam a saída do bebê. Figura 6. Secreção e efeitos fisiológicos dos estrogênios, progesterona, relaxina e inibina no ciclo reprodutivo feminino. As linhas vermelhas tracejadas indicam a inibição por feedback negativo. A inibina é secretada pelas células granulosas dos folículos em crescimento e pelo corpo lúteo após a ovulação. Ela inibe a secreção de FSH e, em menor grau, de LH. 12 Fases do ciclo reprodutivo feminino A duração do ciclo reprodutivo feminino normalmente varia de 24 a 36 dias. Para essa discussão, assume-se uma duração de 28 dias e dividese o ciclo em quatro fases: a fase menstrual, a fase préovulatória, a ovulação e a fase pósovulatória (Figura 7). Fase menstrual A fase menstrual, também chamada de menstruação, perdura aproximadamente os 5 primeiros dias do ciclo. (Por convenção, o primeiro dia da menstruação é o dia 1 de um novo ciclo). • EVENTOS NOS OVÁRIOS. Sob influência do FSH, vários folículos primordiais se desenvolvem em folículos primários e, então, em folículos secundários. Este processo de desenvolvimento pode levar vários meses para ocorrer. Portanto, um folículo que começa a se desenvolver no início de um dado ciclo menstrual pode não alcançar a maturidade e ovular até vários ciclos menstruais mais tarde. • EVENTOS NO ÚTERO. O fluxo menstrual do útero consiste em 50 a 150 mℓ de sangue, líquido tecidual, muco e células epiteliais do endométrio descamado. Esta eliminação ocorre porque os níveis decrescentes de progesterona e estrogênios estimulam a liberação de prostaglandinas que fazem com que as arteríolas espirais do útero se contraiam. Como resultado, as células que elas irrigam são privadas de oxigênio e começam a morrer. Por fim, todo o estrato funcional descama. Nesta altura, o endométrio está muito fino, com cerca de 2 a 5 mm, porque apenas o estrato basal permanece. O fluxo menstrual passa da cavidade uterina pelo colo do útero e vagina até o meio externo. Fase pré-ovulatória A fase préovulatória é o período entre o fim da menstruação e a ovulação. A fase préovulatória do ciclo tem comprimento mais variável do que as outras fases e representa a maior parte das diferenças na duração do ciclo. Tem a duração de 6 a 13 dias em um ciclo de 28 dias. • EVENTOS NOS OVÁRIOS. Alguns dos folículos secundários nos ovários começam a secretar estrogênios e inibina. Por volta do dia 6, um folículo secundário único em um dos dois ovários superou todos os outros para se tornar o folículo dominante. Os estrogênios e a inibina secretados pelo folículo dominante diminuem a secreção de FSH, o que faz com que os outros folículos menos bem desenvolvidos parem de crescer e sofram atresia. Os gêmeos ou trigêmeos fraternos (não idênticos) ocorrem quando dois ou três folículos secundários se tornam codominantes e mais tarde são ovulados e fertilizados aproximadamente ao mesmo tempo. Normalmente, um folículo secundário dominante único passa a ser o folículo maduro, que continua aumentando até que tenha mais de 20 mm de diâmetro e esteja pronto para a ovulação. Este folículo forma uma protuberância em forma de vesícula decorrente da tumefação do antro na superfície do ovário. Durante o processo de maturação final, o folículo maduro continua aumentando a sua produção de estrogênios (Figura 7). Em relação ao ciclo ovariano, as fases menstrual e pré-ovulatória em conjunto são chamadas de fase folicular, porque os folículos ovarianos estão em crescimento e desenvolvimento. • EVENTOS NO ÚTERO. Os estrogênios liberados para o sangue pelos folículos ovarianos em crescimento estimulam o reparo do endométrio; as células do estrato basal sofrem mitose e produzem um novo 13 estrato funcional. Conforme o endométrio se espessa, desenvolvem-se glândulas uterinas retas e curtas, e as arteríolas se espiralam e alongam à medida que penetram no estrato funcional. A espessura do endométrio aproximadamente dobra, alcançando cerca de 4 a 10 mm. Em relação ao ciclo uterino, a fase pré-ovulatória também é denominada fase proliferativa, porque o endométrio está proliferando. Figura 7. Ciclo reprodutivo feminino. A duração do ciclo reprodutivo feminino normalmente vai de 24 a 36 dias; a fase pré ovulatória é mais variável em comprimento do que as outras fases. A. Os eventos dos ciclos ovariano e uterino e a liberação de hormônios da adenohipófise estão correlacionados com a sequência de quatro fases do ciclo. No ciclo mostrado, a fertilização e a implantação não ocorreram. B. Concentrações relativas de hormônios da adenohipófise (FSH e LH) e hormônios ovarianos (estrogênios e progesterona) durante as fases de um ciclo reprodutivo feminino normal. 14 Menopausa Após aproximadamente 500 ciclos, a mulher entra namenopausa, o fim da ovulação e da menstruação. Em geral, a menopausa ocorre entre os 46 e 54 anos. Durante esse intervalo, os ovários perdem sensibilidade ao FSH e ao LH, resultando no declínio da produção de estradiol. A menopausa é um fenômeno incomum. Na maioria das outras espécies, fêmeas e machos podem reproduzir-se por toda a vida. Existe uma explicação evolucionária para a menopausa? Uma hipótese intrigante propõe que durante o início da evolução humana, entrar na menopausa depois de ter vários filhos permitiria à mãe cuidar melhor de seus filhos e netos, aumentando, assim, as chances de sobrevivência dos indivíduos que compartilhassem muitos de seus genes. Ciclos menstruais versus ciclos estrais Nas fêmeas dos mamíferos, o endométrio engrossa antes da ovulação, mas apenas em humanos e alguns outros primatas têm ciclo menstrual. Outros mamíferos têm ciclos estrais, nos quais, na falta da gravidez, o útero reabsorve o endométrio e nenhum fluxo intenso de fluidos ocorre. Embora as mulheres sejam capazes de realizar a atividade sexual durante o ciclo menstrual, mamíferos com ciclos estrais geralmente copulam apenas no período próximo da ovulação. Esse período, chamado de cio ou estro (do latim oestrus, frenesi, paixão), é o único momento em que a fêmea é receptiva ao acasalamento. Em inglês, um dos termos que designa o estro é heat (calor) e, de fato, a temperatura feminina aumenta ligeiramente. A duração e a frequência dos ciclos reprodutivos variam muito entre os mamíferos. Os ursos e os lobos apresentam um cio por ano; os elefantes apresentam muitos. Os ratos têm cios ao longo do ano, cada um durando somente cinco dias. Resposta sexual humana A excitação sexual nos humanos é complexa, envolvendo uma variedade de fatores psicológicos e físicos. Apesar de as estruturas reprodutivas das mulheres e dos homens diferirem na aparência, algumas apresentam função semelhante na excitação, refletindo a origem evolutiva compartilhada por eles. Por exemplo, o mesmo tecido embrionário origina o escroto e os lábios maiores, a pele do pênis e dos lábios menores, a glande do pênis e do clitóris. Além disso, o padrão geral da resposta sexual humana é semelhante em homens e mulheres. Dois tipos de reação psicológica predominam em ambos os sexos: vasocongestão, o preenchimento de tecidos com sangue, e miotonia, aumento da tensão muscular. O ciclo de resposta sexual pode ser dividido em quatro fases: excitação, platô, orgasmo e resolução. Uma função importante da fase excitatória é preparar a vagina e o pênis para o coito (relação sexual). Durante essa fase, a vasocongestão é particularmente evidente na ereção do pênis e do clitóris e no aumento dos testículos, lábios e das mamas. A vagina lubrifica- se, e ocorre a miotonia, evidente na ereção dos mamilos ou tensão dos membros. Na fase do platô, as respostas sexuais continuam como resultado da estimulação contínua da genitália. Nas mulheres, o terço externo da vagina torna-se vasocongestionado, enquanto os dois terços internos expandem-se ligeiramente. Essa mudança, aliada com a elevação do útero, forma uma depressão para receber o esperma no fundo da vagina. A respiração e a frequência cardíaca aumentam, alcançando, algumas vezes, a 150 batimentos por minuto – não só em resposta ao esforço físico da atividade sexual, mas também como reação involuntária por estimulação do sistema nervoso autônomo. O orgasmo é caracterizado pelo ritmo, contrações involuntárias das estruturas reprodutivas em ambos os sexos. O orgasmo masculino tem dois estágios. O primeiro, a emissão, ocorre quando as glândulas e os dutos do trato reprodutivo contraem-se forçando o sêmen para dentro da uretra. A expulsão, ou ejaculação, ocorre quando a uretra se contrai e o sêmen é expelido. Durante o orgasmo feminino, o útero e a vagina externa contraem, mas os primeiros dois ter- 15 ços da vagina não. O orgasmo, a fase mais curta do ciclo de resposta sexual, geralmente dura apenas poucos segundos. Em ambos os sexos, as contrações ocorrem em intervalos de cerca de 0,8 segundo e envolvem também o esfincter anal e muitos músculos do abdome. A fase de resolução completa o ciclo e reverte as respostas dos estágios iniciais. Os órgãos vasocongestionados retornam ao tamanho e cor normais, e os músculos relaxam. A maioria dessas mudanças completa-se em cinco minutos, mas algumas podem levar uma hora. Após o orgasmo, o homem geralmente entra no período refratário, com duração de poucos minutos a horas, quando a ereção e o orgasmo não podem ser ativados. As mulheres não têm período refratário, possibilitando orgasmos múltiplos em um curto período de tempo. Concepção, desenvolvimento embrionário e nascimento Durante a cópula humana, o homem libera 2 a 5 mL de sêmen contendo centenas de milhares de espermatozoides. Na primeira ejaculação, o sêmen coagula, o que aparentemente mantém a ejaculação no local até que o espermatozoide alcance o colo do útero. Logo em seguida, anticoagulantes liquefazem o sêmen, e os espermatozoides nadam pelo útero até os ovidutos. A fertilização – também chamada de concepção nos seres humanos – ocorre quando o espermatozoide fusiona com um óvulo (oócito maduro) no oviduto (Figura 8). Figura 8. Formação de um zigoto humano e eventos iniciais pós-fertilização. O zigoto inicia uma série de divisões celulares chamada de clivagem, cerca de 24 horas após a fertilização, e após quatro dias mais produz o blastocisto, uma esfera de células ao redor de uma cavidade central. Poucos dias após, o embrião implanta-se no endométrio do útero. A condição de abrigar um ou mais embriões no útero é chamada de gravidez, ou gestação. A gravidez humana dura em média 266 dias (38 semanas) da fertilização do óvulo, ou 40 semanas do início do último ciclo menstrual. Em comparação, a gestação dura em média 21 dias na maioria dos roedores, 270 dias nas vacas e mais de 600 dias nos elefantes. Os aproximadamente nove meses da gestação humana são divididos em três trimestres de igual duração. Primeiro trimestre 16 Durante o primeiro trimestre, o embrião implantado secreta hormônios que sinalizam sua presença e regulam o sistema reprodutivo da mãe. Um hormônio embrionário, gonadotrofina coriônica humana (hCG), atua como o LH secretado pela hipófise ao manter a secreção de progesterona e estrogênios pelo corpo lúteo durante os primeiros meses da gestação. O hCG passa do sangue materno para a urina, onde pode ser detectado pela maioria dos testes rápidos de gravidez. Nem todos os embriões são capazes de completar o desenvolvimento. Muitos abortos espontâneos ocorrem como resultado de anormalidades nos cromossomos ou no desenvolvimento. Raramente, um óvulo fertilizado implanta-se no oviduto (trompa de falópio), resultando na gestação tubária ou ectópica. Essas gestações não podem ser mantidas e podem romper o oviduto, resultando em hemorragia interna grave. O risco da gravidez ectópica aumenta se o oviduto já foi lesionado por infecções bacterianas resultantes do parto, de procedimentos médicos, ou por doenças sexualmente transmissíveis. Durante suas primeiras 2 a 4 semanas de desenvolvimento, o embrião obtém nutrientes diretamente do endométrio. Nesse meio tempo, a camada externa do blastocisto, que é chamada de trofoblasto, cresce para fora e associa-se ao endométrio, por fim, auxiliando a formar a placenta. Esse órgão em formato de disco, com vasos embrionários e vasos maternos, pode pesar cerca de 1 kg ao nascimento. A difusão de material entre os sistemascirculatório materno e embrionário fornece nutrientes, proteção imune e trocas gasosas, além de remover os resíduos metabólicos do embrião. O sangue vindo do embrião viaja até a placenta por meio de artérias do cordão umbilical e retorna pela veia umbilical (Figura 9). Figura 9. Circulação placentária. Da 4ª semana de desenvolvimento até o nascimento, a placenta, uma combinação de tecidos maternais e embrionários, transporta nutrientes, gases respiratórios e resíduos entre o embrião e a mãe. O sangue materno entra na placenta por artérias, flutua por poças de sangue no endométrio e sai pelas veias. O sangue embrionário ou fetal, que permanece nos vasos, entra na placenta pelas artérias e passa por capilares em vilosidades coriônicas tipo dedos, onde o oxigênio e os nutrientes são armazenados. O sangue fetal deixa a placenta por veias retornando para o feto. Materiais são trocados por difusão, transporte ativo e absorção seletiva entre o leito dos capilares fetais e as poças de sangue maternal. Ocasionalmente, um embrião divide-se no primeiro mês de gestação, resultando em gêmeos idênticos, ou monozigóticos (um óvulo). Gêmeos fraternos, ou dizigóticos, surgem de maneira bastante diferente: dois 17 folículos maturam-se em um único ciclo, após a fertilização e a implantação independentes de dois embriões geneticamente diferentes. O primeiro trimestre é o período principal da organogênese, o desenvolvimento dos órgãos do corpo (Figura 10.a). Durante a organogênese, o embrião é particularmente suscetível a danos. Por exemplo, o álcool que passa pela placenta e atinge o sistema nervoso central em desenvolvimento do embrião podendo causar a síndrome do álcool fatal, distúrbio que pode resultar em deficiência intelectual e outros problemas congênitos. O coração começa a bater a partir da 4ª semana; uma batida cardíaca pode ser detectada na 8ª-10ª semana. Na 8ª semana, todas as estruturas principais do adulto estão presentes de forma rudimentar, e o embrião é chamado de feto. Ao final do primeiro trimestre, o feto, apesar de totalmente diferenciado, tem apenas 5 cm de comprimento. Simultaneamente, altos níveis de progesterona trazem rápidas mudanças na mãe: o muco no colo do útero forma um tampão que protege contra infecções, a parte materna da placenta cresce, as mamas e o útero aumentam, e tanto a ovulação quanto o ciclo menstrual cessam. Cerca de três quartos de todas as gestantes sentem náuseas, popularmente conhecidas como “enjoo matinal”, durante o primeiro trimestre. Segundo e terceiro trimestres Durante o segundo trimestre, o feto cresce cerca de 30 cm em comprimento e é muito ativo (Figura 10.b e c). A mãe pode sentir os movimentos do feto a partir do primeiro mês do segundo trimestre e, em geral, a atividade fetal é visível na parede do abdôme de um a dois meses depois. Os níveis hormonais estabilizam assim que a secreção de hCG diminui; o corpo lúteo deteriora; e a placenta assume completamente a produção de progesterona, o hormônio que mantém a gravidez. Durante o terceiro trimestre, o feto passa para cerca de 3 a 4 kg de peso e 50 cm de comprimento. A atividade fetal deve diminuir de acordo com o preenchimento do espaço disponível pelo feto. À medida que o feto cresce e o útero expande-se por causa disso, os órgãos abdominais da mãe tornam-se comprimidos e deslocados, culminando com bloqueios digestivos e a necessidade de urinar com frequência. O processo pelo qual a criança nasce inicia com o trabalho de parto, uma série de contrações uterinas fortes e ritmadas que empurram o feto e a placenta para fora do corpo. Uma vez que o trabalho de parto inicia- se, reguladores locais (prostaglandinas) e hormônios (principalmente estradiol e ocitocina) induzem e regulam futuras contrações do útero (Figura 11). Fundamental para essa regulação é a retroalimentação positiva, em que contrações uterinas estimulam a secreção de ocitocina, que, por sua vez, estimula as próximas contrações. Normalmente, o trabalho de parto é descrito em três estágios (Figura 12). O primeiro estágio é a abertura e afinamento do colo do útero. O segundo estágio é a expulsão do bebê. Contrações fortes e contínuas forçam o feto para fora do útero pela vagina. O estágio final do trabalho de parto é perda da placenta. Um aspecto singular do cuidado pós-natal humano é a lactação, a produção de leite materno. Em resposta à sucção pelo recém-nascido e a mudanças nos níveis de estradiol após o nascimento, o hipotálamo sinaliza a adeno-hipófise para secretar prolactina, que estimula as glândulas mamárias a produzirem leite. A sucção também estimula a secreção de ocitocina pela neuro-hipófise, o que desencadeia a liberação do leite das glândulas mamárias. Tolerância imune materna ao embrião e ao feto A gravidez é um quebra-cabeça imunológico. A metade dos genes do embrião é herdada do pai; muitos dos marcadores químicos presentes na superfície do embrião são estranhos para a mãe. Por que, então, a mãe não 18 rejeita o embrião como um corpo estranho, como ela faria para um órgão ou tecido transplantado de outra pessoa? Um indício importante vem da relação entre alguns distúrbios autoimunes e a gravidez. Por exemplo, os sintomas da artrite reumatoide, doença autoimune das articulações, tornam-se menos graves durante a gestação. Essas observações sugerem que a regulação geral do sistema imune muda durante a gestação. Entender essas mudanças e como isso deve proteger o desenvolvimento do feto são áreas de pesquisa de interesse para imunologistas. Figura 10. Alguns estágios do desenvolvimento humano durante o primeiro e o segundo trimestres. Figura 11. Retroalimentação positiva no parto. 19 Figura 12. Os três estágios do parto. Contracepção e aborto A contracepção, a prevenção deliberada da gravidez, pode ser alcançada de muitas formas. Alguns métodos contraceptivos previnem que o gameta se desenvolva ou que seja liberado pelas mulheres ou pelas gônadas masculinas; outros previnem a fertilização mantendo o espermatozoide e o óvulo separados; e ainda outros previnem a implantação do embrião. Consulte informações completas sobre métodos contraceptivos com um profissional da saúde. A breve introdução à biologia dos métodos mais comuns e o diagrama correspondente na Figura 13 não têm a pretensão de ser um manual de contracepção. A fertilização pode ser prevenida pela abstinência sexual ou por qualquer outro tipo de barreira que mantenha os espermatozoides vivos longe do óvulo. Abstinência temporária, às vezes chamada de planejamento familiar natural, depende da abstinência sexual quando a concepção é mais provável. Como o óvulo pode sobreviver no oviduto por 24 a 48 horas e o espermatozoide por mais de 5 dias, um casal mantendo abstinência temporária não deveria relacionar-se sexualmente por um número significativo de dias antes e após a ovulação. Os métodos contraceptivos com base no período fértil requerem conhecimento dos indicadores fisiológicos associados à ovulação, como as mudanças no muco cervical. Observe também que, em geral, uma taxa de gravidez de 10 a 20% é relatada em casais que praticam o planejamento familiar natural. (Nesse contexto, a taxa de gravidez é a porcentagem de mulheres que engravidaram em um ano enquanto utilizavam esse método de prevenção da gravidez.) Como método que previne a fertilização, o coito interrompido, ou remoção (retirada do pênis da vagina antes da ejaculação), nãoé confiável. Os espermatozoides de uma ejaculação prévia podem ser transferidos em secreções que precedem a ejaculação. Além disso, o lapso de uma fração de segundos no tempo ou na vontade pode resultar em dez milhões de espermatozoides sendo transferidos antes da remoção. 20 Figura 13. Mecanismo de muitos métodos contraceptivos. As setas vermelhas indicam onde estes métodos, dispositivos ou produtos interferem nos eventos desde a produção do espermatozoide e do oócito primário até a implantação de um embrião em desenvolvimento. Usados apropriadamente, muitos métodos de contracepção que bloqueiam o espermatozoide de encontrar o óvulo têm taxas de gravidez menores de 10%. O preservativo é um fino envoltório de látex ou membrana natural que se ajusta ao pênis para coletar o sêmen. Para indivíduos sexualmente ativos, preservativos de látex são os únicos contraceptivos altamente eficientes em prevenir a disseminação da Aids e outras doenças sexualmente transmissíveis (DST), também conhecidas como infecções sexualmente transmissíveis (IST). Essa proteção não é absoluta, no entanto. Outro dispositivo comum de barreira é o diafragma, uma tampa de borracha em forma de cúpula inserida na porção superior da vagina antes da relação sexual. Esses dois dispositivos apresentam baixas taxas de gravidez quando usados em conjunto com espermicida (agente que mata espermatozoides) em gel ou em espuma. Outros dispositivos de barreira incluem a bolsa vaginal, ou “preservativo feminino”. Exceto a abstinência sexual completa ou a vasectomia (discutida mais tarde), o meio mais efetivo de controle natal é o dispositivo intrauterino (DIU) e contraceptivos hormonais. O DIU tem uma taxa de gravidez de 1% ou menos e é o método reversível mais comumente usado para controle de natalidade nos Estados Unidos. Inserido no útero por um médico, o DIU interfere na fertilização e na implantação. Os contraceptivos hormonais, na maioria das vezes em forma de pílulas anticoncepcionais, também têm taxa de gravidez de 1% ou menos. Os contraceptivos hormonais mais prescritos combinam estrogênio e progestina sintéticos (hormônio tipo progesterona). Essa combinação imita a retroalimentação negativa no ciclo ovariano, inibindo a liberação de GnRH pelo hipotálamo e, portanto, do FSH e do LH pela hipófise. A prevenção da liberação do LH bloqueia a ovulação. Além disso, a inibição da secreção de FSH por meio da baixa dose de estrogênios nas pílulas evita que o folículo desenvolva-se. Outro contraceptivo hormonal com taxa muito baixa de gravidez contém apenas progestina. A progestina causa o espessamento do muco uterino da mulher, e isso bloqueia a entrada do espermatozoide no útero. A progestina também diminui a frequência da ovulação e leva a mudanças no endométrio que podem interferir na implantação se a fertilização ocorrer. Esse contraceptivo pode ser administrado como injeção durando em torno de três meses ou como um comprimido tomado uma vez ao dia. 21 Os contraceptivos hormonais apresentam efeitos adversos benéficos e maléficos. Eles aumentam o risco de alguns distúrbios cardiovasculares, sutilmente para não fumantes e substancialmente (3-10 vezes) para mulheres que fumam regularmente. Ao mesmo tempo, os contraceptivos orais eliminam os riscos da gravidez; mulheres que usam pílulas anticoncepcionais apresentam índice de mortalidade de 50% em comparação com gestantes. Pílulas anticoncepcionais também diminuem o risco de câncer ovariano e endometrial. Nenhum contraceptivo hormonal está disponível para os homens. A esterilização é a prevenção permanente da liberação de gametas. Em geral, a laqueadura tubária envolve cauterizar e amarrar (ligar) uma secção de cada oviduto para impedir que os óvulos cheguem até o útero. Similarmente, a vasectomia nos homens é a ligadura e excisão de cada vaso deferente para prevenir que os espermatozoides sejam liberados pela uretra. A secreção de hormônios e a função sexual não são afetadas por nenhum dos processos, sem nenhuma alteração no ciclo menstrual nas mulheres ou no volume de ejaculação nos homens. Apesar de a laqueadura tubária e a vasectomia serem consideradas permanentes, os dois procedimentos podem ser revertidos em muitos casos por microcirurgia. A interrupção de uma gestação em andamento é chamada de aborto. O aborto espontâneo, ou perda, é muito comum; ocorre em pelo menos um terço de todas as gestações, algumas vezes, mesmo antes da mulher saber que estava grávida. Além disso, a cada ano 850.000 mulheres nos Estados Unidos escolhem abortar por meio de um procedimento médico. Um fármaco chamado de mifepristona, ou RU486, pode interromper a gravidez sem procedimento cirúrgico dentro das sete primeiras semanas. RU486 bloqueia os receptores de progesterona do útero e, assim, impede que a progesterona mantenha a gestação. Ele é tomado com uma pequena quantidade de prostaglandina para induzir as contrações uterinas. Detectando doenças durante a gravidez Muitos problemas de desenvolvimento e doenças genéticas podem agora ser diagnosticados enquanto o feto está no útero. Imagem de ultrassonografia, que gera imagens usando frequências do som acima da faixa de audição normal, é comumente utilizada para analisar o tamanho e a condição do feto. Na amniocentese e na amostragem de vilosidade coriônica, uma agulha é usada para coletar células do feto a partir do fluido ou do tecido ao redor do embrião; essas células, posteriormente, fornecem as bases para as análises genéticas. Nas tecnologias reprodutivas mais recentes, o sangue da gestante é utilizado para analisar o genoma de seu feto. O sangue da mulher gestante contém DNA do embrião em crescimento. Como ele chega lá? O sangue da mãe atinge o feto por meio da placenta. Quando as células produzidas pelo embrião tornam-se velhas, morrem, ou se rompem no interior da placenta, o DNA liberado entra na corrente sanguínea da mãe. Apesar do sangue também conter fragmentos de DNA materno, cerca de 10 a 15% do DNA circulante no sangue é do feto. Tanto a reação em cadeia de polimerase (PCR) quanto o sequenciamento de alto rendimento (HTS) podem converter os pedaços de DNA do feto em informação útil. Infelizmente, quase todas as doenças detectáveis parecem ser intratáveis no útero, e muitas não podem ser revertidas nem mesmo após o nascimento. Os testes genéticos podem deixar os pais com a difícil decisão sobre interromper a gestação ou criar um filho que pode ter distúrbios graves e curta expectativa de vida. Essas são questões complexas que demandam cuidado, esclarecimento de ideias e um forte aconselhamento genético. Os pais receberão ainda mais informações genéticas e enfrentarão questões em um futuro próximo. Na verdade, em 2012, conhecemos a primeira criança que teve seu genoma completo decifrado antes de seu nascimento. Além disso, finalizar o sequenciamento genético não assegura informações completas. Considere, por exemplo, a síndrome de Klinefelter, em que os homens têm um cromossomo X extra. Esse distúrbio é ligeiramente 22 comum, afetando 1 a cada 1.000 homens, e pode causar redução nos níveis de testosterona, aparência feminizada e infertilidade. Entretanto, enquanto alguns homens com cromossomo X extra apresentam distúrbio debilitante, outros apresentam sintomas tão leves que nem sabem de sua condição. Para outras doenças, como diabetes,doença cardíaca ou câncer, o sequenciamento do genoma pode apenas indicar o grau do risco. Como os pais utilizarão essas e outras informações em gerar e criar um filho é uma questão sem respostas claras. Infertilidade e fertilização in vitro A infertilidade – a inabilidade de conceber filhos – é ligeiramente comum, afetando cerca de um em dez casais nos Estados Unidos e no mundo todo. As causas da infertilidade são variadas, e a probabilidade de um defeito reprodutivo é igual entre os homens e as mulheres. Para as mulheres, entretanto, o risco de dificuldades reprodutivas, bem como anormalidades do feto, aumenta intensamente após os 35 anos. Evidências sugerem que o prolongado período de tempo que os oócitos levam em meioses é vastamente responsável por esse aumento no risco. Entre as causas de infertilidade que podem ser prevenidas, as DST são as mais significantes. Nas mulheres de 15 a 25 anos, aproximadamente 700.000 casos de clamídiae gonorreia são relatados anualmente nos Estados Unidos. O número verdadeiro de mulheres infectadas com as bactérias da clamídia ou da gonorreia é consideravelmente alto, porque a maioria das mulheres com essas infecções não apresenta sintomas e não fica sabendo de suas infecções. Mais de 40% das mulheres que permanecem sem tratamento para clamídia ou gonorreia desenvolvem doença inflamatória que pode causar infertilidade ou complicações fatais durante a gestação. Algumas formas de infertilidade são tratáveis. A terapia hormonal pode algumas vezes aumentar a produção de espermatozoides e de óvulos, e uma cirurgia pode, algumas vezes, corrigir dutos que se formam inapropriadamente ou tornaram-se bloqueados. Em alguns casos, os médicos recomendam a fertilização in vitro (FIV), que envolve a combinação de oócitos e espermatozoide em laboratório. Óvulos fertilizados são incubados até formarem ao menos oito células e, em seguida, são transferidos ao útero da mulher para implantação. Se os espermatozoides maduros forem defeituosos ou em pouco número, o espermatozoide inteiro ou o núcleo da espermátide é injetado diretamente no oócito (Figura 14). Apesar de caros, os procedimentos da FIV permitiram a mais de um milhão de casais conceber uma criança. Assim que a fertilização ocorre, um programa de desenvolvimento ocorre e transforma a única célula chamada de zigoto em um organismo multicelular. Figura 14. Fertilização in vitro (FIV). Nesta maneira de FIV, um técnico posiciona o óvulo com a pipeta (esquerda) e usa uma agulha muito fina para injetar um espermatozoide no citoplasma do óvulo (corado com LM). 23 O plano de construção do corpo O embrião humano de sete semanas na Figura 15 já alcançou um número marcante de etapas em seu desenvolvimento. O coração – o ponto vermelho no centro - está batendo, e o trato digestório atravessa o comprimento de seu corpo. O cérebro está em formação (na parte superior esquerda da foto), enquanto o conjunto de tecidos que dará origem às vértebras está alinhado ao longo do dorso. Por meio da combinação de genética molecular com a embriologia clássica, biólogos do desenvolvimento aprenderam muito sobre a transformação de um ovo fertilizado em um adulto. Examinando embriões de algumas espécies, como o embrião da galinha mostrado à esquerda, os biólogos no- 24 taram características comuns dos estágios iniciais, como fica evidente pela comparação dos embriões de galinha e de humano mostrados nesta página. Mais recentemente, pesquisadores demonstraram que padrões específicos de expressão gênica em um embrião em desenvolvimento direcionam células a adotarem diferentes destinos. Além disso, até animais que apresentam planos corporais extremamente diferentes compartilham muitos mecanismos básicos de desenvolvimento e, às vezes, usam um conjunto comum de genes reguladores. Por exemplo, o gene que especifica o local do coração no embrião humano (como o da Figura 15) tem um correspondente com função idêntica muito próxima na mosca-das-frutas Drosophila melanogaster. Os pesquisadores apelidaram o gene da mosca de tinman. Por quê? Embriões em que esse gene é defeituoso não apresentam coração, a exemplo do que acontece com o Homem de Lata (do inglês, Tin Man) em O mágico de Oz. No estudo do desenvolvimento, muitas vezes os biólogos fazem uso de organismos-modelo, espécies escolhidas pela facilidade com que podem ser estudados no laboratório. A Drosophila melanogaster, por exemplo, é um organismo-modelo muito útil: seu ciclo de vida é curto, e mutantes podem ser rapidamente identificados e estudados. Figura 15. Como uma única célula desenvolve-se nesse embrião intrinsecamente detalhado? A fertilização e a clivagem iniciam o desenvolvimento embrionário Em nossa abordagem sobre o início do desenvolvimento embrionário, começaremos com os eventos circundantes da fertilização, a formação do zigoto diploide a partir de um óvulo e de um espermatozoide haploides. Primeira semana de desenvolvimento O período embrionário se estende desde a fecundação até a oitava semana de gestação. A primeira semana de desenvolvimento é caracterizada por vários acontecimentos significativos, incluindo a fertilização, a clivagem do zigoto, a formação do blastocisto e a implantação. Fertilização Durante a fertilização, o material genético de um espermatozoide haploide e um oócito secundário haploide se fundem em um núcleo diploide único. Dos 200 milhões de espermatozoides introduzidos na vagina, menos de 2 milhões (1%) alcançam o colo do útero e apenas aproximadamente 200 alcançam o oócito secundário. A fertilização normalmente ocorre na tuba uterina 12 a 24 h após a ovulação. O espermatozoide pode permanecer viável durante aproximadamente 48 h após a deposição na vagina, embora um oócito secundário permaneça viável por apenas cerca de 24 h após a ovulação. Assim, a gestação tem maior probabilidade de ocorrer se a relação sexual ocorrer durante uma janela de 3 dias – de 2 dias antes a 1 dia após a ovulação. Os espermatozoides se deslocam da vagina em direção ao canal do colo do útero por movimentos semelhantes a chicotadas de suas caudas (flagelos). A passagem dos espermatozoides pelo restante do útero e, então, para as tubas uterinas resulta principalmente de contrações das paredes destes órgãos. Acredita-se que as prostaglandinas do sêmen estimulem a motilidade uterina no momento da relação sexual e auxiliem na circulação dos espermatozoides ao longo do útero e para dentro da tuba uterina. Os espermatozoides 25 que alcançam a vizinhança do oócito minutos após a ejaculação não conseguem fertilizá-lo até aproximadamente 7 h depois. Durante este tempo no sistema genital feminino, principalmente na tuba uterina, os espermatozoides passam pela capacitação, uma série de alterações funcionais que fazem com que a cauda do espermatozoide se mova ainda mais vigorosamente e prepare a sua membrana plasmática para se fundir com a membrana plasmática do oócito. Durante a capacitação, os espermatozoides são influenciados por secreções do sistema genital feminino que resultam na remoção do colesterol, das glicoproteínas e das proteínas da membrana plasmática em torno da cabeça do espermatozoide. Apenas os espermatozoides capacitados conseguem ser atraídos e responder aos fatores químicos produzidos pelas células circundantes dooócito ovulado. Para que a fertilização ocorra, um espermatozoide precisa primeiro penetrar duas camadas: a coroa radiada, as células granulosas que circundam o oócito secundário, bem como a zona pelúcida, a camada de glicoproteína clara entre a coroa radiada e a membrana plasmática do oócito (Figura 16A). O acrossomo, uma estrutura em forma de capacete que recobre a cabeça dos espermatozoides, contém várias enzimas. As enzimas acrossomais e os fortes movimentos da cauda do espermatozoide ajudam os espermatozoides a penetrar nas células da coroa radiada e entrar em contato com a zona pelúcida. Uma das glicoproteínas da zona pelúcida, chamada ZP3, atua como um receptor de espermatozoide. Sua ligação às proteínas de membrana específicas da cabeça do espermatozoide desencadeia a reação acrossomal, a liberação do conteúdo do acrossomo. As enzimas acrossomais “digerem um caminho” através da zona pelúcida enquanto o movimento em chicote da cauda do espermatozoide o empurra adiante. Embora muitos espermatozoides se liguem às moléculas ZP3 e sofram reações acrossomais, apenas o primeiro espermatozoide a penetrar toda a zona pelúcida e alcançar a membrana plasmática do oócito se funde a ele. Durante a fertilização, os materiais genéticos de um espermatozoide e de um oócito secundário se fundem para formar um núcleo diploide único. Figura 16. Estruturas específicas e eventos que ocorrem na fertilização. A fusão de um espermatozoide com um oócito secundário coloca em ação eventos que bloqueiam a polispermia, a fertilização por mais de um espermatozoide. Em poucos segundos, a membrana celular do oócito se despolariza, o que atua como um bloqueio rápido à poliespermia – a incapacidade de um oócito despolarizado se fundir com outro espermatozoide. A despolarização desencadeia também a liberação intracelular de íons cálcio, que estimulam a exocitose de vesículas secretoras do oócito. As moléculas liberadas pela exocitose inativam as moléculas ZP3 e enrijecem toda a zona pelúcida, eventos chamados de bloqueio lento da polispermia. 26 Quando um espermatozoide penetra em um oócito secundário, o oócito primeiro deve completar a meiose II. Ele se divide em um óvulo maior (óvulo maduro) e em um segundo corpo polar menor, que se fragmenta e se desintegra. O núcleo da cabeça do espermatozoide se desenvolve no pronúcleo masculino, e o núcleo do óvulo fertilizado se desenvolve no pronúcleo feminino (Figura 16C). Depois que os pronúcleos masculino e feminino se formam, eles se fundem, produzindo um núcleo diploide único, em um processo conhecido como singamia. Assim, a fusão dos pronúcleos haploides (n) restaura o número diploide (2n) de 46 cromossomos. O óvulo fertilizado é agora chamado de zigoto. Os gêmeos dizigóticos (fraternos) são produzidos pela liberação independente de dois oócitos secundários e posterior fertilização de cada um por espermatozoides diferentes. Eles têm a mesma idade e entram no útero ao mesmo tempo, mas geneticamente são tão diferentes quanto quaisquer outros irmãos. Os gêmeos dizigóticos podem ou não ter o mesmo sexo. Como os gêmeos monozigóticos (idênticos) se desenvolvem a partir de um único óvulo fertilizado, eles contêm exatamente o mesmo material genético e são sempre do mesmo sexo. Os gêmeos monozigóticos surgem da separação das células em desenvolvimento em dois embriões, que em 99% dos casos ocorre antes de se passarem 8 dias. As separações que ocorrem depois de 8 dias são suscetíveis de produzir gêmeos conjuntos ou xifópagos, uma situação em que os corpos dos gêmeos são unidos e compartilham algumas estruturas do corpo. Clivagem do zigoto Após a fecundação, ocorrem divisões celulares mitóticas rápidas do zigoto chamadas de clivagem (Figura 17). A primeira divisão do zigoto começa aproximadamente 24 h após a fertilização e é completada aproximadamente 6 h mais tarde. Cada divisão subsequente leva um pouco menos tempo. No segundo dia após a fertilização, a segunda clivagem é concluída e existem 4 células (Figura 17B). No final do terceiro dia, existem 16 células. As células progressivamente menores produzidas pela clivagem são chamadas blastômeros. Clivagens sucessivas por fim produzem uma esfera sólida de células chamada de mórula. A mórula ainda está circundada pela zona pelúcida e tem aproximadamente o mesmo tamanho do zigoto original (Figura 17C). Formação do blastocisto No final do quarto dia, o número de células na mórula aumenta enquanto ela continua movendo- se ao longo da tuba uterina até a cavidade uterina. Quando a mórula entra na cavidade uterina no 4o ou 5o dia, uma secreção rica em glicogênio liberada pelas glândulas do endométrio do útero passa para a cavidade uterina e entra na mórula através da zona pelúcida. Este líquido, chamado de leite uterino, juntamente com os nutrientes armazenados no citoplasma dos blastômeros da mórula, fornece nutrição para a mórula em desenvolvimento. Na fase de 32 células, o líquido entra na mórula, acumula-se entre os blastômeros, e reorganiza-os em torno de uma grande cavidade cheia de líquido chamada cavidade do blastocisto, também chamada de blastocele (Figura 17E). Quando a cavidade é formada, a massa em desenvolvimento é chamada de blastocisto. Embora agora tenha centenas de células, o blastocisto ainda tem aproximadamente o mesmo tamanho que o inicial zigoto. Durante a formação do blastocisto surgem duas populações distintas de células: o embrioblasto e o trofoblasto (Figura 17E). O embrioblasto, ou massa celular interna, está localizado internamente e, por fim, se desenvolve no embrião. O trofoblasto é a camada superficial externa de células que formam a parede esférica do blastocisto. O trofoblasto por fim se desenvolve no saco coriônico externo que circunda o feto e a face fetal da placenta, o local de troca de nutrientes e resíduos entre a mãe e o feto. Por volta do 5o dia após a fertilização, o blastocisto “aninha-se” na zona pelúcida ao digerir um buraco nela com uma enzima, e então se comprime através do orifício. Esta descamação da zona pelúcida é necessária a 27 fim de possibilitar a próxima etapa, a implantação (inserção) no revestimento endometrial glandular vascular do útero. Figura 17. Clivagem e formação da mórula e do blastocisto. Implantação O blastocisto permanece livre na cavidade uterina por aproximadamente 2 dias antes de se inserir à parede uterina. Nesta altura, o endométrio se encontra na sua fase secretora. Aproximadamente 6 dias após a fertilização, o blastocisto se insere frouxamente ao endométrio, em um processo chamado de implantação (Figura 18). À medida que o blastocisto se implanta, geralmente na parte posterior do fundo ou no corpo do útero, ele orienta a massa celular interna em direção ao endométrio (Figura 18B). Aproximadamente 7 dias após a fertilização, o blastocisto adere com mais firmeza ao endométrio, as glândulas uterinas na vizinhança se ampliam, e o endométrio se torna mais vascularizado (forma novos vasos sanguíneos). O blastocisto por fim secreta enzimas e se entoca no endométrio, e é circundado por ele. Figura 18. Relação de um blastocisto com o endométrio do útero no momento da implantação. Após a implantação, o endométrio é conhecido como decídua. A decídua se separa do endométrio após o feto ter nascido, bem como o faz na menstruação normal. As diferentes regiões da
Compartilhar