Farmacologia - Farmacocinética

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Maria Clara Tabosa – 3O 2018.1
Maria Clara Tabosa – 3O 2018.1
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Farmacocinética
INTRODUÇÃO
Para a prescrição de um medicamento, é necessário escolher doses, via de administração e intervalos entre doses que garantam que as concentrações terapêuticas atinjam o sítio alvo e aí se mantenham 
Esquemas inapropriados podem produzir concentrações insuficientes ou subterapêuticas ou excessivas, acarretando na toxicidade medicamentosa
A faixa terapêutica se situa entre as menores concentrações geradoras de efeito (limite mínimo) e as potencialmente tóxicas (limite máximo), sendo esse intervalo denominado “janela terapêutica”
O estabelecimento de esquemas posológicos padrões e de seus ajustes em presença de situações fisiológicas, hábitos do paciente e algumas doenças é orientado por informações provenientes da farmacocinética, que corresponde ao estudo do destino dos fármacos no organismo, após sua administração
A farmacocinética abrange os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção
A ideia de “cinética” (movimento) é adequada para ilustrar essa área da farmacologia, pois indica a movimentação dos fármacos pelos diferentes sítios orgânicos 
Os processos farmacocinéticos são determinantes dos passos de uma prescrição medicamentosa quando, além de dose, devem-se escolher via de administração e intervalos entre doses
MOVIMENTOS TRANSMEMBRANAS
A entrada dos fármacos no organismo, seus deslocamentos entre diferentes tecidos e sua saída pressupõem a passagem através de membranas, influenciada pelas características físico-químicas de ambos
Os fármacos em geral passam através de células, permitindo apenas o trânsito de água, sais e outros compostos de pequeno peso molecular. Em algumas membranas, como a epitelial, as células ainda apresentam estruturas de contato entre si, denominadas junções, que vedam a possibilidade de passagem pelo espaço intercelular
A membrana da célula adquire importância no contexto farmacocinético, devendo ser entendida como estrutura dinâmica, mutável, adaptável à passagem de diferentes substâncias
Seu comportamento funcional é bastante variável de um sítio a outro do organismo
Dentre seus vários constituintes, salientam-se os de natureza lipídica, já que há maior permeabilidade às substâncias lipossolúveis do que às polares. Mas também há transporte de fármacos por meio de complexos protéicos 
MECANISMOS DE TRANSPORTE
Os fármacos podem atravessar a membrana celular por processos passivos e especializados
A difusão simples através de lipídios processa-se passivamente, sem gasto de energia, graças a um gradiente de concentração transmembrana. Quando as concentrações de cada lado da membrana se igualam, cessa a difusão 
Esse é o tipo de transporte dos fármacos lipossolúveis, diretamente proporcional à magnitude do gradiente de concentração transmembrana, ao coeficiente de partição lipídio-água do fármaco e à superfície da membrana exposta ao fármaco 
Já as substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos. Essa passagem envolve um fluxo de água, resultante de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos
Os fármacos ligados a proteínas plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial
Os transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior tamanho molecular, o que impede de transpor a membrana pelos processos passivos, deslocando-se mediante a complexação com carreadores, componentes da membrana celular que atravessam segundo seu próprio gradiente de difusão, depositando o substrato no outro lado e liberando-se para voltar ao lado original. Os carreadores têm especificidade pelo substrato e são saturáveis 
Na difusão facilitada, o carreador transporta o fármaco a favor de gradiente de concentração, com velocidade superior à difusão simples
Na difusão por troca, o carreador, após transportar o fármaco, retorna ao lado original, trazendo outra molécula 
No transporte ativo, a movimentação se faz contra gradiente de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de ambos, a energia necessária ao transporte é fornecida por hidrólise de ATP ou de outras ligações altamente energéticas
Outros processos ativos são a endocitose (partículas sólidas – fagocitose e partículas líquidas – pinocitose), que são englobadas pela membrana e exocitose, que após a fusão com a membrana, há liberação de conteúdo vacuolar para o exterior
FATORES QUE INFLUENCIAM OS TRANSPORTES
Os constituintes da membrana, a relação entre eles, sua polaridade e o diâmetro dos poros conferem permeabilidade seletiva àquela estrutura celular
A velocidade de transporte é influenciada por espessura e área permeável da membrana e pelas características do fármaco, tais como tamanho e forma molecular, coeficiente de partição lipídio/água e constante de dissociação
A concentração de íons hidrogênio (pH) nos diferentes líquidos do organismo influencia a velocidade de transporte dos fármacos que se comportam como eletrólitos fracos, determinando seu grau de dissociação em solução
Para cada fármaco, há um valor de pH do meio em que 50% das moléculas estão em forma ionizada e 50% em forma não ionizada, esse valor corresponde à constante de dissociação (pKa), qualquer pH diferente desse origina proporções diversas das formas ionizada e não-ionizada
Assim, num meio rico em íons, os ácidos fracos se dissociam pouco, permanecendo predominantemente em forma apolar, mais lipossolúvel e com melhor capacidade de difusão 
No mesmo meio ácido, as bases fracas estão, predominantemente, na forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e, portanto, com maior dificuldade para transpor a membrana celular
Em meio alcalino, os processos são inversos
O equilíbrio entre os dois lados da membrana na difusão passiva se dá entre as formas não-ionizadas
A forma polar também é importante, pois permite, por meio do estabelecimento de pontes de hidrogênio com a água, a suspensão do fármaco nos fluidos e seu contato com as membranas
O fármaco mais competente para transportar-se através de membranas é o que reúne adequadas lipo- e hidrossolubilidade
ABSORÇÃO
Consiste na transferência do fármaco desde seu local de aplicação até a corrente circulatória, é o processo que influencia o início e a magnitude de efeito dos fármacos, sendo um dos determinantes da escolha de vias de administração e doses
Se um fármaco é inadequadamente absorvido, seus efeitos sistêmicos inexistem. Se for pouco absorvido pelo tubo digestivo, suas doses orais devem exceder as parenterais. Se for destruído por sucos digestivos, outras vias devem ser utilizadas. Se a absorção é lenta, o efeito pode ser retardado e, se é errática, a resposta clínica é imprevisível
A absorção está na dependência dos movimentos transmembrana, sendo influenciada pelas características anteriormente analisadas, também dependendo do fluxo sanguíneo no sítio absortivo, extensão e espessura da superfície de absorção e vias de administração escolhidas
Algumas situações fisiológicas ou patológicas modificam a absorção
A absorção oral dos fármacos requer sua prévia dissolução no suco gástrico, precedida por desintegração no caso de formas sólidas
O período de latência dura em torno de 5 a 60 minutos
A velocidade absortiva depende de dosagem, emprego de formas sólidas (cristalinas ou amorfas) ou líquidas, grau de hidratação e dissolução, estabilidade química nos sucos digestivos, esvaziamento gástrico, trânsito intestinal, fluxo sanguíneo, flora bacteriana digestiva, presença de alimentos no trato digestivo e de outros fármacos que alterem o pH do suco gástrico ou motilidade gastrointestinal
A variabilidade e a demora do processo não são desejáveis quando há urgência na intervenção medicamentosa ou necessidade de picos plasmáticos estreitamente previsíveis
A absorção oral é influenciada pela alimentação, a de fármacos lipossolúveis aumenta em presença de alimentos ricos em gorduras, o aumentodo pH do suco gástrico dificulta a absorção de ácidos fracos no estômago. Retardo e aceleração do esvaziamento gástrico afetam a velocidade de absorção nos primeiros segmentos intestinais
Alguns fármacos quelam sais metálicos contidos nos alimentos, formando compostos insolúveis, excretados pelas fezes, tais fatores determinam se um fármaco deve ser administrado junto ou afastado das refeições
A cavidade oral, por ser revestida de epitélio vascularizado, apresenta condições absortivas adequadas e o pH levemente ácido da saliva favorece a absorção de muitos ácidos e bases orgânicos fracos, que se mantêm em forma não ionizada, assim, a alteração do pH interfere na absorção
A rica vascularização sublingual propicia rápida absorção de pequenas doses, sua maior vantagem é permitir a chegada do fármaco à circulação sem sofrer inativação pelos sucos digestivos e metabolismo de primeira passagem
Na cavidade oral também podem ser colocados dispositivos de liberação controlada, embebidos em fármacos para 
liberação lenta e que se absorverão através da mucosa bucal
A absorção retal pode ser errática ou incompleta, especialmente em pacientes com motilidade intestinal aumentada
A absorção cutânea é muito lenta e ineficaz para a maioria dos fármacos, pois a pele íntegra funciona como barreira. A absorção pela pele é aumentada com uso de veículos lipossolúveis, efração de tegumento, aumento da temperatura corporal ou local e grau de hidratação
Por via respiratória, a grande área absortiva, a vascularização praticamente justaposta às membranas e o rico fluxo sanguíneo justificam o alcance de picos séricos tão precoces como os obtidos com a via intravenosa
As mucosas conjuntival e geniturinária absorvem bem os fármacos lipossolúveis, geralmente empregados para obtenção de efeitos locais
A absorção intramuscular é geralmente rápida, havendo pronto início dos efeitos terapêuticos, para serem absorvidos, os fármacos devem permanecer em solução nos líquidos intersticiais, o que requer solubilidade em água no pH fisiológico. No entanto, precisam ter algum grau de lipossolubilidade para permear as células endoteliais dos capilares
O fluxo sanguíneo na massa muscular, determinante da velocidade absortiva por essa via, aumenta durante o exercício, diminui no repouso e praticamente cessa na vigência de choque, hipotensão, insuficiência cardíaca congestiva e outras situações que afetam a perfusão sanguínea
A absorção por vias subcutânea e submucosa é rápida, pois o fármaco só necessita ultrapassar as células endoteliais para chegar à corrente circulatória. O fluxo sanguíneo regional é o maior determinante da velocidade de absorção
O uso de vasocontritores prolonga os efeitos locais e a aplicação de calor ou massagem acelera a absorção
A absorção intraperitoneal é rápida, por envolver superfície ampla e ricamente vascularizada
BIODISPONIBILIDADE
Descreve a proporção da quantidade administrada do fármaco que chega ao sítio de ação ou aos fluidos orgânicos 
Quando 100% de uma certa dose atingem a corrente circulatória, diz-se que a biodisponibilidade equivale a 1. Proporções menores são expressas por números entre 1 e 0
A biodisponibilidade pode ser afetada pelo grau de desintegração de dissolução das formas farmacêuticas nos fluidos orgânicos
Um mesmo princípio ativo pode ter variável biodisponibilidade em diferentes formulações farmacêuticas provenientes de fabricantes diversos ou até de lotes do mesmo fabricante. Isso decorre de ingredientes farmacocinéticos empregados, métodos de manufatura, controle da qualidade, procedimentos de embalagem e estocagem
Quando as concentrações plasmáticas dos fármacos são críticas para obtenção do efeito terapêutico ou surgimento de efeitos adversos, deve-se utilizar produto de mesma procedência 
Diz-se que dois fármacos são equivalentes farmacêuticos quando contêm os mesmos ingredientes ativos, nas mesmas concentrações, mesmas formas farmacêuticas e utilizam as mesmas vias de administração
Os dois produtos são considerados bioequivalentes quando sua biodisponibilidade não é significativamente diferente em condições adequadas
A biodisponibilidade é decrescente conforme a forma farmacêutica 
A absorção adequada não garante biodisponibilidade, pois alguns fármacos são biotransformados no fígado antes de se atingirem a circulação sistêmica, a esse fenômeno se denomina metabolismo de primeira passagem
A biodisponibilidade influencia resposta clínica e escolha de doses e vias de administração
Situações clínicas que alteram a farmacocinética também podem modificar a biodisponibilidade
DISTRIBUIÇÃO
O fármaco penetra na circulação sistêmica por administração direta ou após absorção a partir do sítio de aplicação. Do sangue, distribui-se aos diferentes tecidos do organismo, classificados em:
Suscetíveis: que sofrem a ação farmacológica 
Ativos: que metabolizam o fármaco 
Indiferentes: que servem como reservatório temporário
Emunctórios: encarregados da excreção do fármaco
A velocidade e a extensão da distribuição dependem do fluxo sanguíneo tecidual, propriedades físico-químicas do fármaco, características da membrana através da qual será transportado e sua ligação a proteínas plasmáticas e teciduais 
Quando as características do fármaco propiciam sua fácil passagem através da membrana endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão, assim, os medicamentos se distribuem mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos (cérebro, coração, rins, pulmões, fígado e glândulas endócrinas)
Se características do fármaco, como polaridade e grande peso molecular, dificultam seu transporte através da membrana celular, a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão
Como a velocidade de distribuição de um fármaco no organismo costuma ser maior que a de metabolização e excreção, um pseudo-equilíbrio entre plasma e tecido é atingido ao se completar a distribuição, mas a concentração plasmática continua a diminuir graças à eliminação
 QUANTIFICAÇÃO DA DISTRIBUIÇÃO
Geralmente, não é possível determinar quantitativamente a distribuição de um fármaco nos diversos tecidos
Depois de se completar a distribuição, existe uma relação entre as quantidades de fármaco no plasma e no restante do organismo
A distribuição é quantificada, a partir do conceito de compartimentos, pelo volume de distribuição. Compartimento em farmacocinética é a simplificação matemática do organismo, correspondendo ao volume no qual se distribui o fármaco 
Conhecendo a concentração sanguínea e a quantidade total administrada do fármaco, pode-se calcular o volume em que esse se distribuiu, segundo a fórmula:
O volume de distribuição é uma medida da extensão da distribuição além do plasma, podendo ser conceituado como o volume no qual o fármaco deve dissolver-se para que sua concentração se iguale à do plasma
A determinação do volume de distribuição dos diversos fármacos, em litros, mostra, muitas vezes, números irreais. Tais valores ilustram ser “volume de distribuição” matemático e não anatômico, sendo por isso referido como “volume aparente de distribuição”
Em geral, fármacos mais lipossolúveis e de menor peso molecular têm maior volume de distribuição, dada a sua maior facilidade em atravessar membranas
 LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E TECIDUAIS
Os fármacos presentes no plasma permanecem parcialmente na forma livre, pois uma proporção se liga às proteínas plasmáticas. Essa ligação é mediada da afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma
Também pode haver complexação com lipoproteínas circulantes, proteínas das membranas de eritrócitos, leucócitos e plaquetas e as transportadoras específicas. Nessas proteínas, os sítios de ligação são chamados de receptores silenciosos, pois sua interação com fármacos não gera efeitos biológicos
A fração ligada é considerada farmacologicamente inerte. Em geral, só o fármaco livre sai do compartimento intravascular, exercendo ações farmacológicas e sendo metabolizado e excretado
A ligação fármaco-proteína plasmática caracteriza-sepor sua reversibilidade, sendo uma interação dinâmica, estando os complexos continuamente se formando e se desfazendo
Na condição de equilíbrio, há concentrações relativamente constantes de forma ligada (fração ligada) e não ligada (fração livre) de fármacos. Essa ultima representa a quantidade total do fármaco em plasma ou soro que não se encontra ligada a proteínas. É assim representada:
A soma das duas formas corresponde à unidade, quantificando-se a forma ligada da seguinte maneira:
Os valores de ambas podem variar de 0,0 a 1,0, dependendo da extensão da ligação. No entanto, a concentração da forma livre é mais relevante por ser a única a difundir-se para fora dos vasos e produzir ações farmacológicas
No equilíbrio, fármacos com alto volume de distribuição estarão predominantemente nos tecidos, mesmo que estejam ligados a proteínas plasmáticas 
Outra característica é a saturação dos sítios de ligação protéica. À medida que a concentração do fármaco aumenta, também aumenta sua forma livre, porque a capacidade de ligação pode estar saturada. Numa margem de concentrações totais, a fração livre não se altera porque há abundância de sítios de ligação
A fração livre aumenta em situações de hipoalbuminemia, na velhice e na gestação
Os fármacos competem entre si pelos sítios de ligação protéica, sendo deslocado o que tem menor afinidade pelos sítios, ficando, consequentemente, com a fração aumentada no plasma
O complexo fármaco-proteina age como reservatório temporário na corrente sanguínea, retardado a chegada dos fármacos a órgãos-alvo e sítios de eliminação
Para os fortemente ligados a proteína (fração livre inferior a 0,1), a complexação traz consequências sobre a resposta clínica, ocorrendo efeitos de menor intensidade e maior duração. Quanto aos fármacos com fração livre superior a 
0,25, as consequências da ligação protéica são pouco importantes
Os fármacos ainda podem interagir reversivelmente com moléculas intra- e extracelulares, tais como proteínas de membranas celulares, ácidos nucléicos, polipeptídeos e fosfolipídios. Essas ligações teciduais igualmente influenciam a distribuição
A ligação tecidual, com eventual acúmulo, pode gerar toxicidade local
As principais proteínas são: albumina e alfa-glicoproteína ácida
 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACO A SÍTIOS ESPECIAIS
A distribuição ao sistema nervoso central é peculiar devido às restrições impostas pela barreira hematoencefálica, que limitam o acesso de fármacos ao cérebro
Além disso, alguns fármacos são ativamente bombeados para fora do sistema nervoso central
A barreira é uma estrutura dinâmica interposta entre cérebro e sangue e serve para estabelecer troca entre eles
As células endoteliais dos capilares cerebrais são unidas por junções íntimas, provenientes da fusão dos folhetos externos das membranas plasmáticas de duas células adjacentes, o que faz com que praticamente não existam espaços intercelulares
A única forma de transpor essa barreira é através de células endoteliais, que só é logrado por fármacos altamente lipossolúveis ou por sistemas especializados de transporte
A função da barreira ainda é reforçada pelo transporte vesicular, a falta de fenestração e a presença de enzimas que evitam o acesso de alguns fármacos ao sistema nervoso central
A permeabilidade é alterada por inflamação, isquemia, hipertensão e soluções hipertônicas 
Outra situação especial é a que se processa na unidade materno-placentário-fetal. Os fármacos administrados à mãe, desde que em concentrações adequadas, chegam à circulação fetal. Há fármacos que também passam ao leite materno, o que pode gerar consequências ao lactente
Alguns fármacos com propriedades quelantes podem adsorver-se ao osso, com eventual incorporação à superfície cristalina. Isso também pode ocorrer sobre o esmalte dentário
Outros fármacos, altamente lipossolíveis, usam os tecidos gordurosos como reservatórios. Em pessoas obesas, isso pode condicionar a necessidade de ajustes de doses de tais medicamentos
ELIMINAÇÃO
Fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo ser eliminados após exercer seus efeitos terapêuticos 
Os principais processos que determinam o fim do efeito dos fármacos são: excreção renal e biotranformação hepática. A distribuição de fármacos que atuam em órgãos de alta perfusão também pode promover o fim da ação
A duração de efeito de alguns fármacos está relacionada à sua meia-vida (t ½), tempo necessário para que a quantidade original no organismo se reduza à metade
Cada intervalo de tempo corresponde a 1 meia-vida, a concentração decresce 50% do valor que tinha no início do período. Esse conceito é operacionalizado pela observação da variação da concentração no plasma
Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante em uma larga faixa de concentrações. Essa situação é denominada farmacocinética de primeira ordem
O decréscimo é sempre constante, embora as quantidades absolutas variem
Outros medicamentos não são eliminados em proporção constante, mas em quantidade constante. Assim, quanto maior a concentração no plasma, maior a meia-vida, que é proporcional à dose. Nesses casos, há farmacocinética de ordem zero
Fármacos excretados na saliva são usualmente deglutidos
 BIOTRANSFORMAÇÃO
A biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas Poe enzimas, que o convertem em um composto diferente do originalmente administrado
Os fármacos mais lipossolúveis necessitam ser transformados em compostos hidrossolúveis antes da excreção
A biotransformação se processa principalmente no fígado e consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido
Esse processo geralmente inativa o fármaco, pois, além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos suscetíveis
A biotransformação é, para esses fármacos, sinônimo de eliminação. Algumas vezes, entretanto, originam-se metabólitos ativos ou até mais ativos que o fármaco administrado, então denominado “pró-fármaco”
Os mecanismos das biotransformação envolvem uma série de reações químicas dependentes das enzimas hepáticas, podendo o fármaco sofrer uma ou mais transformações até que se produza um derivado com real possibilidade de 
excreção. Nessa segunda circunstância, a primeira reação é preparatória 
As reações iniciais são chamadas de fase I e incluem oxidações, reduções e hidrólises
As outras, de fase II ou sinéticas, compreendem conjugações e acetilações
As reações de fase I podem originar metabólitos ativos ou inativos. Após a fase II, a maioria dos fármacos está inativada
As conjugações se fazem usualmente com ácidos glicurônico e sulfúrico e podem ocorrer sem reações de fase I. A velocidade das acetilações depende de um traço herdado que se denomina “fenótipo acetilador”
A capacidade de biotransformação hepática pode ainda estar alterada em algumas condições fisiológicas e patológicas
Alguns fármacos podem influenciar a biotransformação, diminuindo-a ou aumentando-a. No primeiro caso (inibição enzimática), haverá maior permanência do fármaco ativo, com eventual aumento de toxicidade, principalmente durante a administração crônica. Com a indução enzimática, acelera-se a biotransformação, acarretando redução em intensidade e duração da resposta farmacológica 
A duração do efeito terapêutico pode exceder a meia vida do fármaco que gera metabólitos ativos
O fígado ainda é capaz de excretar ativamente fármacos por meio da bile para o lúmen intestinal, onde podem ser reabsorvidos pelo circuito êntero-hepático ou excretados pelas fezes
 EXCREÇÃO
Pela excreção, os compostos são removidos do organismo para o meio externo
Fármacos hidrossolúveis, carregados ionicamente, são filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos renais, não sofrendo reabsorção tubular, pois têm dificuldade de atravessar membranas
Os sítios de excreção denominam-se emunctórios e, além do rim, incluem pulmões, fezes, secreção biliar, suor, lágrimas, saliva e leitematerno
Pelos rins são excretados fármacos intactos, em forma ativa, ou metabólitos ativos e inativos. Em um primeiro momento, o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular. A partir daí pode ser eliminado com a urina ou reabsorvido, ativa ou passivamente, pelo epitélio tubular
Só os fármacos ligados a proteínas não plasmáticas são filtrados
A velocidade do processo depende da fração livre do fármaco, taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal
Os que são essencialmente secretados pelos túbulos renais utilizam a difusão simples (lipossolúveis) ou sistemas de transporte ativo de ânions e cátions, estando a velocidade de excreção limitada pela perfusão renal
O processo de transporte é mediado por carreadores, apresentando alta velocidade e podendo ser saturável
Como os mecanismos de ácidos e bases são relativamente não-seletivos, pode ocorrer competição entre ácidos ou bases orgânicos pelos sítios de ligação nos carreadores
A reabsorção tubular renal de fármacos lipossolúveis se processa por difusão passiva, bidirecional. Mas, como a água é progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o aumento da concentração intraluminal do fármaco estimula a difusão no sentido túbulo-sangue
Esse mecanismo sofre a influência de propriedades físico-químicas do fármaco e do pH urinário
Para acelerar sua excreção, pode-se alcalinizar a urina
Outro fator que condiciona a velocidade da reabsorção tubular é a perfusão tecidual
A função renal influencia decisivamente a excreção de fármacos por essa via, podendo haver variação nessa função em decorrência de fatores fisiológicos e patológicos
 DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS
A eliminação se expressa pela depuração do plasma, correspondente ao volume de plasma que, na unidade de tempo, fica completamente limpo (depurado) de determinado fármaco 
A depuração pode ser feita tanto por excreção do fármaco na forma ativa, quanto pela biotransformação de metabólitos inativos
A depuração de determinado fármaco por um órgão é assim expressa:
Onde “Q” é o fluxo plasmático do órgão e “E” é a capacidade intrínseca de extração, assim calculada:
Se um dado órgão extrai todo o fármaco que ingressou pela circulação arterial, sua capacidade intrínseca de extração é igual a 1. Será zero, se nada extrair
No primeiro caso, a depuração exercida por esse órgão terá o mesmo valor de seu fluxo plasmático, qualquer que seja a quantidade de fármaco contida no volume circulante
Se a capacidade intrínseca de extração for saturável, a meia-vida será proporcional à dose, caracterizando cinética de 
ordem zero
Aliando altos fluxos plasmáticos a elevadas capacidades intrínsecas de extração, os rins e o fígado são os órgãos que mais contribuem para a depuração de fármacos 
APLIAÇÕES DA FARMACOCINÉTICA
Os conhecimentos descritos são utilizados para otimização de esquemas de administração de fármacos, tanto em indivíduos normais como naqueles com alterações em órgãos ou sistemas envolvidos nos processos farmacocinéticos (pacientes com insuficiências renal ou hepática)
Esquemas de administração podem não se adequar a todos os indivíduos, pois variabilidade biológica e anormalidades em sistemas de depuração determinam significativas diferenças no comportamento dos fármacos
Quando se introduz um fármaco no organismo, há interesse em três momentos distintos, característicos de uma sequência temporal:
Latência: tempo que decorre entre o momento da administração e o início de efeito, o qual é influenciado por velocidade de absorção, distribuição, localização no sítio-alvo e, indiretamente, por eliminação 
Pico de efeito: tempo necessário para se atingir concentração máxima, sendo resultante do balanço entre processos que levam o fármaco ao sítio de ação e os que de lá o retiram. Após o pico, a concentração declina
Duração de efeito: tempo dependente da velocidade dos processos de eliminação e, em alguns casos, da distribuição. Após esse tempo, o efeito do fármaco desaparece já que o fármaco foi eliminado 
 CINÉTICA DE DOIS COMPARTIMENTOS
Após a administração intravenosa única e rápida de um fármaco, há alta concentração inicial no sangue, a qual diminui abruptamente, em função de distribuição do fármaco a diferentes tecidos, que correspondem ao compartimento periférico
Esse período é definido como fase alfa ou de distribuição, cuja duração é medida pela meia-vida alfa
Após ocorrer o equilíbrio entre compartimentos central e periférico, a diminuição da concentração plasmática depende da eliminação do fármaco por biotransformação ou excreção. Essa fase, denominada beta ou de eliminação, é medida pela meia-vida beta
A meia-vida beta (eliminação) é diretamente proporcional ao volume de distribuição de equilíbrio e inversamente proporcional à depuração
 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSE ÚNICA
Algumas situações clínicas podem ser tratadas com dose única de fármaco
Com fármacos de pequena margem de segurança, níveis iniciais altos podem associar-se a efeitos adversos, o que se evita substituindo a injeção de um bolo pela intravenosa lenta ou a infusão contínua
A administração por vias que requerem absorção determina concentrações plasmáticas mais baixas, por isso as doses são usualmente maiores
Às vezes, é necessário repetir a dose única devido à recorrência da situação clínica 
 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSES REPETIDAS
Tratamentos medicamentos utilizam, mais amiúde, esquemas de doses repetidas. Neles, o fármaco tende a acumular-se no organismo, a menos que espaçamento entre doses permita que a anterior seja totalmente eliminada antes da administração da seguinte
Após início de tratamento com doses fixas a intervalos determinados, a acumulação se processa até atingir a concentração plasmática de equilíbrio, além da qual não há acúmulo adicional
No equilíbrio, a quantidade de fármaco que entra no organismo iguala a que é removida por biotransformação e excreção
A concentração de equilíbrio depende de dose, intervalo entre doses e depuração. Quanto maior a dose, maior a concentração de equilíbrio. Quanto maiores são o intervalo de dose e a depuração, menor a concentração de equilíbrio
Ao espaçar as administrações, é necessário aumentar a dose para manter a concentração de equilíbrio
Espaçamentos de intervalos com aumento compensatório de doses é limitado por potencial toxicidade da concentração máxima e ocorrência de níveis minutos subterapêuticos 
Com fármacos de baixa toxicidade, podem ser utilizadas altas doses em intervalos bem superiores à meia-vida
Com absorção lenta, menor será a concentração máxima
 ADMINISTRAÇÃO POR INFUSÃO INTRAVENOSA CONTÍNUA
Consiste em caso particular de esquema de doses repetidas, sendo frequentemente utilizada em hospitais 
Esse esquema serve para fármacos com meia-vida muito curta ou concentração tóxica próxima da terapêutica, com o qual se pretende evitar frequentes repetições de administração e altas concentrações de pico
 DOSE DE ATAQUE
Até há alguns anos, imaginava-se ser indispensável a dose de ataque de fármacos, visando diminuir o período de latência e obter plena resposta terapêutica
No entanto, isso poderia motivar intoxicação já que se empregavam concentrações mais elevadas
Dose de ataque pode preceder esquema de doses repetidas ou infusão intravenosa contínua
 MODIFICAÇÕES DOS ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
Quando se identificam anormalidades no sistema de depuração do fármaco, seu esquema de administração deve ser modificado para prevenir ocorrência de concentrações tóxicas 
Insuficiência renal é a situação que mais significativamente altera níveis plasmáticos do fármaco, tendo as anormalidades hepáticas menos influência sobre a depuração, dada a maior reserva funcional do fígado
Na insuficiência renal, os ajustes dos esquemas de administração podem incluir redução de dosagem ou aumento do intervalo entre doses
Para cálculo da dose ajustada, leva-se em consideração que a depuração renal de fármacos relaciona-se diretamente com a da creatinina, que está diminuída na insuficiênciarenal
Para o ajuste de intervalo entre doses, utiliza-se uma fórmula que também leva em conta a creatinina sérica
MONITORAMENTO DE NÍVEIS PLASMÁTICOS DE FÁRMACOS
Níveis plasmáticos ou séricos de fármacos estimam suas concentrações no sítio de ação, correlacionando-se melhor do que doses com respostas clínicas
Usualmente, medem-se concentrações totais de fármacos através de ensaios químicos, cromatográficos e imunológicos
Quando se deseja ajustar a dose, a coleta deve ser feita logo antes da próxima administração do fármaco, quando se mede a concentração mínima atingida pela dose anterior
Esse mesmo período de dosagem é utilizado quando há preocupação com acúmulo do fármaco 
Se o questionamento é sobre o alcance de concentração eficaz com uma dada dose, a coleta é feita logo após sua administração 
Se os valores estiverem de acordo com as concentrações terapêuticas usuais, devem-se procurar outras causas para falha de tratamento ou manifestações atribuíveis à toxicidade do medicamento
A monitoração dos níveis plasmáticos não deve ser valorizada isoladamente, mas sim considerada no contexto de sintomas e sinais apresentados pelos pacientes