Tuberculose e sua resposta imune

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REFERÊNCIAS:
Murray 6ª ed. 2010. Pags. 902-911
ARTIGO Tuberculose: aspectos imunológicos na infecção e na doença, de Ivana Lúcia Damásio Moutinho (Professora do Instituto Materno Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora), publicado na Revista Médica de Minas Gerais em 2011.
Abbas 8ª ed. 2015. Cap. 7, 9 e 16
Vídeo “O que é tuberculose?” da Khan Academy
Vídeo “Patogênese da tuberculose” da Khan Academy
Bacilo de Koch (Tuberculose)
Nome científico: Mycobacterium tuberculosis
Bacilos aeróbios fracamente Gram positivos, fortemente acidorresistentes
Parede celular rica em lipídios, tornando o microrganismo resistente a desinfetantes, detergentes, antibióticos antibacterianos comuns e colorações tradicionais
A M. turberculosis entra pelas vias aéreas respiratórias e partículas infecciosas minutas penetram nos alvéolos, onde são fagocitadas pelos macrófagos
Os principais mecanismos de escape da Mtb envolvem a produção de moléculas como o ESAT-6, capaz de inibir a produção de IL-12(induz diferenciação do linfócito TCD4 em Th1) e IFN-γ (ativa macrófagos). A inibição tanto da apoptose de macrófagos infectados quanto da fusão do fagócito ao lisossomo também favorece a sobrevivência dos bacilos no interior do fagócito
A bactéria evita a fusão do fagossomo com o lisossomo (pelo bloqueio da molécula específica que faz esta ligação, antígeno 1 do endossoma primário [EEA1]
O fagossomo pode se fundir com outras vesículas intracelulares, permitindo acesso a nutrientes e facilitando a replicação
MHC
Os receptores específicos para antígenos de linfócitos T (TCRs) só reconhecem antígenos que são apresentados por outras células, sendo essa função exercida pelas APC (células apresentadoras de antígenos), por meio de uma molécula chamada de MHC
Os TCRs reconhecem tanto o antígeno apresentado quanto a molécula de MHC
Linfócitos T não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel, apenas em porções de antígenos proteicos (peptídeos), que é exatamente a única coisa que a molécula de MHC apresenta
As moléculas de MHC possuem uma ampla especificidade quanto aos tipos de peptídeos, podendo se ligar com vários deles, mas só podem apresentar um peptídeo por vez
Apenas moléculas de MHC carregando peptídeos são expressas de forma estável na superfície das células
A dissociação é muito baixa, ou seja, a molécula de MHC exibe o peptídeo ligado por tempo suficiente para encontrar uma célula T específica
Os genes do MHC são polimórficos e codominantes, o que garante uma grande variedade de tipos em uma mesma pessoa. Consequentemente, diferentes populações possuem diferentes frequências de determinados haplotipos de MHC
MHC classe 1 apresentam peptídeos às células TCD8
MHC classe 2 apresentam peptídeos às células TCD4
 
 2.1) MHC classe 1
Se expressam em todas as células nucleadas e diploides (exceções: hemácias e linhagem germinativa)
Apresentam antígenos citoplasmáticos
Apresenta antígenos para o linfócito TCD8
Acomoda peptídeos de 8-11 resíduos
Quando estão presentes em células normais, apresentam peptídeos próprios (parte das proteínas das células), sendo registradas pelos linfócitos T como normais. É importante apresentar peptídeos próprios pois, se uma célula não apresentar MHC classe 1 na sua membrana, ela será atacada pelos linfócitos NK. Se a célula estiver infectada, serão apresentados peptídeos não próprios, sendo reconhecidas pelos linfócitos citotóxicos (TCD8) e eliminada
Os antígenos endógenos, como os produzidos por um vírus que se replicam dentro de uma célula infectada, são processados no citoplasma e serão apresentados na superfície da célula pelo MHC de classe I a um linfócito T citotóxico (CD8)
A região α1-α2 é onde fica o peptídeo que irá ser apresentado
A região α3 é onde vai se ligar ao CD8
VIA DO CITOSOL:
Para antígenos endógenos
Proteínas marcadas por ubiquitina que estão no citoplasma, que podem ser próprias ou não próprias, são degradadas em fragmentos peptídicos por meio de um complexo enzimático chamado de proteossoma
Os peptídeos entram no RER com o auxílio de uma proteína transportadora chamada TAP. Na luz do RER, se ligam às fendas das moléculas de MHC classe 1.
O complexo formado antígeno-MHC classe 1 é transportado à superfície celular por meio do aparelho de Golgi.
 2.2) MHC classe 2
Encontradas em células com poder fagocítico, como células dendríticas*, linfócitos B, macrófagos
Acomoda peptídeos de 30 resíduos ou mais
Apresenta antígenos para o linfócito TCD4
Os antígenos exógenos, como bactérias e toxinas, serão endocitados/fagocitados, processados e, então, apresentados pelo MHC de classe 2 a um linfócito T auxiliar (CD4)
A região α1-β1 é onde fica o peptídeo que irá ser apresentado
A região β2 é onde vai se ligar ao CD4
VIA ENDOCÍTICA
Para antígenos exógenos, como bactérias intracelulares
Antígeno sofre endocitose(fagocitose) e é interiorizado em um endossomo(fagossomo), que vai se fundir com o lisossomo, formando o endolisossomo (fagolisossomo), onde as proteínas são clivadas por enzimas proteolíticas que funcionam em pH ácido, sendo degradadas em fragmentos peptídicos
Moléculas de MHC classe 2 são sintetizadas no RER e encapsuladas pelo complexo de golgi. Vai se ligar a uma proteína de cadeia invariante, que vai recobrir a região de ligação do peptídeo. Isso vai impedir que peptídeos que foram colocados para dentro pela TAP não se liguem ao MHC de classe 2.
A vesícula contendo a molécula de MHC entra na via endocítica e sofre ação de proteases às quais clivam a cadeia invariável, tornando livre a fenda da molécula MHC para se ligar com peptídeos antigênicos.
O complexo antígeno-MHC 2 é levado à superfície celular para ser apresentado. 
No RER também são sintetizadas moléculas de MHC classe I, onde se fixam fragmentos peptídeos endógenos sintetizados na célula e são transportados às cisternas do RER.
Ativação dos linfócitos TCD4
Depois que a célula dendrítica reconhece o antígeno (via TLR) e ocorre a fagocitose, vai ocorrer uma migração para o linfonodo, seguindo quimiocinas produzidas por ele, que funcionarão devido ao receptor da quimiocina CCR7 presente na célula apresentadora. 
Durante a viagem, a célula transportadora processa o antígeno e joga para a membrana via molécula do MHC de classe 2
Ao encontrar o linfócito TCD4, a primeira ligação que ocorre entre eles é entre o MHC de classe 2 e o TCR, que é chamada de primeiro sinal
Se esse primeiro sinal ocorrer sozinho, o linfócito não vai ser ativado e vai entrar num estágio de anergia, entrando em apoptose. Dai, se faz necessária a presença de coestimuladores
A primeira ligação de coestimulador que vai ter é entre o B7(da APC) e o CD28, presente no linfócito. Essa ligação, chamada de segundo sinal, vai ter três funções principais:
- Levar a liberação de proteínas antiapoptóticas
- Levar a maior expressão de receptores de IL-2, que, junto com a primeira função, vai ser responsável pela expansão clonal. Essa IL-2 vai ser importante também pois vai ser liberada e vai agir no próprio linfócito, fazendo com que ele se multiplique em vários linfócitos TCD4 ativados, que já tiveram o primeiro contato com o antígeno.
- Expressão dos ligantes de CD40(CD40L) nos linfócitos, que irá se ligar a moléculas de CD40 que já estavam presentes na APC. Essa ligação vai levar a uma maior expressão de coestimuladores, como o B7, e isso vai ajudar com que essa APC vire uma apresentadora ainda mais potente. Além disso,essa ligação vai levar a liberação da IL-12
Após essas ligações e a expansão clonal, essa IL-12, juntamente com o IFN-γ, vai ocorrer a diferenciação desses linfócitos T em Th1(T-HELPER 1)
Uma das principais funções dele vai ser liberar mais IFN-γ, que vai agir tanto induzindo a maior produção de Th1, quanto nos macrófagos, incitando uma maior ação
A resposta imune ao Mycobacterium tuberculosis (Bacilo de Koch)
RESPOSTA INATA:
Fagócitos ingerem e tentam destruir esses microrganismos, mas as bactérias intracelulares patogênicas são resistentesà degradação dentro de fagócitos
A bactéria ativa as células NK por induzir a expressão de ligantes de ativação das NK em células infectadas e pela estimulação da produção de IL-12
As células NK produzem IFN-γ, que ativa os macrófagos e promove a morte da bactéria fagocitada
No entanto, a imunidade inata geralmente não erradica essas infecções, sendo necessária a imunidade adquirida
RESPOSTA ADAPTATIVA:
As células TCD4 desempenham a principal função na resposta à micobactéria. Cerca de 20 dias são o suficiente para a produção de IFN-γ por linfócitos Th1
O IFN-γ é a principal molécula ativadora de macrófagos, a citocina-chave para o controle da infecção, mas insuficiente. Com o FNT-α, estimula a produção de óxido nítrico sintetase (NOS-2), responsável por altos níveis de óxido nítrico e outros radicais intermediários do nitrogênio, que são bactericidas e participam da resistência à infecção pelo Mtb
As células infectadas podem se romper, liberando os bacilos. Rapidamente, um acúmulo de células inflamatórias deposita-se no local onde os bacilos se instalaram, formando o granuloma
Granuloma
Responsável por conter a disseminação bacteriana.
Apresenta alto teor de células epitelióides (macrófagos que sofreram ação contínua das citocinas e aumentaram as organelas e conteúdo citoplasmático), células gigantes multinucleadas (fusão de macrófagos) e linfócitos T ativados. Elas envolvem os bacilos, formando uma periferia fibrótica e caseosa (na necrose há um alto teor de lipídeios, que são liberados pelo metabolismo basilar).
Dentro do cáseo, denso e espesso, devido à escassez de oxigênio, o bacilo fica incapaz de se multiplicar, permanecendo em um estado de latência. Diz-se que há um equilíbrio parasito/hospedeiro, impedindo o aparecimento da doença.
Em indivíduos, cuja resposta imunológica não foi suficiente para conter o M. tuberculosis, os bacilos podem se disseminar para a corrente linfática e a sanguínea, alcançando órgãos que ofereçam ambiente favorável à sua implantação