apostila de radiobiologia

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RADIOBIOLOGIA
Helena R. Comodo Segreto11
Roberto A. Segreto22
1 Professora Adjunta do Departamento de Medicina e Coordenadora do Laboratório de Radioterapia 
Experimental da UNIFESP/EPM.
2 Professor Adjunto –Livre Docente do Departamento de Medicina e Chefe do Setor de Radioterapia da 
UNIFESP/EPM
Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina
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RESUMO
A radiobiologia é a área da ciência que estuda os efeitos biológicos da radiação 
ionizante. Estas radiações podem interagir diretamente com os componentes celulares 
(efeito direto) ou de modo indireto pela radiólise da água (efeito indireto).
Após interação das radiações ionizantes com as células, alterações celulares e 
moleculares ocorrem, sendo o DNA um dos alvos mais importantes das radiações. A 
resposta biológica é diferente para os diferentes tecidos dependendo principalmente da 
capacidade de reparo das lesões radioinduzidas.
Em relação à radioterapia, o conhecimento dos efeitos biológicos das radiações 
e a aplicação dos conceitos de radiobiologia têm ajudado no desenvolvimento de 
estratégias terapêuticas mais eficazes e seguras.
No presente capítulo serão abordados os aspectos básicos de radiobiologia e 
suas aplicações clínicas em radioterapia.
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INTRODUÇÃO
No final do século XIX alguns fatos importantes na história das radiações 
ionizantes ocorreram: a descoberta dos raios X por Wilhem Conrad Röntgen em 1895, 
constatação da radioatividade natural do urânio por Henri Becquerel em 1896, a 
separação do polônio e do rádio por Pierre e Marie Curie em 1898.
A partir dessas descobertas, a radiação ionizante passou a ser amplamente 
utilizada na indústria e na Medicina, com finalidade de pesquisa, diagnóstico e 
tratamento de doenças.
Do ponto de vista físico, as radiações podem ser classificadas em corpusculares 
e eletromagnéticas. As radiações corpusculares possuem massa (elétrons, prótons, 
nêutrons) e as eletromagnéticas são ondas com diferentes comprimentos e a mesma 
velocidade, que é a da luz.
Para fins biológicos as radiações podem ser classificadas em não ionizantes e 
ionizantes. As radiações não ionizantes são aquelas que não possuem energia 
suficiente para realizar ionização de átomos biologicamente importantes. As radiações 
ionizantes caracterizam-se por promover ionização, isto é, quando interagem fazem 
com que elétrons sejam ejetados da órbita do átomo. Pequena parte da energia das 
radiações ionizantes é gasta com excitação, quando os elétrons apenas mudam de 
órbita no átomo. Importante propriedade física destes agentes, que interfere no efeito 
biológico, é a transferência linear de energia (LET), que é a taxa de energia liberada 
pela radiação por unidade de caminho percorrido. A densidade de ionização produzida 
num dado meio depende da massa, velocidade e carga. Partículas com pequenas 
velocidades ou pesadas (grande massa) por exemplo, dissipam sua energia em pequena 
trajetória e ionizam mais densamente. As radiações corpusculares apresentam alta 
densidade de ionização em pequeno trajeto e são consideradas de alto LET. As 
eletromagnéticas ionizam esparsamente percorrendo maior trajeto e são consideradas 
de baixo LET. 
A energia das radiações é também fator importante a ser considerado. Quanto 
maior a energia, maior a capacidade de penetração no meio absorvedor. 
Outro aspecto físico que influencia no efeito biológico é a taxa de dose, que é a 
quantidade de energia liberada num determinado tempo. De modo geral, podemos 
dizer que quanto menor a taxa de dose, menor a eficácia radiobiológica pois aumenta 
a chance de reparo da lesão radioinduzida. Basicamente, o efeito biológico depende da 
densidade de ionização no tempo (taxa de dose) e no espaço (LET).
Com o amplo uso das radiações em diversas áreas de atuação humana, efeitos 
indesejáveis ocorreram. Dessa forma, houve a necessidade de se conhecer os 
mecanismos de ação destes agentes e como respondem os diversos tecidos após 
interação. A área de conhecimento que estuda os efeitos biológicos das radiações 
ionizantes é a radiobiologia.
Em relação a radioterapia, onde se deseja destruir o tecido patológico e 
preservar o tecido normal adjacente, o conhecimento dos efeitos biológicos das 
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radiações e a aplicação dos conceitos de radiobiologia têm ajudado no 
desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes e seguras.
MECANISMO DE AÇÃO
As radiações ionizantes podem interagir diretamente com componentes 
celulares como DNA, proteínas e lipídeos, provocando alterações estruturais. É o 
chamado efeito direto e constitui cerca de 30% do efeito biológico das radiações. 
Podem também interagir com o meio onde os constituintes celulares e as próprias 
células estão suspensas ou seja, a água, produzindo radicais livres. Neste caso temos o 
efeito indireto que corresponde a cerca de 70% do efeito biológico produzido pelas 
radiações. A maior probabilidade de ocorrência do efeito indireto deve-se ao fato da 
água ocupar parcela substancial da composição celular. Além disto, os radicais livres 
também podem ser produzidos devido à ionização de outros constituintes celulares, 
particularmente os lipídeos. 
O principal radical livre oxidante resultante da radiólise da água é o hidroxil. A 
recombinação dos radicais livres leva à formação de outros componentes como o 
peróxido de hidrogênio (H2O2). Quando os radicais hidroxil reagem com moléculas 
orgânicas, formam-se radicais livres orgânicos.
A presença de oxigênio induz a formação de radicais livres peroxidantes, os 
quais não permitem a recombinação para a molécula original, levando ao aumento de 
radicais livres no meio e maior potencial lesivo.
RESPOSTA BIOLÓGICA – A CÉLULA IRRADIADA
DNA
O DNA é um dos alvos mais importantes para os efeitos citotóxicos da 
radiação. Entre as alterações radioinduzidas, as quebras duplas do DNA são as mais 
prejudiciais podendo levar as células à morte. Considera-se que as células apresentam 
a mesma quantidade de quebras duplas por Gray de radiação. O que diferencia a 
resposta ou a sensibilidade de diferentes células é a capacidade de reparo das quebras 
duplas. Além disto, é importante também a fidelidade do reparo.
CROMOSSOMOS
Quebras e rearranjos cromossômicos podem ser induzidos pela radiação. Podem 
ocorrer fragmentos acêntricos, dicêntricos e anéis (mutações instáveis) e translocações 
e inversões (mutações estáveis). 
MEMBRANAS
A radiação interage com as proteínas estruturais e com os lipídeos de membrana 
provocando a peroxidação lipídica. Sugere-se que como conseqüência da peroxidação 
lipídica as membranas apresentam enfraquecimento em sítios especiais enquanto que a 
maior parte dela apresenta aumento de rigidez, prejudicando sua função.
SISTEMA DE TRANSDUÇÃO, FATORES DE CRESCIMENTO, , INDUÇÃO DE GENES
Logo após irradiação, o sistema de transdução mediado pela proteína quinase C 
(PKC) e pela tirosina quinase é estimulado. Isto leva à indução de genes como o c-fos, 
c-jun. Tais genes de resposta rápida ativam outros, incluindo aqueles para o fator de 
necrose tumoral (TNF), para o fator de crescimento de fibroblastos (FGF), e para o 
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fator  de transformação de crescimento (TGF). Esta cascata de ativação de genes, 
transcrição e síntese de proteínas em resposta à radiação, relaciona-se com funções 
chaves que permitem à célula sobreviver após irradiação.
CICLO CELULAR
A fase de mitose (M), é extremamente sensível à radiação, pois existe grande 
possibilidade de “fixação” da lesão radioinduzida. Acredita-se que este fato ocorra 
devido à grande compactação do DNA. Isto aumenta a probabilidade de interação, 
provocando aberrações cromossômicas e morte celular, o que corresponde ao aumento 
da radiosensibilidade. A grande campactação da cromatina torna as lesões inacessíveis 
às enzimas reparadoras.
A fasede síntese (S) é a menos sensível à radiação possivelmente devido à 
duplicidade do conteúdo informacional. Isto poderia tornar viável a atuação dos 
mecanismos de reparo. 
A radiação provoca retardo em G2/M. Acredita-se que isto acontece para haver 
o reparo da lesão radioinduzida, antes da divisão celular. Observou-se que a falta de 
retardo em G2 está associada ao aumento da radiosensibilidade. Ocorre também o 
retardo em G1/S. Este controle na fase de síntese (S) evita a replicação de DNA 
lesado. O retardo em G1 após lesão em DNA radioinduzida está associado à presença 
das proteínas p53 e p21 e pode resultar em reparo do DNA ou morte celular por 
apoptose.
MORTE CELULAR RADIOINDUZIDA – CLONOGÊNICA E APOPTOSE
A morte clonogênica ou falência reprodutiva caracteriza-se pela perda da 
capacidade de divisão celular, isto é, a célula está estéril porém morfológicamente 
íntegra. Tais células que perderam a capacidade de dividir-se e que são resistentes à 
apoptose, desenvolverão necrose e aquelas que são suscetíveis à apoptose podem 
morrer por necrose ou apoptose dependendo da dose de radiação.
A apoptose é um mecanismo de morte celular ativo, que ocorre em situações 
fisiológicas em oposição à mitose. Pode também ser induzido por agentes agressores, 
como a radiação. A célula apoptótica apresenta características morfológicas próprias 
como condensação, marginalização e fragmentação da cromatina.
Posteriormente ocorre fragmentação da célula em corpos apoptóticos que 
contêm partes de cromatina e organelas citoplasmáticas e são envolvidos por 
membrana. Tais corpos são rapidamente fagocitados pelas células vizinhas. Nesse 
mecanismo de morte celular estão envolvidos protooncogenes como o bcl-2 (inibidor) 
e genes supressores de tumores como o p53 (indutor). De forma simplificada, um 
importante mecanismo pelo qual a radiação induz apoptose, é através das quebras 
simples e duplas no DNA, indução da proteína p53 que atua como fator de transcrição 
e induz proteínas entre as quais a bax, desencadeando assim o processo. Os fatores de 
crescimento e o sistema de transdução, como por exemplo, a proteína quinase C (PKC) 
e proteína quinase A (PKA) são importantes na modulação do processo. 
Doses baixas de radiação induzem apoptose e doses altas a necrose. Observou-
se que em linfócitos, doses baixas (0,05Gy) e moderadas (1 a 5 Gy) levam a morte por 
apoptose, enquanto que após doses altas (20Gy) ocorre a morte não apoptótica. 
Explica-se que as doses altas de radiação, inibem qualquer processo ativo na célula 
inclusive a apoptose. 
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EFEITOS BIOLÓGICOS – O TECIDO IRRADIADO
Existe diferença na resposta radiobiológica entre o tecido normal e o tumoral 
bem como entre os diferentes tecidos normais, do ponto de vista de lesão. A resposta 
está relacionada com a capacidade da célula reparar ou não as lesões radioinduzidas. 
Os tecidos de resposta rápida são aqueles que apresentam as manifestações clínicas de 
lesão em curto período de tempo depois da irradiação. São exemplos de tecidos de 
resposta rápida: pele, mucosas, tecido hemocitopoético, tecido linfóide, aparelho 
digestivo, ovário e certos tumores. Associa-se a resposta rápida destes tecidos, à alta 
atividade mitótica (fase bastante radiosensível do ciclo celular) e a grande 
suscetibilidade à apoptose dos mesmos. Os tecidos de resposta lenta são aqueles que 
apresentam suas alterações em tempo mais prolongado após irradiação. São eles os 
tecidos: ósseo, conjuntivo, muscular e nervoso, que possuem baixa atividade 
proliferativa. Associa-se a resposta lenta à morte clonogênica das células e a menor 
suscetibilidade à apoptose.
Os tecidos de resposta rápida, nos quais as células morrem rapidamente após 
irradiação, praticamente não reparam as lesões radioinduzidas. Porém, devido à alta 
capacidade mitótica de suas células, as células precursoras que escaparam da morte 
possuem grande chance de dividir e repopular, mantendo assim a homeostase do 
tecido, dependendo da dose de radiação. Os tecidos de resposta lenta apresentam 
capacidade de reparar as lesões radioinduzidas, dependendo da dose de radiação. 
Porém, esta capacidade é limitada e quando ultrapassada, a lesão será estabelecida. As 
células lesadas e não reparadas morrem e não são substituídas uma vez que tais tecidos 
têm pequena atividade mitótica. A resposta dos tecidos à radiação depende ainda do 
tipo de exposição, se em pequenas regiões ou em corpo inteiro, e também da dose. Em 
exposições acidentais a altas doses de radiação em corpo inteiro, ocorrerá a Síndrome 
Aguda das Radiações (SAR). As doses baixas de radiação relacionam-se com 
mutações e neoplasias, se as lesões radioinduzidas se forem mal reparadas por 
exemplo.
Durante a radioterapia, são usadas habitualmente doses fracionadas de radiação 
em campos localizados. É inevitável, no entanto, que parte do tecido normal seja 
incluído no campo a ser irradiado. É importante porém, respeitar a tolerância deste 
tecido normal, ou seja, a dose máxima de radiação que o tecido irá tolerar. Se esta dose 
for ultrapassada poderão ocorrer alterações importantes, e irreversíveis. A dose de 
tolerância varia dependendo das características biológicas do tecido, do volume de 
tecido irradiado, tipo de radiação e fracionamento da dose. 
RESPOSTA BIOLÓGICA – ASPECTOS CLÍNICOS
MUTAÇÃO E CARCINOGÊNESE
A exposição a doses baixas e freqüentes, como por exemplo aquelas em que os 
profissionais que trabalham com radiação estão sujeitos, os efeitos biológicos mais 
relevantes são a mutação e a carcinogênese. Estes efeitos são chamados estocásticos, 
ou seja, aqueles onde não é possível estabelecer limite de dose abaixo da qual não 
ocorrem, porém, a probabilidade de ocorrência dos mesmos aumenta com o aumento 
da dose de radiação. Dessa forma, 1cGy pode causar mutação, mas a probabilidade 
aumenta com o aumento da dose. No homem, a dose de dobra do número de mutações 
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para exposição aguda é 30cGy e para exposição crônica é 80cGy. A relação entre 
radiação e carcinogênese é particularmente importante para as doses baixas de 
radiação, isto é, aquelas que permitem reparo da lesão radioinduzida. Tais doses 
podem provocar instabilidade genética (lesão/reparo), por exemplo, quebras simples 
ou duplas não reparadas, ou mal reparadas, podem acarretar deleções e perda de genes 
supressores de tumor (tumores sólidos) ou translocações (leucemias e linfomas). Nas 
doses maiores de radiação há predomínio de morte e não de transformação celular. 
Importante mencionar também os efeitos determinísticos, quando é possível 
estabelecer limite de dose abaixo da qual os mesmos não ocorrem, como por exemplo 
a catarata. Doses de 200 a 500cGy são cataratogênicas. Assim não se admite ao 
profissional certos níveis de exposição1.
PELE
A radiação provoca lesão nas células da camada basal da epiderme, que sofrem 
apoptose e/ou morte clonogênica. Ocorre também lesão nos melanócitos, podendo 
haver deposição de melanina derme, que se não for fagocitada provocará 
hiperpigmentação. Alterações vasculares, em particular a obliteração, é causada em 
parte devido a liberação de fatores de crescimento, como o fator de crescimento 
derivado de plaquetas (“platelet derived growth factor” – PDGF) e o FGF (“fibroblast 
growth factor”)das células endoteliais. Estes atuam como fatores parácrinos para o 
crescimento de músculo liso, acarretando espessamento da camada íntima dos vasos.
Após irradiação a pele poderá apresentar radiodermite aguda ou crônica. A 
radiodermite aguda pode ocorrer após exposição acidental à radiação ou durante o 
curso da radioterapia. A radiodermite crônica pode ocorrer como seqüela da 
radiodermite aguda (após doses altas), ou em profissionais que trabalham com 
radiação e ficam sujeitos a doses crônicas e contínuas, sem haver previamente a reação 
aguda.
Radiodermite aguda (estágios) – durante o curso de 4 semanasde radioterapia 
após mastectomia devido ao câncer de mama (dose 4500 – 5000cGy), por exemplo, 
nenhuma reação de pele é observada inicialmente. A epilação ocorre em cerca de 14 
dias após início do tratamento. Em 3 semanas desenvolve-se o eritema principal e a 
pele apresenta-se quente, avermelhada e edematosa. Geralmente a paciente queixa-se 
de desconforto e prurido. Entre 4 à 5 semanas ocorre descamação que algumas vezes 
progride para dermatite exfoliativa. A regeneração da nova pele inicia-se cerca de 1 
semana depois do término do tratamento e está completa por volta da terceira semana. 
A função da glândula sudorípara é restabelecida dentro de 2 semanas. No entanto, a 
secreção da glândula sebácea não é restabelecida. Os pêlos começam a crescer em 
cerca de 1 mês depois de terminada a radioterapia e podem apresentar características 
diferentes e coloração mais escura do que a original. A reação da pele aumenta com o 
aumento da dose de radiação, com o tamanho da área irradiada e varia nas diversas 
partes do corpo. As áreas mais suscetíveis incluem aquelas mais sujeitas à umidade e 
fricção como a axila, região inguinal, vulva e ânus, e as que apresentam baixo 
suprimento sangüíneo como a região dorsal das mãos, dorso e sola dos pés.
Radiodermite crônica (estágios) – a pele pode apresentar lesões tardias, 
geralmente permanentes, como: isquemia, pigmentação, espessamento, teleangiectasia 
e ulceração. Antigamente, devido ao uso de aparelhos de baixa energia (ortovoltagem) 
tais lesões ocorriam mais amiúde. Nos dias atuais, estas alterações tornaram-se menos 
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freqüentes devido a introdução dos equipamentos de alta energia (megavoltagem). A 
doença malígna secundária é uma complicação após exposição à doses crônicas de 
radiação.
OROFARINGE
A reação aguda na mucosa ocorre devido à morte das “células precursoras” da 
camada basal do epitélio, e estas células que deveriam substituir aquelas perdidas da 
mucosa não o fazem por um tempo, dependendo da dose de radiação. Posteriormente, 
as células precursoras que sobrevivem à irradiação irão proliferar a fim de reparar a 
mucosa.
Durante a radioterapia clássica, a reação aguda na mucosa (edema e eritema), 
tem início no final da segunda e é máxima no final da terceira semana. Nesta fase o 
paciente queixa-se de: “secura” na boca, perda do paladar, dor de garganta e disfagia. 
A recuperação do epitélio ocorre em 1 mês após o término do tratamento. Alterações 
tardias como fibrose, teleangiectasia e espessamento da parede das arteriolas são 
observadas em meses ou anos após o final do tratamento. Como resultado da 
cicatrização a mucosa fica mais suscetível à ulceração após mínimo trauma.
Geralmente, parte das glândulas salivares (parótida, submandibular e 
sublingual) são incluídas no campo de irradiação durante o tratamento de tumores de 
cabeça e pescoço, especialmente nos da cavidade oral. Após irradiação, as glândulas 
salivares apresentam perda dos ácinos secretores e o paciente desenvolve xerostomia. 
A inibição permanente da secreção das glândulas salivares ocorre em 80% dos 
pacientes após radioterapia fracionada com doses de 40 a 60Gy. Doses maiores de 
60Gy causam xerostomia em todos os pacientes. Se a parótida for excluída do campo 
de irradiação, tais seqüelas tardias são raras. A glândula parótida em particular é 
altamente suscetível à apoptose radioinduzida. Ocorre ainda perda do paladar, que 
pode ser conseqüência do efeito da radiação nas papilas gustativas ou da diminuição 
da saliva. A recuperação do paladar ocorre em 2 a 4 meses após o tratamento. 
Tardiamente pode ocorrer aumento da incidência de cáries, devido à diminuição da 
saliva. A queda do pH e da secreção de anticorpos propicia o crescimento de bactérias 
que produzem ácidos devido à quebra dos alimentos. Tais ácidos dissolvem o esmalte 
e a dentina. 
ESÔFAGO
O esôfago pode estar incluído no campo de irradiação para tratamento de 
tumores de pulmão e de mediastino. Como conseqüência da lesão na mucosa esofágica 
as manifestações clínicas são: aumento da sensibilidade, dor e disfagia.
INTESTINO
A dose tolerância para o intestino delgado durante radioterapia para tumores 
pélvicos é de 45Gy. Em conseqüência da irradiação podem ocorrer sintomas gerais 
como náusea e vômito. Tais sintomas devem-se à liberação de serotonina das células 
enterocromafins do trato gastrointestinal. A serotonina liga-se a receptores de 5-
hidroxitriptamina tipo 3 dos neurônios aferentes vagais e de outros neurônios no trato 
gastrointestinal, sistema nervoso central e medula espinhal, sinalizando o centro do 
vômito.
A radiação provoca morte das “células precussoras” das criptas intestinais, que 
temporariamente não substituem aquelas perdidas nas vilosidades, dependendo da dose 
usada. Isto levará ao encurtamento das vilosidades intestinais e diminuição da 
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superfície de absorção. Clinicamente ocorre diarréia que pode levar a desidratação, 
sangramento e aumento do risco de infecção. Nos casos de câncer de colo uterino, o 
reto (imediatamente atrás da vagina) recebe radiação e por isto, pode ocorrer proctite, 
tenesmo, perda de muco nas fezes e sangramento. A camada muscular do intestino 
também pode apresentar certo grau de lesão e há maior risco do tecido de granulação 
formar fibrose, aderências e estenose que podem causar obstrução, fístula e 
hemorragia tardiamente. Desde que a dose de tolerância seja respeitada a mucosa se 
recupera.
BEXIGA
Durante a radioterapia para tumores pélvicos, parte da bexiga pode estar 
incluída no campo de irradiação. As manifestações agudas de lesão na mucosa vesical 
são dor e disúria. Tardiamente pode ocorrer fibrose e diminuição da capacidade 
vesical.
TECIDO HEMOCITOPOÉTICO
Quando pequenas regiões do corpo são submetidas a radioterapia o efeito no 
tecido hemocitopoético é mínimo. Doses altas de radiação em pequenos volumes de 
medula óssea não irão alterar a contagem de células no sangue pois a medula de outros 
locais não irradiados compensa a demanda. No local irradiado porém, ocorrerá fibrose. 
Quanto maior o campo, maior quantidade de medula óssea será irradiada e maior a 
lesão. As alterações no hemograma são leucopenia e trombocitopenia. Estas alterações 
ocorrem devido a lesão nas nas “células precursoras” da medula óssea, e estas falham 
em substituir as do sangue periférico que têm meia vida curta (horas/dias). As 
hemácias apresentam meia vida de 120 dias, e por isto a contagem das mesmas é 
pouco alterada no hemograma em curto prazo.
ÓRGÃOS REPRODUTIVOS
Gônadas masculinas – devido a espermatogênese demorar cerca de 70 dias, a 
contagem de espermatozóides e a fertilidade estão mantidas em 6 semanas após 
irradiação. A recuperação é dose dependente e é mais rápida quanto menor a dose de 
radiação. Para doses menores do que 0,1Gy a recuperação ocorre em 9 a 18 meses, 
doses entre 4 e 6 Gy a recuperação ocorre em 5 anos e acima de 6 Gy a esterilidade é 
definitiva. Com doses menores do que 1 Gy, a produção de testosterona pelas células 
de Leydig é mantida. A reposição hormonal não é necessária para as doses recebidas 
pelo testículo na radioterapia clássica.
Gônodas femininas – em conseqüência da irradiação, alterações hormonais são 
observadas. A produção de estrogeno fica reduzida temporariamente e ocorre parada 
da menstruação. Em mulheres pré-puberais, a dose única de 6 Gy em ovário induz 
amenorréia. Porém, a dose para induzir a menopausa é menor quanto mais idosa for a 
mulher, provavelmente devido ao menor número de ovócitos nos ovários. Amenorréia 
permanente ocorre em 30% das mulheres entre 30 e 35 anos após a dose de 5 Gy em 
ovário, e esta porcentagem eleva-se para 80% se as mulheres tiverem entre 35 e 40 
anos. A dose para induzir a menopausa está entre 10 e 20 Gy (irradiação com doses 
fracionadas). Nos casos de câncer de mama usa-se a dose de 12 Gy em 4 frações para 
induzir a menopausa.Gravidez – a radiação deve ser evitada na gravidez. Mutações podem ocorrer 
nos ovários da mãe e no feto. O feto é particularmente vulnerável devido à grande 
imaturidade dos tecidos. As alterações produzidas no feto dependem da idade 
gestacional. No período de pré-implantação a radiação provoca alta incidência de 
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morte pré-natal. O período de organogênese (primeiro trimestre) é o mais perigoso 
havendo aumento da incidência de anomalias, especialmente no sistema nervoso 
(microcefalia, hidrocefalia, retardo mental), olhos (microftalmia, catarata, ausência de 
cristalino) e esqueleto (crescimento limitado, membros anormais, cabeça pequena). 
Mesmo doses muito baixas como aquelas recebidas em raio X diagnóstico podem 
produzir anomalias tipo fenda palatina. Ocorre ainda alta incidência de morte neonatal. 
A irradiação durante o período fetal pode provocar aumento da incidência de 
alterações que podem ocorrer mais tarde como leucemia ou distúrbios funcionais ao 
nascimento como plaquetopenia.
RIM
É órgão de resposta lenta à radiação embora as alterações funcionais e 
histológicas possam ser observadas em poucas semanas após irradiação. As alterações 
iniciais ocorrem na região arteriolar-glomerular mais do que no epitélio tubular. Os 
túbulos da região cortical estão especialmente envolvidos e geralmente a lesão ocorre 
após as alterações vasculares. São observadas cinco síndromes clínicas: a) nefrite 
aguda associada a hipertensão e proteinúria, que ocorre em 6 a 13 meses após o 
tratamento; b) nefrite crônica associada a proteinúria, nictúria e perda da capacidade 
de concentrar urina, que ocorre em 1 ano e meio à 4 anos após o tratamento; c) 
hipertensão benigna associada a proteinúria, 1 ano e meio a 5 anos após tratamento; d) 
proteinúria prolongada de 5 à 19 anos; e) hipertensão tardia malígna, 1 ano e meio a 11 
anos após tratamento. Em adultos, a dose de tolerância se ambos os rins forem 
irradiados, é de 20Gy. O risco é menor se parte de um rim ou se apenas um rim for 
irradiado, pois, o outro hipertrofia e compensa a perda da função renal. Se a dose de 
tolerância renal não for respeitada, a nefropatia induzida pela radiação uma vez 
instalada é lenta, progressiva e irreversível.
SISTEMA NERVOSO
É tecido de resposta lenta à radiação. A lesão ocorre principalmente na 
substância branca, nas células gliais que diminuem a taxa de renovação, e nos vasos 
que apresentam obliteração, diminuindo o aporte de oxigênio para as células. São 
observadas tardiamente alterações tipo fibrose, desmielinização, lesão vascular e morte 
celular. Estas lesões são bastante prejudiciais, pois as células nervosas não são 
repostas. Se todo o cérebro for irradiado, a dose total não deve ultrapassar 35Gy 
(dados em 10 frações) ou 45Gy (dados em 20 frações) ou 50Gy (dados em 30 frações). 
A tolerância do tecido nervoso aumenta, com o fracionamento da dose de radiação.
OLHOS
A catarata após irradiação ocorre com doses entre 2 a 5Gy. Porém, a tolerância 
do cristalino é maior quando a braquiterapia com irídio-192 em baixa taxa de dose é 
usada. Neste caso, doses menores de 20Gy não provocam a formação de catarata. O 
desenvolvimento da catarata radioinduzida demora entre 2 a 3 anos e o tratamento é 
cirúrgico.
As doses convencionais de radioterapia fracionada não provocam alterações na 
retina. Efeitos tardios ocorrem com doses maiores de 50Gy e são as lesões vasculares. 
Observa-se hemorragia, exudato e alterações degenerativas. A atrofia do nervo óptico 
ocorre com doses entre 50 a 80Gy dados em 4 à 8 semanas.
OSSOS E CARTILAGENS
A irradiação do osso em crescimento provoca retardo no seu crescimento. A 
dose de tolerância para cartilagem em crescimento é de 10Gy e para crianças menores 
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de 3 anos é de 8Gy. Dependendo da região irradiada, alterações como – encurtamento 
dos membros e escolioses podem ocorrer. Para o osso maduro a dose de tolerância é de 
60Gy e se a mesma for ultrapassada pode ser observada a radionecrose.
PULMÃO
A lesão inicial ocorre nos pneumócitos tipo II havendo liberação precoce de 
surfactante. Estas alterações são detectadas em minutos à horas depois da irradiação, 
no microscópio eletrônico.
A radiação pode provocar pneumonite, que ocorre em 4 a 6 semanas após o 
término da radioterapia com doses acima de 25Gy. Manifesta-se clinicamente por 
dispnéia, tosse não produtiva e sensação de aperto no torax. 
A fibrose pulmonar também pode ocorrer no volume irradiado. O grau de 
fibrose e de dispnéia depende da dose de radiação e de fatores como infecção 
secundária e doença pulmonar pré-existente (doença pulmonar obstrutiva crônica, 
doença pulmonar industrial).
A dose de tolerância do pulmão é de 16 a 20Gy para a radioterapia clássica.
SÍNDROME AGUDA DA RADIAÇÃO (SAR)
Esta síndrome descreve os efeitos clínicos após irradiação de corpo inteiro com 
doses únicas acima de 0,5Gy. Foi observada após a explosão da bomba atômica em 
Hiroshima e Nagasahi, testes nucleares no pacífico e acidentes como os de Chernobyl 
e Goiânia.
A SAR ocorre devido à falência em três órgãos e sistemas: hemocitopoético 
(doses entre 1 a 10Gy), gastrointestinal (doses entre 10 e 50Gy) e sistema nervoso 
central (doses acima de 50Gy). O período prodrômico manifesta-se poucas horas 
depois da irradiação e caracteriza-se por náuseas, vômito, dor de cabeça, fraqueza e 
vertigem. Posteriormente ocorre período latente de poucos dias. A evolução dos 
sintomas depende da dose de radiação e suas manifestações são mais precoces quanto 
maior a dose de radiação. (Tabela 1)
A síndrome hemocitopoética caracteriza-se por leucopenia, plaquetopenia e 
anemia, devido a lesão das células precursoras da medula óssea. O indivíduo fica 
sujeito à hemorragia e infecção. A gastrointestinal manifesta-se com náusea, vômito, 
cólica, diarréia aquosa e sangüinolenta, desequilíbrio hidroeletrolítico, infecção, 
falência circulatória, coma e morte. A síndrome do sistema nervoso central ocorre 
rapidamente após doses consideráveis de radiação. A lesão radioinduzida manifesta-se 
com vasculite e encefalite. O indivíduo apresenta apatia, prostração, convulsão, coma 
e morte.
As síndromes gastrointestinal e do sistema nervoso central uma vez 
estabelecidas levarão o indivíduo à morte. A hemocitopoética pode ser tratada com 
reposição de sangue e derivados, correção do desequilíbrio eletrolítico, antibióticos de 
amplo espectro, fatores de crescimento de células da medula óssea, e às vezes o 
transplante de medula óssea, permitindo assim a sobrevivência do indivíduo irradiado.
CURVAS DE SOBREVIDA
As curvas de sobrevida descrevem a relação entre dose de radiação e a 
proporção de células que sobrevivem. Em radiobiologia, classicamente, a morte 
celular é definida como a perda da capacidade reprodutiva, e a sobrevida está 
12
relacionada à capacidade clonogênica. Estes conceitos são importantes especialmente 
para a radioterapia. Para erradicar células tumorais é necessário que as mesmas fiquem 
incapazes de dividir a fim de que o tumor não cresça. Esta incapacidade de divisão é 
considerada importante mecanismo de morte facilmente estimado em células 
irradiadas em cultura. Porém não é a única forma de morte celular. Outro mecanismo é 
a morte por apoptose. Considerar a morte e sobrevida faz sentido em radioterapia, uma 
vez que o sucesso do tratamento inclui a inativação das células tumorais pela radiação 
e a sobrevida de número adequado de células normais para proliferar e repopular o 
tecido normal.
A primeira curva de sobrevida foi construída por Puck e Marcus em 1956 para 
cultura de células HeLa irradiadas. As curvas são obtidas colocando-se em papel 
semilog, a dose de radiação em escala linear (abcissa, eixo x) e a fração de sobrevida 
em escala logarítmica (ordenada, eixo y). São dois os modelos mais utilizados para 
caracterizar as curvas de sobrevida,o modelo dos impactos únicos e múltiplos e o 
modelo linear quadrático.
MODELO DOS IMPACTOS ÚNICOS E MÚLTIPLOS
É o mais antigo e usado durante vários anos. De acordo com este modelo, as 
células eucarióticas têm um ou mais alvos que devem ser lesados ou inativados pela 
radiação. Acredita-se que o DNA é o alvo primário. Para as radiações de baixo LET, a 
curva de sobrevida apresenta um “ombro” na região de baixas doses e depois torna-se 
exponencial. A curva é descrita por um declínio inicial 1Do, e representa os eventos que 
ocorrem exclusivamente por impactos únicos na região do ombro da curva; declínio 
final D0, que representa os eventos que ocorrem principalmente por múltiplos 
impactos, na região exponencial da curva; número de extrapolação n, que representa o 
número de alvos que devem ser inativados e pela dose “quase limite” Dq. A dose 
limite seria aquela abaixo da qual a radiação não teria efeito. Porém, como esta não 
existe, a dose “quase limite” é a que mais se aproxima.
As quantidades 1Do, e Do, são as recíprocas do declínio inicial e final. Em cada 
caso representam a dose necessária para diminuir a fração de sobrevida para 37% do 
valor prévio. O declínio inicial 1Do é a dose que reduz a fração de sobrevida para 0,37 
na porção inicial da curva. O declínio final Do é a dose necessária para reduzir a 
fração de sobrevida de 0,1 para 0,037 ou de 0,01 para 0,0037. Como a fração de 
13
sobrevida está em escala logarítmica e a curva fica uma reta em doses maiores, a dose 
necessária para reduzir a população celular por um dado fator, no caso 0,37, é a mesma 
para todos os níveis de sobrevida. A dose Do significa em média, a dose necessária 
para haver uma inativação por célula, porém, considerando a natureza probabilística 
das radiações esta dose inativa 67% das células e 37% sobrevivem. O valor de Do 
varia entre 0,75 a 2Gy.
O n e a Dq, representam o tamanho ou o comprimento do ombro. Se o n é 
grande (10-12) o ombro é largo e se o n é pequeno (1,5-2) o ombro é estreito. O n 
varia entre 1 a 20 e a Dq é calculada pela fórmula Dq= ln n x Do. O ombro da curva 
de sobrevida representa o reparo das lesões subletais. Considera-se que nesta região, a 
morte ocorra por impacto único num alvo importante, por exemplo o DNA. As demais 
lesões seriam reparadas. Portanto, a situação seria de “tudo ou nada”, isto é, um 
impacto (lesão irreparável) num alvo vital e a célula morre. Caso contrário, a célula 
sobrevive porque os impactos em alvos menos importantes são reparados 
completamente. Na região exponencial da curva, considera-se que a morte é devido 
principalmente a múltiplos impactos que interagem (Fig. 1).
Para as radiações de alto LET (partículas , nêutrons), a curva de sobrevida é 
uma linha reta desde sua origem. A curva aproxima-se de uma exponencial em função 
da dose (Fig. 1).
MODELO LINEAR QUADRÁTICO
É atualmente o escolhido para descrever as curvas de sobrevida. Este modelo 
propõe que os eventos letais induzidos pela radiação são conseqüentes a dois 
componentes: linear() e quadrático(). O componente linear () assume que o 
número de eventos letais é proporcional à dose de radiação e deve-se à uma passagem 
(“track”) do elétron (D). O componente quadrático () propõe que o número de 
eventos letais é proporcional ao quadrado da dose, onde dois eventos subletais 
interagem para produzir um evento letal, e é conseqüente à duas passagens (“track”) 
do elétron (D2) (Fig. 2).
A forma da curva dose/resposta para morte celular e carcinogênese depende do 
rearranjo entre os cromossomos. Se as quebras em dois cromossomos forem 
resultantes de um único elétron, a probabilidade de interação entre as duas quebras é 
14
proporcional à dose e isto resulta em relação linear () entre dose e efeito. Este 
processo é predominante nas doses baixas. Nas doses altas, as quebras entre dois 
cromossomos resultam de passagens separadas de elétrons. Neste caso, a probabilidade 
de interação entre as duas quebras para formar uma lesão letal, como o dicêntrico por 
exemplo, é proporcional ao quadrado da dose ().
O componente  aproxima-se da lesão por impacto único e o  aproxima-se da 
lesão por múltiplos impactos.
A curva de sobrevida resultante da fórmula linear quadrática curva 
continuamente, isto é, não há uma porção reta final. Na verdade, em doses muito altas 
esta curva de sobrevida tende a ficar uma reta (exponencial), porém isto não ocorre 
para as doses habitualmente usadas em radioterapia.
Segundo este modelo, a expressão da curva de sobrevida é S = e-D+D2, onde S é 
a fração de células que sobrevivem à dose D,  e  são constantes. Os componentes de 
morte celular proporcionais à dose () e ao quadrado da dose () são iguais, quando 
D=D2 ou D=/. Este é um ponto importante, pois as contribuições de ambos os 
componentes para a morte celular são iguais quando a dose é igual à razão / 
(Fig. 3).
A razão (Gy-1) / (Gy-2) dá um número que caracteriza razoavelmente a curva 
de sobrevida. Quanto maior o componente , mais linear será a resposta (a curva) nas 
doses menores. Se o coeficiente  for baixo em relação ao , a curva será mais curva, 
isto é, inclina rapidamente após pequena região linear inicial. Os tecidos de resposta 
rápida a radiação, como pele, mucosas, tecido hemocitopoético e vários tumores, têm 
alto componente  e conseqüentemente alto valor da razão /. Isto significa que a 
curva tem longo declínio linear inicial (predomínio de lesão , irreparável) e o 
fracionamento da dose de radiação tem pequena influência nestes tecidos. Em geral 
atribui-se aos tecidos de resposta rápida o valor para a razão / da ordem de 10 Gy. 
Os tecidos de resposta lenta à radiação tipo tecido nervoso, pulmões, têm alto 
componente  e conseqüentemente baixo valor da razão /. Neste caso, a curva de 
sobrevida fica rapidamente mais curva em doses baixas, (predomínio de lesão  e 
possível de reparar) e o fracionamento da dose de radiação beneficia, isto é, poupa 
15
estes tecidos da lesão radioinduzida. Atribui-se aos tecidos de resposta lenta o valor 
para a razão / da ordem de 2 Gy.
A dose flexura (Df) na curva de sobrevida, é a região onde o desvio da região 
linear (exponencial) inicial é difícil de ser detectado. Seria a região onde a curva 
começa a inclinar, e o valor da Df é cerca de 1/10 da razão /. A importância disto é 
que quando a dose, nos esquemas de multifracionamento, for menor que a Df, não há 
vantagem em diminuí-la mais pois não se diminui o efeito (lesão) no tecido normal, 
uma vez que a morte celular nesta região resulta exclusivamente do componente  
(irreparável).
Os dados experimentais de sobrevida se adaptam à vários modelos e teorias e é 
extremamente difícil demonstrar estatisticamente que um modelo é superior ao outro. 
Porém, para as doses de radiação usadas na clínica, os dados da fração de sobrevida 
são adequadamente representados pelo modelo linear quadrático.
CURVA DE SOBREVIDA EM ESQUEMAS DE MULTIFRACIONAMENTO
Nas doses e fracionamentos habitualmente usados na radioterapia, isto é, 
quando há entre as frações tempo suficiente para o reparo das lesões radioinduzidas, 
não ocorre interação das mesmas entre duas doses sucessivas. Nesta situação, há 
diminuição proporcional da sobrevida cada vez que doses iguais são repetidas, mesmo 
que certa proporção de morte resulte do componente . Neste caso, a relação 
dose/sobrevida para uma série de frações de doses iguais (por exemplo 2 Gy), será 
logarítmica, isto é, a curva de sobrevida será uma reta quando colocada em papel 
semilog.
Estas curvas extrapolam para 1 em qualquer dose, o que difere da curva de 
sobrevida para dose única. O declínio das mesmas é menor do que aquelepara dose 
única quando são usadas doses totais equivalentes, e torna-se cada vez mais raso 
quanto menor a dose por fração. Este declínio é descrito pelo Do efetivo (eff Do). Seu 
valor é maior que o Do para dose única, que significa declínio mais raso. Para frações 
de 2 Gy, o valor de eff Do varia entre 2,5 a 5 Gy.
Nestas curvas de multifracionamento usa-se o conceito da D10, que é a dose 
necessária para causar o decréscimo da sobrevida de uma década, por exemplo, de 10-2 
para 10-3 (eff D10). É a dose que mata 90% da população celular e relaciona-se com Do 
pela expressão D10 = 2,3. Do, onde 2,3 é o logarítmo natural de 10 (Fig. 4).
IMPORTÂNCIA DAS CURVAS DE SOBREVIDA
16
Estas curvas são úteis para elucidar a relação entre dose e perda da capacidade 
reprodutiva. Elas permitiram demonstrar que a morte celular induzida pela radiação é 
aproximadamente exponencial. Evidenciaram também que muitas células irradiadas 
apresentam uma região de “ombro”, ou seja, reparam a lesão radioinduzida.
As curvas de sobrevida podem ser usadas para: avaliar a eficácia radiobiológica 
de determinados tipos de radiação; o efeito de certas condições ambientais como o 
oxigênio, radiosensibilizadores e protetores; o papel dos genes na sobrevida e reparo, 
entre outras. Ainda, uma vez que a radiosensibilidade varia entre os diferentes tecidos, 
há interesse em se determinar a radiocurabilidade, quando são usados diferentes 
protocolos.
REPARO DA LESÃO SUBLETAL (RLSL)
Na essência, significa o retorno aos níveis iniciais de sensibilidade nas células 
que sobrevivem à radiação. É um termo que descreve o aumento na sobrevida quando 
uma dose de radiação é dividida em duas, separadas por um período de tempo.
O RLSL foi demonstrado por Elkind e Sutton em 1959. Estes autores 
verificaram que quando metade de uma dose alta é administrada e espera-se um tempo 
antes da segunda metade da dose, o ombro da curva de sobrevida se repete.
O tempo médio de reparo nas células de mamíferos é cerca de uma hora, mas 
pode ser maior para o tecido normal de resposta lenta “in vivo”. Ocorre em tumores e 
tecidos normais “in vivo” e em cultura.
O RLSL no modelo de impactos únicos e múltiplos relaciona-se com o reparo 
dos alvos lesados entre as doses de radiação. No modelo linear quadrático o reparo 
está relacionado com a função quadrática (D2). Em ambas situações, reflete o reparo 
das quebras do DNA antes que sofram interação para formar aberração cromossômica 
letal. É significante para os raios X e praticamente não existe para nêutrons.
Até o momento, apenas um gene envolvido no reparo das lesões radioinduzidas 
foi identificado no cromossomo 19 e sequenciado. Porém não é um exemplo típico 
porque o mutante radiosensível que ele corrige é apenas levemente radiosensível.
O RLSL é importante nos esquemas de fracionamento rotineiramente utilizados 
em radioterapia, e especialmente nos protocolos de hiperfracionamento, quando se 
17
realiza mais de uma fração de dose por dia. Nestes casos deve-se deixar entre as 
frações um período de tempo suficiente para permitir o reparo.
REPARO DA LESÃO POTENCIALMENTE LETAL (RLPL)
Enquanto que para se demonstrar a lesão subletal e seu reparo é necessário 
dividir a dose de radiação, a lesão potencialmente letal e seu reparo manifestam-se 
também após doses únicas de radiação. É um componente da lesão radioinduzida que 
pode ser modificado pela manipulação das condições após irradiação. Ocorre em 
cultura, quando as células irradiadas são deixadas em salina por exemplo, por 
determinado tempo, situação esta que impede a divisão. Foi também observado “in 
vivo”, quando irradia-se determinado tumor em animal e demora-se um tempo para 
removê-lo e colocá-lo em cultura. O RLPL foi demonstrado para RX e praticamente 
não acontece para nêutrons.
Sugere-se que a resistência à radiação de certos tumores como o melanoma por 
exemplo, deve-se à habilidade de reparo da lesão potencialmente letal, porém, tal fato 
não foi comprovado e a sua importância na radioterapia é ainda discutível.
4Rs
Os chamados 4Rs da Radiobiologia tentam explicar porque o fracionamento 
funciona, e são: reparo da lesão subletal (RLSL), redistribuição, repopulação e 
reoxigenação. O fracionamento da dose na radioterapia está embasado no fato de que 
dividindo-se a dose de radiação, poupa-se os tecidos normais devido ao RLSL entre as 
frações, e também devido a repopulação das células. Ao mesmo tempo, dividindo-se a 
dose em frações, aumenta-se a lesão nas células tumorais em conseqüência da 
reoxigenação e redistribuição das células nas fases sensíveis do ciclo celular.
RLSL
Já discutido anteriormente e parece ocorrer mais nos tecidos normais e menos 
nos tumores. Portanto, o fracionamento propicia otimização do tratamento, quanto a 
poupar o tecido normal em relação ao tumor.
Redistribuição
A sensibilidade das células varia dependendo da fase do ciclo celular. Após 
irradiação com a dose de 2Gy as células que estão nas fases mais sensíveis (G2 e 
18
mitose) morrem e aquelas da fase mais resistente sobrevivem (síntese tardia S). 
Posteriormente, as células sobreviventes a esta dose progridem no ciclo celular e vão 
para as fases mais sensíveis. As células com grande capacidade proliferativa, por 
exemplo os tumores, têm ampla taxa de distribuição quando se movem de uma mitose 
para outra. Este fato assegura redistribuição precoce das células parcialmente 
sincronizadas (que estavam nas fases mais resistentes). Como resultado, com o tempo, 
maior proporção de células sobreviventes estará nas fases mais sensíveis do ciclo 
celular do que imediatamente após irradiação. Tal redistribuição produz “auto 
sensibilização” da população como um todo e não ocorre em células não proliferativas. 
Portanto, com o fracionamento da dose, espera-se um “lucro” terapêutico, permitindo 
redistribuição no ciclo celular das células tumorais sobreviventes e não daquelas do 
tecido normal de resposta lenta. Dessa forma, a resposta diferencial ao fracionamento 
entre o tecido não proliferativo de resposta lenta e o de resposta aguda, pode ser em 
parte devido à diferente redistribuição no ciclo celular entre as doses de radiação.
Repopulação
A divisão e a volta ao crescimento das células após tratamento, ocorre devido 
ao recrutamento das células quiescentes para a proliferação. Os tecidos de resposta 
rápida mostram esta capacidade proliferativa mais precoce do que os de resposta lenta. 
Dessa forma, prolongando o tempo de tratamento na radioterapia, poupa-se pouco o 
tecido de resposta lenta mas o tecido de resposta rápida é poupado e a reação aguda é 
menor, devido à proliferação precoce destes tecidos. No entanto, esta divisão mais 
rápida também ocorre nas células tumorais após irradiação. Dessa forma, é importante 
que a radioterapia se complete o mais rápido possível após seu início, antes da 
proliferação acelerada do tumor ocorrer. Em tumores de cabeça e pescoço demonstrou-
se que as células tumorais aceleram o crescimento em 28 dias após início da 
radioterapia. Este fato é consistente com taxa de dobra de 4 dias para as células 
clonogênicas tumorais, em comparação com os 60 dias, quando tais células não têm o 
crescimento perturbado.
Reoxigenação
É o processo pelo qual as células que são hipóxicas antes da irradiação se 
tornam oxigenadas depois. Foi demonstrada experimentalmente pela observação de 
19
que a proporção de células hipóxicas num tumor, é a mesma antes e depois da 
irradiação. Se a reoxigenação não ocorresse, a proporção de células hipóxicas deveria 
aumentar na medida em que as células bem oxigenadas mais sensíveis morrem após 
irradiação. A rapidez com que a reoxigenação ocorre não é conhecida para tumores 
humanos.Em animais varia, mas em geral ocorre rapidamente, entre 6 a 24 horas.
Existem dois tipos de hipóxia, a aguda e a crônica. A crônica resulta da difusão 
limitada do oxigênio para o tecido. A aguda deve-se ao fechamento temporário dos 
vasos sangüíneos e é transitória. Se a reoxigenação for rápida e completa, as células 
hipóxicas terão pequena influência no resultado do fracionamento. O componente de 
reoxigenação rápida deve-se a reoxigenação das células agudamente hipóxicas na 
medida em que os vasos sangüíneos abrem e fecham. O componente lento é devido à 
reoxigenação das células cronicamente hipóxicas, na medida em que o tumor 
“encolhe”.
A reoxigenação pode ocorrer devido a redução na população de células 
tumorais, sem perda dos vasos sangüíneos, resultando em maior densidade de vasos. 
Ocorre também pela perda seletiva das células melhor oxigenadas, reduzindo a 
distância que o oxigênio deve se difundir para as células hipóxicas. 
O resultado da reoxigenação durante o fracionamento é a sensibilização do 
tumor.
TAXA DE DOSE
É a taxa na qual a radiação é liberada (Gy/min). Para os raios X e  a taxa de 
dose é um dos principais fatores que determinam efeito biológico de certa dose 
absorvida. Com a diminuição da taxa de dose e aumento do tempo de exposição, o 
efeito biológico de determinada dose diminui. O efeito da taxa de dose, importante 
para a radioterapia resulta do reparo da lesão subletal que ocorre durante exposição 
prolongada. A irradiação contínua administrada em baixa taxa de dose, pode ser 
considerada como um número infinito de inúmeras pequenas frações. Neste caso, a 
curva de sobrevida não apresenta o ombro e é mais rasa do que para exposições únicas 
e agudas. O efeito da taxa de dose devido ao RLSL é mais pronunciado entre 1 e 100 
cGy/min. Se a taxa de dose diminui de 100 cGy/min para 30cGy/h por exemplo, há 
redução da morte celular devido ao RLSL. Acima e abaixo deste intervalo de taxa de 
dose, a curva de sobrevida muda pouco. O efeito da taxa de dose varia entre as 
diferentes células. As células das criptas jejunais apresentam grande efeito da taxa de 
dose devido ao RLSL, quando a exposição aguda muda de 274cGy/min para exposição 
protraída de 0,92 cGy/min. Com maior diminuição da taxa de dose, a divisão celular 
começa ocorrer, porque o tempo de exposição é maior do que o tempo do ciclo celular. 
Na taxa de 0,54cGy/min, há pequena redução no número das criptas sobreviventes 
20
mesmo com doses altas, devido à proliferação celular durante o longo tempo de 
exposição, que contrabalança a morte celular radioinduzida.
EFEITO INVERSO DA TAXA DE DOSE
Em células HeLa, quando há acentuada diminuição da taxa de dose (154cGy/h 
para 37cGy/h), ocorre aumento da morte celular e a curva de sobrevida apresenta 
declínio mais pronunciado. Conforme já discutido, com a diminuição da taxa de dose 
aumenta a chance do RLSL pois as células ficam “congeladas” em suas posições no 
ciclo celular. Se a taxa de dose diminuir mais, neste caso ao redor de 30cGy/h, as 
células progridem no ciclo celular e retardam em G2, que é fase bastante radiosensível, 
não se dividem e são levadas à morte.
EFEITO DA TAXA DE DOSE, EM RESUMO
A curva de dose resposta para exposição aguda se caracteriza por possuir um 
ombro. Com a diminuição da taxa de dose a curva torna-se mais rasa 
progressivamente, quanto mais RLSL houver, e as células ficam “congeladas” nas suas 
posições no ciclo celular. Se a taxa de dose diminuir ainda mais, dentro de um 
intervalo limitado, a curva de sobrevida apresenta declínio novamente, porque as 
células progridem no ciclo celular e retardam em G2, que é uma das fases mais 
sensíveis, porém não se dividem. Nova redução na taxa de dose, as células escapam do 
bloqueio em G2 e dividem. A proliferação celular pode então ocorrer durante a 
irradiação, e a curva de sobrevida fica plana novamente, pois as células que nascem 
compensam aquelas que morrem.
TAXAS DE DOSE MUITO BAIXAS (EXPOSIÇÃO CONTÍNUA)
Três fatores determinam a resposta à irradiação contínua dos tecidos que se 
renovam:
1. Sensibilidade das “stem cells” do referido tecido – as células que apresentam 
“ombro” largo na curva de sobrevida são menos suscetíveis à irradiação com baixa 
taxa de dose, pois o ombro será continuamente reconstruído durante exposição 
protraída.
2. Duração do ciclo celular – a dose acumulada durante todo ciclo celular é melhor 
indicador da letalidade do que a taxa de dose. Dessa forma, determinada taxa de 
dose em irradiação contínua, será mais lesiva às células com ciclo celular longo do 
21
que para aquelas de ciclo celular curto, pois maior dose será absorvida durante o 
ciclo.
3. Habilidade dos tecidos adaptarem-se ao trauma da irradiação contínua – numa 
taxa de dose de 45cGy/d, as células vermelhas mantêm níveis de produção normal, 
após período de adaptação inicial. As células sangüíneas compensam, aumentando 
o tempo de trânsito das células precursoras e encurtando o tempo do ciclo celular, 
de modo que mais divisões são inseridas. As células do intestino delgado de ratos 
adaptam-se rapidamente à exposição contínua de 350cGy/d. O tempo do ciclo 
celular é aumentada dentro de 6h do início da irradiação, revertendo porém em 
24h, e rapidamente se torna mais curto do que o normal.
EFEITO DO OXIGÊNIO (OER)
A presença e a ausência do oxigênio molecular influencia a resposta biológica 
aos raios X. O OER é a razão entre doses de radiação na ausência e na presença de 
oxigênio, para produzir determinado efeito biológico. É 3 para raios X em doses altas e 
provavelmente menor, cerca de 2, para doses abaixo de 200cGy. O OER diminui com 
o aumento do LET, sendo que para nêutrons é aproximadamente 1,6.
Para produzir efeito, o oxigênio (02) deve estar presente no momento da 
irradiação. O mecanismo de ação é por promover “fixação” da lesão induzida pelos 
radicais livres. Na ausência do oxigênio, a lesão produzida pelo mecanismo indireto 
pode ser reparada. Dessa forma, o efeito indireto é modificado e o direto não. Este 
efeito é detectado em situação de hipóxia considerável, onde os níveis de oxigênio são 
menores que 30mmHg. Neste caso, pequena quantidade de oxigênio é necessária para 
a radiosensibilização e 0,5% de O2 resulta em razoável aumento da sensibilidade.
A maioria dos tumores animais contêm células hipóxicas (cerca de 10 a 15%), 
que limitam a curabilidade. Alguns dados como, aspecto histológico dos tumores que 
sugerem regiões de hipóxia, medidas dos níveis de O2 com “probe” que indicam 
regiões de hipóxia em alguns tumores, e a importância dos níveis de hemoglobina 
como fator prognóstico para várias neoplasias, apontam para a existência de células 
hipóxicas em tumores humanos.
OXIGÊNIO HIPERBÁRICO
22
Logo após a identificação da hipóxia como potente causa de resistência do 
tumor, protocolos clínicos com oxigênio hiperbárico foram iniciados. No entanto, na 
maioria dos protocolos o número de pacientes foi pequeno e foram usados 
fracionamentos não convencionais. Em vários destes protocolos pareceu vantajoso o 
uso de oxigênio hiperbárico. Porém, os problemas deste tipo de tratamento incluem: 
questões se realmente os níveis de O2 nas células hipóxicas são aumentados com o 
aumento do O2 dissolvido no plasma, algumas células normais podem ter baixos níveis 
de O2 e serem sensibilizadas, problemas práticos como convulsão dos pacientes 
devido ao O2, complicações pulmonares, claustrofobia.
O uso de carbogênio (95% de O2 + 5% de CO2 em 1 atm) com ou sem 
perfluoroquímicos fornecem resultados tão bons quanto o oxigênio hiperbárico.
TRANSFERÊNCIA LINEAR DE ENERGIA (LET)
É a taxa de energia liberada por unidade de trajeto percorrido pela radiação. Os 
raios X e  são esparsamente ionizantesporque no percurso dos elétrons que colocam 
em movimento, as ionizações ocorrem distantes umas das outras. Os nêutrons e 
partículas  são densamente ionizantes porque produzem ionizações próximas e o 
percurso das mesmas é constituído por densas colunas de ionização. Valores típicos do 
LET são: 0,3Kev/m para os raios  do cobalto 60 (60Co), 2Kev/m para os raios X de 
250Kv, e 100 a 200 Kev/m para partículas pesadas.
É importante mencionar o conceito de eficácia biológica relativa (RBE), que é a 
razão Dx/Dr, onde Dx é a dose de raio X de 250 Kv e Dr é a dose de radiação em teste, 
necessárias para produzir o mesmo efeito radiobiológico. A RBE aumenta com o LET 
até um máximo de cerca de 100Kev/m, porém, com maior aumento do LET ocorre 
diminuição na RBE. Isto acontece porque para as radiações que apresentem LET 
“ótimo” de 100Kev/m, a separação média entre dois eventos ionizantes é semelhante 
ao diâmetro da dupla hélice do DNA (2nm). Dessa forma, a quebra dupla produzida 
por uma só passagem (“track”) do elétron ocorre com maior eficácia. Com LET da 
ordem de 200Kev/m por exemplo, a quebra dupla é produzida, porém certa 
quantidade de energia é “desperdiçada”, pois muitas células recebem mais eventos 
ionizantes do que aqueles necessários para matá-las.
23
Para as radiações de alto LET, quando comparadas com as de baixo LET, o 
RBE aumenta para as doses baixas e também para doses menores por fração. Isto 
deve-se ao fato da curva de dose/resposta para as radiações de baixo LET, apresentar 
um “ombro” (possibilidade de reparo) e as de baixo LET praticamente não 
apresentarem (ausência de reparo). Portanto, nestas situações o RBE aumenta, 
indicando a maior eficácia das radiações de alto LET em induzir a morte celular. O
efeito do oxigênio (OER) é cerca de 3 para radiações de baixo LET, diminui para LET 
da ordem de 30Kev/m, e é 1 para LET de cerca de 160Kev/m.
Em resumo, as radiações de alto LET têm maior eficácia de morte celular e 
efeito de oxigênio menor.
Os prótons são interessantes para a radioterapia devido à distribuição física da 
dose e também por apresentarem propriedades biológicas semelhantes aos raios X, 
(RBE semelhante ao do RX de 250 kV e OER de 2,5 a 3). O LET de entrada é cerca 
de 0,5keV/m, aumentando para um valor teórico máximo de 100 keV/m num curto 
trajeto quando a partícula é freada.
CONCEITO DE TOLERÂNCIA
A importância em se preservar o tecido normal foi logo reconhecida na 
radioterapia e diferentes esquemas de fracionamento, protração e de dose total, 
geralmente referidos como relação tempo/dose, foram desenvolvidos. Com intenção de 
correlacionar vários esquemas de tempo/dose com resultados clínicos, Strandqvist 
realizou revisão de 280 casos de carcinoma de pele e lábio acompanhados por 5 anos. 
Colocou num gráfico duplo log a dose total e o tempo de tratamento e desenvolveu 
uma série de linhas chamadas curvas do isoefeito. Estas linhas relacionavam o 
esquema do tratamento com resultados clínicos incluindo a cura da doença, ocorrência 
de complicações severas (necrose de pele), eritema e descamação de pele. O autor 
observou que algumas relações de tempo/dose, apesar de curar a doença, também 
produziram severas complicações tardias e outras não resultaram em complicações 
tardias severas mas houve recorrência ou resistência do tumor. O resultado desta e de 
outras curvas do isoefeito foi o estabelecimento de esquemas de tratamento que não 
24
excedam a tolerância dos diversos tecidos normais mas permitam alta probabilidade de 
cura dos tumores.
A tolerância pode ser definida como a dose total na qual a irradiação adicional 
irá aumentar de modo significante a probabilidade de ocorrência de reação severa no 
tecido normal, isto é, define quais órgãos irão tolerar determinada dose. É um conceito 
clínico que considera a radiosensibilidade das células do parênquima e do estroma dos 
órgãos, a capacidade de reparo de ambos, a preservação da integridade funcional e a 
importância do órgão para a vida. A tolerância indica a variação de resposta nos 
diferentes órgãos para o mesmo intervalo de dose. Quando é excedida, o paciente 
apresenta sinais e sintomas de lesão em determinado órgão. Como a tolerância deve 
ser definida em termos de tempo e a sobrevida do câncer geralmente é baseada em 5 
anos, a dose de tolerância (DT) é definida como a dose total administrada por 
esquema de fracionamento convencional que causa o mínimo (5%) ou o máximo 
(50%) de complicações em 5 anos.
Dessa forma, a DT5/5 é a dose que administrada a uma população de pacientes, 
resulta num mínimo de 5% de complicações severas em 5 anos após o tratamento. A 
DT50/5 é a dose que quando administrada a uma população de pacientes resulta em no 
máximo 50% de complicações severas em 5 anos.
Alguns fatores afetam a tolerância, como o volume irradiado e a dose por 
fração. A resposta que depende do volume relaciona-se ao conceito de dose integral. A 
dose integral incorpora no volume em gramas, de tecido irradiado. Para determinada 
dose de radiação, maiores volumes incluem maior quantidade em gramas de tecido, 
que terão maior dose integral do que pequenos volumes. Por este motivo, grandes 
volumes toleram menos radiação do que pequenos volumes. Assim, doses menores 
devem ser administradas para não exceder os níveis os níveis de complicação 
aceitáveis. Quanto à dose por fração, grandes doses resultam em maior quantidade de 
lesão no tecido normal pois, acarretam menor reparo entre as frações. Dessa forma, a 
dose de tolerância para o tecido normal diminui quando os esquemas de tratamento 
usam doses maiores por fração.
NSD (“NOMINAL STANDARD DOSE”)
25
Como os esquemas de tratamento para a mesma doença variam entre os 
diferentes serviços, desejou-se ter uma “fórmula” incorporando vários fatores que 
permitissem comparações entre os vários protocolos e seus efeitos no tumor e no 
tecido normal. A NSD foi proposta por Ellis em 1969 e representa a dose que 
administrada em fração única leva o tecido conjuntivo ao seu nível de tolerância. Para 
fins práticos considera-se a NSD como um número que descreve um curso completo 
de radioterapia fracionada e que resulta na tolerância do tecido conjuntivo. A NSD é 
expressa em ret (“rad equivalent therapy”). Porém, ocorreram duas falhas importantes 
na fórmula as NSD. Não foram incluídos o volume e a dose por fração. 
Atualmente, com relação à NSD, existe apenas o interesse histórico, uma vez 
que esta proposta estimulou outros autores a pensarem no assunto.
TDF (TEMPO, DOSE, FRACIONAMENTO)
Orton e Ellis em 1973 simplificaram a aplicação do conceito da NSD em 
radioterapia. Foram propostas tabelas dos fatores TDF, que permitem comparações e 
modificações de esquemas de radioterapia, com mínimo de matemática, réguas e 
tabelas logarítmicas. As tabelas podem ser aplicadas universalmente e não dependem 
do valor específico NSD.
LQ (FÓRMULA LINEAR QUADRÁTICA)
Nenhuma curva do isoefeito pode descrever a resposta ao fracionamento para 
todos os tecidos. Processos como RLSL (reparo da lesão subletal), regeneração das 
células sobreviventes inclusive o recrutamento para o ciclo celular das células que 
estão fora do mesmo (“em repouso”), redistribuição no ciclo celular e reoxigenação, 
influenciam a resposta das células ao multifracionamento. Estes fatores variam entre 
os diferentes tecidos normais e tumores, e com o tempo, dentro de um mesmo tecido 
normal ou tumor. Portanto, não seria razoável descrever a resposta ao fracionamento 
com parâmetros universais e constantes. Recentemente, a fórmula do isoefeito é 
proposta com parâmetros da curva de sobrevida (LQ), levando em conta a capacidade 
do reparo, quando se deseja mudar adose por fração (por exemplo, do fracionamento 
clássico para doses maiores por fração e menor número de frações), sem alterar de 
26
modo significante a duração do tratamento. Existem dúvidas porém quanto ao uso 
desta fórmula para o hiperfracionamento. 
FRACIONAMENTO CONVENCIONAL
Consiste em administrar 1,8 a 2Gy por fração, diariamente, de segunda a sexta-
feira. A dose total é determinada pelo tumor em tratamento e pela tolerância do tecido 
normal adjacente (geralmente varia entre 60 a 70Gy).
ALTERAÇÕES DO FRACIONAMENTO – ASPECTOS RADIOBIOLÓGICOS
HIPERFRACIONAMENTO
Consiste em administrar doses menores por fração do que no fracionamento 
convencional e maior número de frações, sem alterar o tempo de duração do 
tratamento. O objetivo é aumentar o ganho terapêutico entre o tumor e o tecido normal 
de resposta lenta. A dose por fração geralmente varia entre 1,15 à 1,25Gy e o intervalo 
entre as frações não deve ser menor do que 4h, para dar tempo de ocorrer o RLSL 
(reparo da lesão subletal). Este esquema permite aumentar a dose final em 15 a 20% 
sem elevar a quantidade de lesão no tecido normal de resposta lenta. É indicado onde o 
tratamento convencional está limitado pela tolerância do tecido normal de resposta 
lenta.
FRACIONAMENTO ACELERADO
Consiste em diminuir a duração do tempo total de tratamento usando a mesma 
dose por fração do fracionamento convencional. O objetivo é minimizar o crescimento 
do tumor durante o tratamento. Em alguns tumores, as células clonogênicas dobram o 
número rapidamente, e boa parte dos tumores tem potencial para acelerar a taxa de 
crescimento após insulto terapêutico. Seria indicado para tumores de crescimento 
rápido como linfoma de Burkitt e carcinoma inflamatório de mama, por exemplo. 
Atualmente, alguns Serviços de Radioterapia têm usado o conceito e a fórmula do 
tempo potencial de dobra do tumor (Tpot), como ensaio preditivo, particularmente 
para selecionar pacientes com tumores de crescimento rápido e que poderiam se 
beneficiar de esquemas de fracionamento acelerado. Brevemente, o Tpot é o tempo de 
dobra de uma população celular com fração de crescimento (“growth fraction” – GF) 
menor que 1 (GF < 1) e sem perda de células. Em outras palavras, é a taxa de aumento 
de células numa população capaz de proliferar continuamente. O Tpot pode ser 
estimado em tumores usando-se citometria de fluxo. Tumores com Tpot curto (menor 
que 4 dias) podem repopular se o fracionamento se extender. 
27
O tratamento pode ser realizado 6 dias por semana ou 7 vezes em 5 dias, por 
exemplo. O mais comum é fazer o tratamento convencional mais “boost”. Se o 
tratamento for realizado em duas vezes por dia, o intervalo mínimo de 4h deve ser 
respeitado. Uma estratégia consiste em fazer o “boost” próximo ao final do tratamento. 
É que o tecido normal de resposta aguda regenera melhor próximo ao final do 
tratamento e pode tolerar melhor a radiação do que no início do mesmo, quando as 
células estão saindo do estado de homeostase.
HIPERFRACIONAMENTO ACELERADO
Consiste também em diminuir o tempo de duração do tratamento. O tecido 
normal de resposta aguda apresenta maior toxicidade limitando assim o tratamento. O 
efeito tardio é praticamente o mesmo que para o tratamento convencional. Um 
exemplo de hiperfracionamento acelerado é administrar duas vezes por dia uma dose 
por fração que esteja entre o limite superior do hiperfracionamento (1,25Gy) e o limite 
inferior do fracionamento convencional, ou seja, menor que 1,8Gy. Portanto, 1,6Gy 
duas vezes por dia representa um esquema de hiperfracionamento acelerado. Devido à 
reação no tecido de resposta aguda, é necessário fazer um intervalo no tratamento. 
Como a regeneração do tumor também pode ocorrer, este intervalo deve ser o menor 
possível.
BRAQUITERAPIA – ASPECTOS RADIOBIOLÓGICOS
Consiste no implante de fontes radioativas diretamente no tumor. Há duas 
formas para isto: irradiação intracavitária usando fontes radioativas que são 
colocadas na cavidade próximas ao tumor, e a intersticial, com sementes implantadas 
diretamente no volume do tumor.
A braquiterapia intracavitária com baixa taxa de dose é geralmente temporária 
e demora de um a quatro dias (taxa de dose de cerca de 50cGy/h). Pode ser usada em 
vários locais, porém o mais comum é no colo do útero. Atualmente, a maioria dos 
centros usa como fonte o iridium 192 (192Ir). A braquiterapia intracavitária em baixa 
taxa de dose tem sido substituída pela alta taxa de dose, dada em 3 a 12 frações. Com 
esta substituição abre-se mão da vantagem radiobiológica de poupar o tecido normal 
de resposta lenta. Isto é possível porque o tumor de colo de útero é uma situação 
especial, onde os tecidos que limitam a dose (bexiga e reto) recebem dose menor do 
que a prescrita para o tumor (ou ponto A). O tratamento com alta taxa de dose que 
dura poucos minutos, permite o uso de retratores, resultando em doses menores nos 
28
tecidos normais críticos, do que numa inserção que dure 24 horas ou mais. Dessa 
forma, as vantagens físicas sobrepõe-se sobre as desvantagens radiobiológicas.
A Braquiterapia intersticial pode ser temporária ou permanente e o material 
utilizado é o 192Ir. Os implantes com baixa taxa de dose são considerados por muitos 
radioterapêutas o tratamento de escolha para cerca de 5% dos tumores humanos 
acessíveis à estas técnicas. A dose máxima que pode ser administrada sem produzir 
lesão inaceitável no tecido normal, depende do volume a ser irradiado e da taxa de 
dose, que é função do número de fontes usadas e sua distribuição geométrica. Para 
haver resposta biológica consistente, a dose total deve variar dependendo da taxa de 
dose.
Para a braquiterapia intersticial permanente são usadas fontes seladas com 
meia vida curta que podem ser deixadas. É vantajoso para o paciente, pois não é 
necessário realizar cirurgia para remoção da fonte e o indivíduo pode ir para casa com 
o implante no local. No início a taxa de dose é alta e diminui com a diminuição da 
atividade da fonte. O iodo 125 (125I) tem sido amplamente usado. A dose total 
prescrita é de 16000cGy na periferia do volume do implante. Destes, 8000cGy são 
liberados na primeira meia vida do iodo, de 60 dias. O sucesso do implante em 
esterilizar o tumor depende do ciclo celular das células clonogênicas tumorais. Em 
tumores de crescimento rápido, a divisão celular compensa a morte induzida durante a 
exposição por tempo prolongado. Porém, tumores de crescimento lento como o 
carcinoma de prostata por exemplo, é uma situação onde o implante com 125I está 
indicado, pois maior quantidade de radiação é absorvida por ciclo celular (ver taxa de 
dose).
A vantagem do 125I é a emissão de fótons de baixa energia (cerca de 30Kev). 
Isto não faz diferença na distribuição da dose do tumor, mas simplifica o problema da 
proteção radiológica. Ainda, a dose decai rapidamente fora do volume tratado e doses 
em regiões distantes do implante são bastante reduzidas.
RADIOCIRURGIA – ASPECTOS RADIOBIOLÓGICOS
A radiocirurgia (radioterapia estereotáxica), administrada em dose alta e única, 
foi desenvolvida por Leksell para tratamento de lesões não malígnas no cérebro, 
particularmente as mal formações artério venosas (MFA). Mais recentemente, a 
29
técnica foi adaptada para o tratamento de tumores malígnos pequenos e metástases, no 
cérebro. O uso do fracionamento na radioterapia estereotáxica é um desenvolvimento 
recente. Os princípios radiobiológicos que se aplicam ao tratamento das mal formações 
artério venosas são diferentes daqueles para tratamento das neoplasias.
Nas mal formações artério venosas, o objetivo é causar lesão nas células nas 
células endoteliais presentes, morte celular, reação inflamatória e fibrose. Esta respostatardia ocorre em semanas ou meses após o tratamento. A radionecrose cerebral é um 
fator limitante para o tratamento. Dessa forma, a dose de radiação usada é calculada 
baseada na dose de tolerância do cérebro (a dose única de 15Gy é baseada na dose de 
tolerância do cérebro para 60Gy em 30 frações). Neste caso, o tecido que se deseja 
destruir (a mal formação) e o tecido normal (cérebro), respondem de modo semelhante 
à radiação, ou seja, são ambos de resposta lenta e apresentam alta quantidade de lesão 
, portanto, baixo valor da razão /. Assim, não há vantagem em usar tratamento 
com doses fracionadas, uma vez que ambos podem reparar a lesão.
No caso dos tumores cerebrais, o fracionamento aumenta o ganho terapêutico, 
pois o tumor representa tecido de resposta rápida (alta quantidade de lesão irreparável 
, alta razão /) em relação ao cérebro (alta quantidade de lesão , baixa razão /, 
possibilidade de reparo). Portanto, ambos possuem diferentes razões /, sendo que 
as células cerebrais normais têm chance de reparar as lesões radioinduzidas. O 
fracionamento proporciona ainda maior quantidade de lesão nas células tumorais 
devido à reoxigenação. 
PREVENÇÃO DA REESTENOSE – ASPECTOS RADIOBIOLÓGICOS
Acredita-se que o mecanismo básico de reestenose é devido a proliferação e 
migração das células musculares lisas da camada média dos vasos, e falência da 
lâmina elástica em aumentar de forma correspondente.
Cerca de 10 a 20% das células musculares lisas começam a proliferar em 24 a 
48h após angioplastia. Posteriormente, migram para a camada íntima ao redor do 
quarto dia e o espessamento ocorre em cerca de 42 dias. Portanto, há interesse em usar 
a irradiação vascular através de fonte radioativa interna para controlar a reestenose 
após angioplastia. A técnica consiste em administrar radiação, geralmente com iridium 
30
192 (192Ir) em alta taxa de dose, e em seguida realizar a angioplastia para retirada da 
obstrução.
A dose necessária para provocar definitivamente a morte clonogênica das 
células musculares lisas que podem causar a reestenose, é maior do que 20Gy, 
administrada em menos de uma hora. Porém, as complicações tardias na artéria são 
inaceitáveis. No entanto, doses menores retardam a reestenose em um a três anos. 
Acredita-se que a dose mínima eficaz para que as células musculares lisas fiquem com 
capacidade limitada de divisão é de 15Gy. Dessa forma, após retirada da obstrução, e 
com as células musculares lisas incapazes de dividir, evita-se a reestenose. Ainda, a 
fibrose provocada pela radiação nas paredes da ferida , funciona como barreira para 
difusão de mediadores de quimiotaxia e para a proliferação celular. Também pode 
funcionar como barreira física para a migração celular.
CONDICIONAMENTO PARA TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA (TMO) 
– ASPECTOS RADIOBIOLÓGICOS
O objetivo do condicionamento para TMO é criar um espaço na medula óssea 
(MO) do paciente para o enxerto se desenvolver, imunossuprimir o receptor e matar 
célula leucêmica residual.
Os fatores que devem ser considerados em relação à radiação são: qualidade da 
mesma (energia), dose total, taxa de dose, fracionamento, tempo de tratamento, 
inohomogenidade da dose.
Inicialmente, a dose única de 1000cGy, em baixa taxa de dose (5cGy/min) foi 
usada. Postulou-se que o aumento da dose no TMO reduziria a recaída. Porém, a dose 
máxima tolerada estava limitada à toxicidade especialmente no sistema gastrointestinal 
pulmões, fígado, rim entre outros. Estudos em camundongos mostraram que doses 
maiores poderiam ser melhor toleradas se dadas em frações. Um estudo realizado pelo 
grupo do Seattle, pioneiro em TMO, para comparar dois esquemas de 
condicionamento (200cGy/d, 6 frações, dose total de 1200cGy vs. 225cGy/d, 7 
frações, dose total de 1575cGy), não evidenciou diferença na sobrevida dos dois 
grupos e diminuição significante de recaída nas doses maiores. Porém, o número de 
pacientes que morreram de complicações, como doença veno-oclusiva hepática e 
31
pneumonite por citomegalovirus, foi maior para o grupo que recebeu doses maiores. 
Associaram ainda, a maior morbidade destes pacientes à maior dose administrada por 
fração.
Outro fator que influencia na toxicidade do condicionamento é a taxa de dose. 
Radiobiologicamente, a dose única administrada em baixa taxa de dose, deve ser em 
princípio, equivalente ao esquema de fracionamento, em termos de toxicidade. Porém, 
isto requer taxas de dose extremamente baixas, da ordem de 0,8cGy/min, o que 
significa duração da irradiação de 24 horas.
Observou-se que para as células hemocitopoéticas, a variação na taxa de dose 
entre 5-200cGy/min não provoca alteração na Do, nem aumento no ombro da curva de 
sobrevida, demonstrando pouca ou nenhuma capacidade de RLSL. Porém, estudos do 
estroma medular, mostram o efeito da taxa de dose. Ocorre aumento do ombro e da 
Do, com diminuição da taxa de dose, para a maioria das células. Este é um fato 
importante, pois significa maior preservação das células do estroma e 
conseqüentemente, melhor suporte para as células transplantadas. Além das células do 
estroma medular, a baixa taxa de dose favorece o RLSL (reparo da lesão subletal) em 
outros tecidos normais de resposta lenta, como pulmão, fígado e rim.
Atualmente, a maioria dos centros usa a radioterapia fracionada e baixa taxa de 
dose para o condicionamento no TMO. Os esquemas variam: 200cGy/dia (dose total 
de 1200cGy), 200cGy/2 vezes dia (dose total de 1200cGy), 120cGy/3 vezes dia em 11 
frações (dose total 1320cGy), entre outros. A taxa de dose pode variar entre 2,5 a 
20cGy/min, porém são usadas taxas de 5 a 7cGy/min predominantemente.
32
MODIFICADORES DA RESPOSTA À RADIAÇÃO
Neste campo estão incluídas as drogas sensibilizadoras e protetoras.
As radiosensibilizadoras são agentes químicos que aumentam o efeito letal da 
radiação quando administradas em combinação com a mesma. Muitos compostos 
foram descobertos ao longo dos anos, mas praticamente não oferecem muito ganho 
terapêutico porque não mostram efeito diferencial entre tumor e tecido normal. As 
drogas sensibilizadoras que apresentam aplicação prática na radioterapia, são as 
primidinas halogenadas e os sensibilizadores de células hipóxicas.
As propriedades para um radiosensibilizador ideal são: sensibilizar 
seletivamente as células hipóxicas, ser quimicamente estável e lentamente 
metabolizado, apresentar solubilidade em água e lípides para difundir nas células 
hipóxicas, ser eficaz durante todo o ciclo celular bem como para a radioterapia 
fracionada.
As primidinas halogenadas sensibilizam as células dependendo da quantidade 
incorporada. As células precisam crescer na presença do análogo por vários ciclos e a 
sensibilização aumenta dependendo da quantidade incorporada. Neste caso, para 
eficácia destas drogas é necessário que as células tumorais apresentem ciclo celular 
mais rápido e incorporem mais droga do que o tecido normal adjacente. Entre os 
compostos, a iododeoxiuridina é preferida à bromodeoxiuridina, pois apesar de ambas 
apresentarem propriedades radiosensibilizadoras semelhantes o efeito 
fotosensibilizador é menor da primeira. Os gliomas são os tumores onde os estudos 
clínicos se aplicam, pois apresentam crescimento rápido e são circundados por tecido 
de crescimento lento ou que não crescem.
Os sensibilizadores de células hipóxicas aumentam a radiosensibilidade das 
células deficientes em oxigênio molecular e não daquelas bem oxigenadas. Em 
situação de hipóxia, o nitrogrupo é reduzido a aminogrupo, e neste processo são 
produzidos vários compostos intermediários que contribuem para a citotoxidade. O 
efeito diferencial baseia-se na premissa de que as células hipóxicas ocorrem