Resposta Imune: Um Sumário

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RESPOSTA IMUNE: UM SUMÁRIO 
 
 (Marcela F. Lopes) 
 
 
 
Índice....................................................................................................................................1 
Abreviaturas........................................................................................................................2 
 
 
Mini-capítulos: 
 
 
1- Fisiologia do sistema imune: órgãos e células, padrões de circulação, homeostase...........3 
2- Detecção e reconhecimento do exógeno: imunidade inata x adquirida.............................6 
3- Desenvolvimento de linfócitos B......................................................................................7 
4- Estrutura e função das moléculas do MHC.......................................................................8 
5- Desenvolvimento de linfócitos T ....................................................................................11 
6- Ativação de linfócitos T...................................................................................................13 
7- Ativação de linfócitos B...................................................................................................15 
8- Mecanismos efetores da resposta imune..........................................................................17 
9- Sistema Complemento (anexo I)..................................................................................... 19 
10- Inflamação (anexo II)......................................................................................................21 
11- Resposta imune à infecção..............................................................................................23 
12- Imunodeficiência ...........................................................................................................28 
13- Regulação da resposta imune..........................................................................................30 
14 - Mecanismos imunopatológicos......................................................................................32 
 
 
15- Leitura complementar (deve ser lido antes da apostila) 
 
Cap.1 Propriedades gerais da resposta imune do Imunologia Celular e Molecular (A. Abbas) 
ou 
Cap.1 Conceitos básicos em Imunologia do Imunobiologia (Janeway-Travers) 
 
 
16- Leitura suplementar (regulação neuro-imuno-endócrina) 
 
 Revisão na Nature Immunology 2004, v.5, p. 575-581 
 
 “Molecules of Emotion” 1999 (livro de Candace B. Pert) 
 
 
 
 
 
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Abreviaturas 
 
Ag – antígeno 
TCR – receptor da célula T 
BCR – receptor da célula B 
Ig – imunoglobulina 
NK- Natural killer 
NKR- receptor de células NK 
CTL- linfócito T citotóxico (CD8+) 
TH – T helper (CD4+) 
MHC – complexo principal de histocompatibilidade 
IL- interleucina 
IFN – interferon 
TNF – fator de necrose tumoral 
TGF- fator de crescimento e transformação 
APC – célula apresentadora de antígeno 
CD – marcadores de diferenciação celular 
ICAM – molécula de adesão intercelular 
LFA – antígeno associado à função leucocitária 
VLA – antígeno tardio (very late) 
L – ligante 
DP – duplo positivo 
DN – duplo negativo 
NO – óxido nítrico 
ROIs – intermediários reativos de oxigênio 
CR – receptor de complemento 
PTK – proteína-tirosina quinase 
PKC – proteína-quinase C 
PLC – fosfolipase C 
PIP2 – fosfatidil inositol bifosfato 
IP3 – inositol trifosfato 
DAG – diacil glicerol 
PMA – forbol miristato acetato 
LPS - lipopolissacarídeo 
NFB – fator nuclear B 
NFAT – fator nuclear de células T ativadas 
MAP quinases – quinases ativadas por mitógeno 
ADCC – citotoxicidade dependente de anticorpo 
LCMV – vírus da coriomeningite linfocítica 
HIV – vírus da imunodeficiência humana 
HSV – vírus da herpes simples 
EBV – vírus Epstein Barr 
EAE – encefalomielite alérgica (auto-imune) experimental 
V – variável 
C – constante 
LAD – deficiência na adesão de leucócitos 
SCID – imunodeficiência severa combinada 
SIDA – Síndrome da imunodeficiência adquirida 
XLA – Imunoglobulinemia associada ao cromossoma X 
AIRE – ‘Autoimmune regulator 
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1- Fisiologia do sistema imune: órgãos e células, padrões de circulação, homeostase 
 
 
O sistema imune é formado por órgãos, células e moléculas, cuja função é monitorar o 
organismo, reagindo, através da resposta imune, quando este é invadido por agentes infecciosos, ou 
quando ocorrem modificações das condições internas (p.e., surgimento de tumores). A resposta 
imune pode ser considerada como um conjunto de interações celulares e moleculares complexas 
entre componentes do sistema imune, outros componentes do organismo e agentes externos a estes, 
como os microrganismos e seus produtos (antígenos). A resposta imune pode resultar em defesa 
contra o agente invasor e proteção do hospedeiro ou em alguns casos, em agressão ao próprio 
organismo (imunopatologias e doenças auto-imunes). O sistema imune dos mamíferos é o mais 
estudado, principalmente nos homens e camundongos, sendo dotado de células, os linfócitos, que 
apresentam moléculas capazes de interagir com antígenos (Ags) de natureza química diversa. Os 
linfócitos, através de estratégias genéticas únicas, expressam receptores de antígeno que apresentam 
diversidade na sua estrutura e capacidade de interagir com o Ag. Devido à recombinação somática 
aleatória de genes e a outros mecanismos de geração de diversidade, cada clone de linfócito 
expressa um receptor de Ag único, diferente dos receptores de outros linfócitos. Ao serem 
estimulados pelos Ags, os linfócitos são ativados, se dividem, proliferam e se diferenciam em 
células efetoras da resposta imune. Além da propriedade de expansão, o sistema imune dispõe de 
mecanismos de regulação de suas atividades que proporcionam a diminuição do número de células 
e retorno a homeostase, ao final da resposta imune. Finalmente, para monitorar o organismo, o 
sistema imune dispõe de padrões organizados de circulação de células e promoção das interações 
celulares em ambiente propício, resultando na resposta imune. 
Órgãos e células - Nos órgãos linfóides primários ou centrais, ocorre a geração e 
diferenciação dos componentes celulares do sistema imune Nos órgãos linfóides secundários ou 
periféricos ocorrem interações celulares que geram a resposta imune. A fase efetora da resposta 
imune pode ocorrer nos tecidos do organismo, nos sítios de contato com o Ag. Durante a resposta 
imune, estes tecidos podem ser considerados como órgãos linfóides terciários, que em geral se 
formam transitoriamente com o afluxo de células do sistema imune. Os precursores celulares que 
dão origem aos diversos componentes do sitema imune se originam de uma célula-tronco na medula 
óssea. Linfócitos B e células Natural Killer (NK) se diferenciam ao interagirem com células do 
estroma na medula óssea. Linfócitos T também se originam a partir de um precursor linfóide, que, 
no entanto completa sua diferenciação no timo, outro órgão linfóide central. Neutrófilos e 
monócitos derivam de um precursor mieloide comum e se diferenciam na medula óssea, junto com 
outros precursores da linhagem mielóide que dão origem aos eosinófilos, mastócitos e basófilos. 
Todas estas células apresentam moléculas de superfície que as diferenciam (CDs) e dão 
características funcionais, tais como receptores de antígenos, moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC), e moléculas de adesão. Algumas destas células secretam fatores 
solúveis como as citocinas e mediadores de inflamação, que por sua vez agem sobre receptores nas 
células-alvo. 
Os mecanismos da resposta imune são classicamente divididos em imunidade inata
ou 
adquirida. A imunidade adquirida é representada pelos linfócitos T e B, cuja ação efetora depende 
da expansão clonal de linfócitos Ag-específicos, provocada pela interação de seus receptores TCR 
(receptor da célula T) e BCR (receptor da célula B) com o Ag. Ao serem ativados, os linfócitos B 
produzem Imunoglobulinas (Igs), ou seja secretam o seu receptor de Ag e os linfócitos T secretam 
citocinas e citotoxinas. Por causa da necessidade de expansão clonal, este processo é mais lento que 
a resposta mediada por células e moléculas da imunidade inata, como os fagócitos (neutrófilos e 
macrófagos), células NK e o sistema complemento. 
A imunidade adquirida pode ser subdividida em imunidade humoral e celular em relação à 
fase efetora da resposta imune. As Igs estão presentes no sangue e são funcionais nestas condições. 
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São portanto, mecanismos de imunidade humoral, que podem ser transferidos através do soro de um 
individuo imune para outro não imune, gerando proteção em determinados casos. Citocinas, 
citotoxinas e moléculas de superfície de linfócitos T dependem de contato celular para agir na 
célula-alvo, pois, em geral, não são ativas a distância. Estes agentes podem induzir morte celular 
diretamente (citotoxinas) ou ativarem células efetoras, como os macrófagos, p.e. Quando os 
mecanismos de proteção de um indivíduo imune só podem ser transferidos através de células, estes 
são considerados como mecanismos de imunidade celular. 
Uma das propriedades básicas do sistema imune é gerar resposta imune aos antígenos 
externos, ignorando os componentes do próprio organismo. Mecanismos de indução de tolerância 
ao próprio promovem a eliminação ou inativação de linfócitos B e T autorreativos durante o 
processo de diferenciação de linfócitos imaturos nos órgãos linfóides primários. Ao interagir com 
células do estroma na medula óssea, o precursor linfóide obtém fatores e faz contatos necessários 
para sua maturação. Ao se diferenciar, o linfócito B adquire a expressão do receptor de Ag (BCR) 
ou Ig de membrana que o diferencia de outros tipos celulares. Linfócitos B imaturos com receptores 
capazes de interagir com um auto-antígeno podem ser deletados por apoptose ou tornarem-se 
anérgicos (inativados), dependendo das características do Ag e da intensidade da sinalização 
intracelular gerada por este. Já os linfócitos T, ao se diferenciarem no timo, são testados quanto a 
sua capacidade de interagir através do seu receptor (TCR) com estruturas moleculares (produtos do 
MHC) presentes na superfície de células epiteliais do timo. Este processo denominado seleção 
positiva promove a sobrevivência dos linfócitos T e restringe o repertório de linfócitos T capazes de 
participar da resposta imune. A deleção de linfócitos T autorreativos ou seleção negativa também 
ocorre no timo, quando peptídeos antigênicos associados a moléculas de MHC interagem com o 
TCR do linfócito T imaturo, gerando sinais intracelulares de maior intensidade que levam à 
apoptose. 
Durante sua diferenciação no timo, os linfócitos T adquirem as moléculas CD4 e CD8 que 
caracterizam duas subpopulações distintas, quanto às características funcionais. Em geral, células T 
CD4 secretam citocinas, enquanto células T CD8 são citotóxicas. Quanto ao receptor de Ag, estas 
duas subpopulações expressam TCR, enquanto uma subpopulação minoritária expressa TCR e 
pode secretar citocinas ou exercer funções citotóxicas, mas não expressam CD4 ou CD8. As células 
T CD4 ou auxiliadoras podem expressar diferentes padrões de citocinas: células TH1 expressam 
citocinas do tipo 1, como IFN- e IL-2, enquanto células TH2 secretam citocinas do tipo 2, como 
IL-4 e IL-10. A IL-2 e a IL-4 são citocinas que induzem proliferação e diferenciação de linfócitos T 
e B, enquanto IFN- e IL-10 agem sobre macrófagos e possuem ações antagônicas. O IFN ativa a 
ação microbicida dos macrófagos, enquanto a IL-10 é desativadora. Células TH1 promovem a 
imunidade celular, enquanto as células TH2 participam na ativação de linfócitos B, na sua 
diferenciação em plamócitos secretores de Ig, promovendo a imunidade humoral. Estas 
subpopulações regulam suas atividades reciprocamente, pois citocinas tipo 2 inibem a ação efetora 
de macrófagos e o IFN inibe a proliferação de células TH2. A diferenciação em células TH1 e TH2 
é influenciada por citocinas, respectivamente, a IL-12 (produzida por macrófagos e células 
dendríticas) e a IL-4. 
Quando a célula T deixa o timo, ela é considerada como um linfócito virgem que ainda não 
foi estimulado pelo Ag. A ativação do linfócito T e sua diferenciação em célula efetora pode ocorrer 
no órgão linfóide secundário. Células especializadas em captação e apresentação de Ag, como as 
células dendríticas, podem levar o Ag captado nos tecidos ao órgão linfóide secundário, através da 
circulação linfática. Células dendríticas, assim como os macrófagos, são derivadas dos monócitos 
do sangue, e ao se diferenciarem em células dendríticas maduras, adquirem a capacidade de 
processar proteínas em peptídeos, que se associam a moléculas de MHC classe II e estimulam 
células T CD4. Além disso, elas apresentam moléculas co-estimuladoras (como B7) e, em contato 
com produtos microbianos, podem produzir IL-12. 
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 Nos órgãos linfóides secundários, células T e B estão segregadas nas regiões T e B 
(folículos) respectivamente. Células T interagem com células apresentadoras de Ag (APCs, como a 
célula dendrítica), na região T e iniciam o processo de proliferação dependente de IL-2. A 
diferenciação em células TH2 ou TH1 depende de re-estimulação pelo Ag, além da presença de 
citocinas, como a IL-4 e a IL-12, respectivamente. Células T ativadas produzem citocinas e 
expressam em sua superfície o CD40-L, outra molécula importante na ativação de linfócitos B e 
macrófagos, estes por sua vez, também apresentam características de APCs profissionais (expressão 
de MHC classe II e de moléculas co-estimuladoras). 
 Células B captam o Ag pela Ig de superfície, processando-o e apresentando os peptídeos 
derivados do Ag em moléculas de MHC-II para células T CD4. Células TH2 produzem IL-4 e 
CD40-L que promovem a ativação e diferenciação de linfócitos B. Estas interações se dão nas áreas 
limítrofes do folículo primário com a área T e gera um foco inicial de proliferação de células B, que 
migram para o folículo e ao proliferarem intensamente, formam o centro germinativo. Células 
foliculares dendríticas presentes no folículo (agora folículo secundário, pois contem o centro 
germinativo) podem apresentar Ag para as células B e promoverem sua ativação e diferenciação em 
plasmócitos. Alguns plamócitos podem retornar à medula óssea, de onde secretam grandes 
quantidades de Ig na circulação sanguínea. Algumas células B e T se diferenciam em células de 
memória nos órgãos linfóides secundários. Órgãos linfóides secundários podem estar associados às 
mucosas (MALT) do trato digestivo e respiratório. Esta localização é estratégica para a secreção de 
IgA nas mucosas. O baço também é um órgão linfóide secundário, que concentra Ags derivados do 
sangue. Durante o estágio fetal, baço e fígado são órgãos hematopoieticos suportando a 
diferenciação de células B e outros leucócitos. 
Padrões de circulação - Células T efetoras também deixam os órgãos linfóides secundários 
e através do sistema circulatório atingem os tecidos. Células T CD4 TH1 podem ativar macrófagos, 
células T CD8 podem agir diretamente sobre células infectadas expressando o Ag associado a 
moléculas de MHC classe I. Uma das conseqüências da ativação de células T é o aumento da 
expressão de moléculas de adesão, como ICAM-1 e LFA-1, que facilitam as interações 
intercelulares . Estas moléculas que interagem entre si, pertencem respectivamente
à superfamília 
das Igs e à família das integrinas, como a maior parte das moléculas que participam destas 
interações. Estas moléculas também influenciam no processo de migração e circulação de linfócitos 
T, junto com as selectinas, moléculas que apresentam afinidade pelos açúcares presentes em outras 
moléculas. 
Ao se diferenciarem em células efetoras ou de memória, os linfócitos T sofrem modificações 
nas suas moléculas de superfície. Deixam de expressar CD45RA e adquirem CD45RO, outra 
isoforma do CD45. Enquanto células virgens, elas expressam CD62-L ou L-selectina, que promove 
a entrada destes linfócitos nos órgãos linfóides através de interação com as células endoteliais altas 
dos capilares sanguíneos. Os linfócitos que não encontram o Ag no órgão linfóide podem recircular 
e entrar em outros órgãos linfóides. Os ligantes do CD62-L no endotélio são o CD34, a adressina 
dos linfonodos periféricos e o MadCAM ou adressina dos MALT. A interação do LFA-1 com o 
ICAM-1 no endotélio também é importante para a diapedese, ou passagem através da parede do 
endotélio. 
Quando a célula T se diferencia em célula T efetora ou de memória, ela aumenta a expressão 
de LFA-1, mas diminui a expressão de CD62-L. Por outro lado, outros “homing receptors” estão 
aumentados, como CD44 que se liga ao hialuronato de adressinas de mucosas e tecidos. O VLA-4 
promove a entrada nos sítios inflamados através da interação com VCAM-1. Finalmente, células 
TH1, mas não TH2, apresentam capacidade aumentada de migrar para o epitélio, graças à expressão 
do Ag linfocitário cutâneo ou CLA, que se liga às selectinas E e P do endotélio em capilares que 
irrigam a pele. Citocinas inflamatórias produzidas por macrófagos, como TNF- e IL-1 são capazes 
de aumentar a expressão de ICAM-1 e VCAM-1 e selectinas no endotélio durante o processo 
inflamatório, aumentando o recrutamento de linfócitos, monócitos e neutrófilos ao sítio inflamado. 
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Outras citocinas, as quimiocinas ativam e atraem os leucócitos para os tecidos. A IL-8 é 
particularmente importante para a migração de neutrófilos, aumentando a afinidade do LFA-1 pelo 
ICAM-1. Nos animais deficientes de IL-8 e pacientes deficientes de LFA-1, os neutrófilos não 
chegam ao tecido inflamado. 
Homeostase - A geração de memória imunológica é uma das propriedades inerentes à 
resposta imune adquirida e garante a proteção em caso de re-exposição a um determinado agente 
infeccioso. Esta proteção é específica para este agente infeccioso e é gerada durante a resposta 
imune primária. A memória pode ser atribuída ao aumento de moléculas protetoras como as Igs 
durante a resposta primária. A presença de focos de Ags (p.e. nas células foliculares dendríticas) 
deve ser importante para a manuntenção dos níveis de anticorpos. O aumento do número de 
precursores de linfócitos Ag-específicos ou células de memória pode também contribuir para a 
rapidez da expansão clonal durante a resposta secundária e maior eficiência da resposta imune. No 
caso das células B, ocorre ainda a maturação da afinidade, ou seja, seleção das células B que 
produzem Ig de maior afinidade pelo Ag, graças ao processo de hipermutação somática. No caso 
das células T, os linfócitos de memória apresentam mais moléculas de adesão e menos requisitos 
para sua ativação, sendo assim, mais eficientes. 
Quando o Ag é eliminado, ao final da resposta imune, ocorre, no entanto, um excesso de 
células efetoras e de memória. Parte destas células é eliminada para que o organismo retorne à 
homeostase. Este processo ocorre como conseqüência da diferenciação terminal dos linfócitos, que 
aumenta sua suscetibilidade a morte por apoptose. Células T ativadas expressam Fas, um receptor 
da família do receptor de TNF e seu ligante, o Fas-L e podem se matar por apoptose, num processo 
de fratricídio. Linfócitos B ativados expressam Fas e podem ser eliminados por linfócitos T. 
Camundongos deficientes de Fas e Fas-L apresentam hipertrofia dos órgãos linfóides e fenômenos 
de autorreatividade, mostrando que este mecanismo também é importante para a manuntenção da 
tolerância periférica aos antígenos próprios. Outros órgãos imunoprivilegiados como olhos e 
testículos têm células que expressam Fas-L e eliminam linfócitos T ativados que poderiam induzir 
inflamação e lesão nestes tecidos. Melanomas também são capazes de escapar à resposta imune 
através da expressão de Fas-L. Em conclusão, mecanismos de indução de apoptose em linfócitos 
são importantes para controlar sua expansão e sua potencial ação destrutiva sobre o próprio 
organismo. 
 
 
2- Detecção e reconhecimento do exógeno: imunidade inata x adquirida. 
 
 O sistema imune reconhece a presença de substancias exógenas ao organismo através de 
receptores presentes nas células que participam da resposta imune. Células da imunidade inata, 
responsáveis pela defesa imediata do organismo aos patógenos invasores, expressam receptores 
capazes de se ligar (PRRs, receptores para o reconhecimento de padrões) a padrões moleculares 
associados a patógenos (PAMPs). Alguns desses receptores (lectinas) se ligam a açúcares 
característicos de fungos, outros (TLRs, receptores tipo Toll) reconhecem estruturas presentes em 
parasitas, na parede de bactérias gram-positivas, gram-negativas, no DNA de bactérias, no RNA 
viral. Cada TLR (10 já descritos) é codificado por um gene diferente e reconhece estrutura 
característica de um grupo de patógenos: fungo, bactéria, parasita ou vírus. Tal sistema de 
reconhecimento garante que os patógenos serão notados pelo sistema imune e vão provocar uma 
reação imediata que leva a sua destruição ou alerta as células da imunidade adquirida. Alguns 
desses receptores partilham um via de sinalização intracelular em comum que resulta na ativação de 
macrófagos, neutrófilos e maturação de células dendríticas. Outras vias de sinalização podem ser 
detonadas por receptores diferentes, levando a respostas celulares apropriadas ao combate de cada 
tipo de patógeno. Células dendríticas podem reagir diferentemente (qualitativa e/ou 
quantitativamente) quando interagem com fungos, vírus ou bactérias. Células dendríticas maduras 
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participam da ativação de linfócitos T, transmitindo informações sobre a presença e o tipo de 
patógeno, através de fatores solúveis (citocinas) e ligantes na membrana (antígeno e moléculas co-
estimulatórias). 
 As células da imunidade adquirida, linfócitos B e T expressam na membrana receptores 
(BCR e TCR, respectivamente), que fazem o reconhecimento fino de partes do material exógeno 
(antígeno). Estes receptores são produtos de múltiplos genes, que se recombinam entre si, de 
maneira que cada linfócito expressa um tipo de receptor único, capaz de interagir com um 
determinado antígeno e não outro (específico: p.e. são capazes de distinguir um vírus de outro). 
Quando interage com o antígeno, o linfócito entra em divisão celular e prolifera, produzindo um 
exército de clones, todos com o mesmo receptor (expansão clonal). O linfócito B expressa na 
superfície, o BCR (receptor da célula B) constituído por uma molécula de anticorpo (ou 
Imunoglobulina, Ig) capaz de interagir com um determinado Ag e de moléculas acessórias que 
transmitem informação à célula por sinalização intracelular. Este processo pode levar à ativação do 
linfócito B e, em condições apropriadas (interação com linfócitos T), induzir a diferenciação em 
plasmócitos, células que secretam anticorpos capazes de interagir com o mesmo Ag. A interação 
entre anticopos e Ags depende de características próprias do Ag e do anticorpo que vão determinar 
a especificidade e a afinidade (química) pelo Ag. 
 Os anticorpos são compostos de 4 cadeias protéicas: 2 leves (L) idênticas
e 2 pesadas (H) 
também idênticas:   associadas por pontes dissulfetos entre as duas cadeias pesadas e entre cada 
cadeia pesada e uma das cadeias leves. A parte do anticorpo que interage com o Ag é formada por 
parte da cadeia pesada e parte da cadeia leve e é denominada de sítio de ligação ao Ag. Cada 
molécula de anticorpo possui 2 sítios de ligação ao Ag: é bivalente. As cadeias pesadas podem ser 
parcialmente processadas por enzimas proteolíticas, gerando 2 fragmentos que contêm parte da 
cadeia pesada e a cadeia leve ainda unidas (Fab, de fragmento que liga o Ag) e um fragmento que 
contêm parte das 2 cadeias pesadas unidas (Fc, de fragmento cristalizável). A parte Fc das Igs 
íntegras pode se fixar a receptores de Fc na superfície de células, esta propriedade (opsonização) 
direciona o Ag, reconhecido pela Ig, para células capazes de processa-lo e destruí-lo, como os 
macrófagos. Existem vários tipos de Igs com propriedades diferentes. A IgG se fixa a receptores de 
Fc em macrófagos e células NK, atravessa a placenta e fixa complemento. A IgM secretada é 
formada por 5 moléculas de Igs unidas, formando um pentâmero decavalente, com alta avidez pelo 
Ag e capacidade de fixar complemento. IgM e IgD formam o BCR de células B maduras. A IgE se 
fixa a receptores de Fc de mastócitos na defesa a parasitas e respostas alérgicas. A IgA é dimérica e 
importante na resposta imune de mucosas. A parte Fab das Igs interage com o Ag. Nesta interação, 
o formato do Ag e do sitio de ligação ao Ag das Igs influencia no encaixe, mas a afinidade também 
depende in interações químicas entre grupamentos hidrofóbicos, polares, etc. Um anticorpo pode se 
ligar a Ags diferentes, desde que apresente características apropriadas para estabelecer tais 
interações (a especificidade não é absoluta). Os anticorpos podem se ligar a açúcares, proteínas, 
ácidos nucléicos, pequenos grupamentos químicos (haptenos) etc.... Interessante, pequenas 
diferenças na estrutura química de Ags, por exemplo em isômeros com grupamentos químicos em 
posição orto e para, podem ser suficientes para determinar a ligação ou não a determinado 
anticorpo. 
 Os receptores de células T (TCR) têm um padrão mais restrito de reconhecimento 
antigênico, interagindo apenas com antígenos protéicos processados em pequenos peptídeos (< 20 
aa) por razões que serão discutidas em outro capítulo. 
 
3- Desenvolvimento de linfócitos B 
 
 O linfócito B é gerado na medula óssea (órgão linfóide primário) a partir de um precursor 
linfóide comum aos linfócitos T e células NK. Outros leucócitos gerados na medula óssea 
(monócitos, neutrófilos, eosinófilos) e mesmo as hemácias e plaquetas derivam de um precursor 
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mielóide. No entanto, os precursores linfóide e mielóide vêm de uma célula tronco hematopoiética, 
com potencial de auto-renovação. A escolha para a diferenciação em diferentes linhagens depende 
de fatores de membrana ou solúveis de células do estroma dos órgãos linfóides primários (medula 
óssea e timo). A IL-7 é necessária para a proliferação e sobrevivência dos linfócitos durante o 
desenvolvimento, possivelmente por induzir MCL-1, proteína anti-apoptótica da família do BCL-2. 
Células do estroma tímico expressam na membrana ligantes de Notch (receptor presente em 
linfócitos) e instruem o precursor linfóide a se diferenciar em linfócitos T. Na medula óssea, o 
precursor linfóide é instruído a se diferenciar em linfócitos B, na ausência de sinalização via Notch. 
 Células pró-B podem expressar marcadores como B220 e CD19 que caracterizam os linfócitos 
B, mas não expressam BCR. Células pré-B expressam as enzimas recombinases RAG (1 e 2) e 
fazem a recombinação do gene da cadeia pesada da IgM () e a expressam junto com uma pseudo-
cadeia leve, formanto o pré-BCR. A seguir, ocorre recombinação dos genes da cadeia leve ( ou ) 
e expressão da IgM de membrana (BCR), mas a célula B ainda é considerada imatura. O linfócito B 
só está maduro quando expressa IgM e IgD na sua membrana. 
 A característica mais especial dos linfócitos é a expressão das enzimas recombinases que 
permite a recombinação dos genes dando origem ao receptor de Ag, sem o receptor (BCR ou TCR) 
os linfócitos não prosseguem seu desenvolvimento. As cadeias leves e pesadas das Igs possuem 
domínios constantes e domínios variáveis (cada domínio consiste de uma seqüência pouco maior 
que 100 aminoácidos com uma ponte dissulfeto intracadeia). O sítio de combinação com o Ag é 
formado pelos domínios variáveis das cadeias leves e pesadas. Enquanto as partes constantes das 
Igs estão condificadas em genes seqüenciais no genoma, os domínios variáveis são codificados por 
genes recombinados, produtos de múltiplos genes que aleatoriamente combinaram entre si. O gene 
que codifica o domínio variável da cadeia leve da Ig ( ou ) é formado pela recombinação de um 
entre aproximadamente 50 genes V e alguns poucos genes J. Para cada cadeia pesada, genes V, D e 
J são recombinados para formar o gene que codifica o domínio variável. As RAGs reconhecem 
seqüências de recombinação (seqüências palindrômicas de ácidos nucleicos) que flanqueiam os 
genes V, D e J, unindo-as. Todo material genético entre essas seqüências é eliminado como DNA 
circular (o cromossoma dos linfócitos fica menor que o de outras células!) e mecanismos de reparo 
garantem a seqüência do gene. No entanto, ácidos nucléicos podem ser perdidos nesse processo e há 
uma enzima capaz de adicionar outros, aumentando o potencial de diversidade dos mecanismos de 
recombinação. Juntos, esses processos geram uma grande diversidade, produzindo uma população 
de linfócitos B, cada um com um gene recombinado diferente para cada cadeia (leve e pesada). 
Portanto, cada linfócito B gerado possui um receptor de Ag (IgM/BCR) único, diferente dos outros. 
A população de linfócitos gerados pode virtualmente reconhecer qualquer Ag introduzido no 
organismo. Alguns podem reconhecer antígenos próprios (auto-antígenos), tornando-se 
potencialmente perigosos para o organismo. Durante o desenvolvimento, ocorre seleção negativa de 
linfócitos B autorreativos, ou seja, aqueles que interagem com auto-antigenos são eliminados. 
 
4- Estrutura e função das moléculas do MHC 
 
O MHC (de Major Histocompatibility complex) ou Complexo Principal de 
Histocompatibilidade é um conjunto de genes localizados no mesmo cromossoma, que codificam 
moléculas diretamente ou indiretamente envolvidas na apresentação de antígenos para células T. 
Como será discutido mais adiante, o tipo de molécula de MHC envolvida na apresentação de Ag, 
depende da compartimentalização do Ag na célula apresentadora (vesicular, de origem exógena, ou 
citoplasmático, de origem endógena) e influencia na ativação de diferentes subpopulações de 
linfócitos T. 
O complexo gênico MHC é composto de várias regiões de classe I, classe II e classe III. Na 
região de classe III são codificados produtos não relacionados à apresentação de Ags, como 
componentes do sistema complemento e citocinas, como TNF, que no entanto, também contribuem 
 9 
para a resposta imune. Nas regiões de classe I e II, o MHC humano ou HLA (de Human Leucocyte 
Antigen) codifica 3 moléculas de classe I: A, B e C e 3 tipos de moléculas de classe II: DP, DQ e 
DR. O MHC murino (H-2) codifica 2 tipos de moléculas de classe II: I-A e I-E e duas ou três de 
classe I: K, D e (L). As cadeias  e  das moléculas de classe II são associadas por pontes 
dissulfeto, e codificadas pelos genes a e b dentro do MHC. As moléculas de classe I são compostas 
de uma cadeia pesada , codificada dentro do MHC, associada não covalentemente à molécula de 
2 microglobulina, que não é codificada dentro do MHC, mas em outro cromossoma.
As cadeias 
que compõem as moléculas de MHC apresentam estrutura terciária, representada por domínios. As 
cadeias  e  da molécula de classe II são compostas, cada uma de 2 domínios, respectivamente 1 
e 2, 1 e 2. A cadeia  das moléculas de classe I é composta de 3 domínios: 1, 2 e 3, sendo a 
molécula 2 microglobulina correspondente ao quarto domínio da molécula de classe II. Os 
domínios 2 e 2, ancorados à membrana e 3 da molécula de classe I, assim como a 2 
microglobulina, apresentam estrutura similar aos domínios das imunoglobulinas, apresentando uma 
ponte dissulfeto interna. Por causa disso, as moléculas de MHC são consideradas membros da 
superfamília das imunoglobulinas. No entanto, os domínios 1 e 1 da molécula de classe II e os 
domínios 1 e 2 da molécula de classe I apresentam estruturas diversas, que em certos aspectos 
se assemelham a outras moléculas, como as proteínas de choque térmico (algumas codificadas na 
região de classe III) e o FcRn, molécula especializada em transportar IgG através da placenta. Esses 
domínios localizados na porção da molécula mais distal à membrana, formam a fenda ligante de 
antígeno, composta de um assoalho de fitas -pregueadas e paredes em forma de -hélice. 
Entretanto, na molécula de classe I as paredes de -hélice estão mais próximas em suas 
extremidades, limitando o tamanho do Ag (peptídeo) a ela associado, enquanto na molécula de 
classe 2, o peptideo pode protuberar para fora da fenda. Peptídeos de 8 a 9 aminoácidos se associam 
a moléculas de classe I, enquanto moléculas de classe II comportam peptídeos de 12 a 20 
aminoácidos. 
 Estudos clássicos demonstraram que a eficiência da resposta imune a determinado Ag 
estava associada a componentes genéticos que mapeavam no MHC. Outros estudos realizados em 
diferentes modelos ajudaram a esclarecer o papel das moléculas do MHC na resposta imune, 
principalmente na ativação de células T. Células T reconhecem e são ativadas por peptídeos gerados 
por processamento do Ag por células apresentadoras de Ag (APCs) que apresentam o peptídeo 
associado a moléculas de MHC. Doerty e Zinkernagel ganharam o prêmio Nobel de Medicina em 
1996, por uma descoberta feita a mais de 20 anos antes e que desde então é um paradigma da 
Imunologia. Células T citotóxicas derivadas de camundongos infectados com o LCMV eram 
ativadas e exerciam atividade efetora apenas sobre APCs derivadas de camundongos que 
partilhavam as mesmas moléculas de MHC classe I e estavam infectadas pelo mesmo vírus. APCs 
com MHC diferente ou infectadas por outros vírus não eram mortas pelas células T citotóxicas. Na 
mesma época, Shevach e Rosenthal demonstraram que a proliferação de células T dependia da 
expressão do Ag e de moléculas de MHC, neste caso classe II em APCs. Katz e Benacerraf 
mostraram que a colaboração T-B na produção de anticorpos dependia do Ag e de moléculas de 
MHC classe II nas células B. Hoje se sabe, que o receptor da célula T (TCR) interage tanto com o 
peptídeo na fenda ligante do MHC, como com as -hélices que compõem a fenda ligante da 
molécula de MHC. O TCR formado pelas cadeia  e  (em alguns casos  e ) é um produto de 2 
genes recombinados que apresentam variabilidade genética, devido aos diversos mecanismos de 
geração de diversidade e que se concentra mais na região hipervariável (CDR) do domínio variável, 
enquanto o outro domínio proximal à membrana é constante. Alguns modelos sustentam que a 
interação do TCR com aminoácidos do peptídeo (ou epítopo do Ag) ocorre através do CDR3 das 
cadeias  e , ao passo que as regiões CDR1 e 2 interagem com as -helices das moléculas de 
MHC (histotopo). Modelos experimentais recentes sugerem, no entanto, que o TCR pode apresentar 
outros padrões de interação com o complexo MHC-Ag. 
 10 
As moléculas de MHC, por outro lado, também apresentam certo grau de especificidade ao 
interagir com os peptídeos. A variabilidade das moléculas de MHC ocorre devido à poligenia 
(vários genes que codificam moléculas do mesmo tipo, classe I ou classe II) e ao polimorfismo 
dentro do MHC, ou seja, indivíduos dentro da mesma espécie expressam diferentes alelos que 
codificam diferentes moléculas do mesmo tipo, p.e. K
d
 e K
b
 para classe I murina. Os aminoácidos 
polimórficos das moléculas de MHC classe II se concentram na fenda ligante; assoalho, onde se liga 
o peptídeo e paredes de -hélice reconhecidos pelo TCR. Para se associarem a um determinado tipo 
de molécula de MHC, o peptídeo deve apresentar determinados tipos de aminoácidos em 
determinadas posições, por exemplo, o segundo e o nono aminoácidos se associam a cavidades na 
molécula de MHC. No entanto, existem algumas características gerais no peptídeo, além do 
tamanho, como a presença de aminoácido hidrofóbico na porção carboxiterminal que favorece a 
ligação à molécula de classe I. Considerações semelhantes podem ser discutidas para as moléculas 
de classe II. 
 Origem do Ag e compartimentalização - Moléculas de classe I e classe II apresentam Ags 
derivados de diferentes compartimentos celulares. Os Ags exógenos, endocitados pela APC, são 
processados em vesículas ácidas por proteases e os peptídeos derivados se associam a moléculas de 
classe II no compartimento de classe II, uma vesícula especializada (MIIC). Moléculas de classe II 
são montadas no retículo endoplasmático com a ajuda de chaperonas e se associam à cadeia 
invariante Ii, que dirige sua passagem para o compartimento vesicular MIIC. Além disso, a Ii 
bloqueia sua fenda de ligação ao Ag, impedindo a associação com peptídeos endógenos no reticulo 
endoplasmático. Nas vesículas, a cadeia Ii é clivada por proteases, deixando o peptídeo CLIP 
associado à fenda ligante de peptídeo da molécula de classe II. Também neste compartimento, a 
molécula HLA-DM (codificada na região de classe II) parece catalisar o desbloqueio da molécula 
de classe II (feito pelo peptídeo CLIP da cadeia Ii) e favorecer a ligação de determinados peptídeos 
à moléculas de classe II. As moléculas de HLA-DM podem influenciar o repertório de peptídeos 
apresentados. 
Ags derivados de moléculas endógenas são processados no citoplasma da célula pela ação 
do complexo proteolítico proteassoma e são transportados para a luz do retículo endoplasmático, 
onde se associam a moléculas de classe I. Outros produtos derivados do MHC contribuem para este 
processo, como as subunidades catalíticas do proteassoma LMP-2 e 7, que são induzidas pelo IFN- 
e modificam as características do proteassoma, favorecendo a formação de peptídeos com 
aminoácidos hidrofóbicos na região carboxi-terminal, e que se associam preferencialmente às 
moléculas de classe I. Proteínas de classe III, como HSA, podem funcionar como transportadoras de 
peptídeos dentro do citoplasma. No entanto, o transporte de peptídeos do citoplasma para o retículo 
endoplasmático depende das moléculas TAP-1 e TAP-2 (codificadas na região de classe II), que 
fazem o transporte ativo, dependente de ATP. TAP-1 se associa a moléculas de MHC classe I 
montadas com a ajuda da chaperona calnexina. As moléculas de classe I só se estabilizam quando 
associadas à 2 microglobulina e ao peptídeo. Moléculas montadas são então exportadas via Golgi 
para a superfície da APC. 
Apresentação de Ag – Diferentes subpopulações de linfócitos T reconhecem o peptídeo 
associado a moléculas de MHC classe I e II. Células T CD4 são ativadas por peptídeos exógenos 
associados a moléculas de MHC classe II e auxiliam mecanismos efetores especializados no 
combate a antígenos extracelulares, (p.e., anticorpos produzidos por linfócitos B) ou a 
microrganismos resistentes em vesículas de macrófagos. Ao ser expressa na superficie da APC, a 
molécula de classe II em associação com o Ag ativa as células
T CD4 induzindo produção de 
citocinas que ativam as APCs, que podem ser células efetoras, como macrófagos e células B. A 
molécula CD4 é capaz de interagir com o domínio 2 da molécula de classe II e facilita a interação 
T-APC, além de promover, como co-receptor, a ativação de células T CD4. 
Células T CD8 reconhecem peptídeos endógenos (gerados no citoplasma) associados a 
moléculas de MHC classe I e exercem atividade citotóxica, eliminando células infectadas com 
 11 
patógenos intracitoplasmáticos, como vírus e protozoários. A molécula CD8 se associa ao domínio 
3 da molécula de MHC classe I. As moléculas de classe I e II são expressas em células do timo 
envolvidas na seleção positiva e negativa de células T CD8 e CD4, respectivamente. Camundongos 
deficientes de 2 microglobulina e TAP não possuem células T CD8 e os deficientes de MHC 
classe II não desenvolvem células T CD4. Moléculas de MHC classe I estão presentes em todas as 
células nucleadas, para garantir a eliminação de células infectadas com vírus. Entretanto, moléculas 
de MHC classe II ocorrem apenas no timo, em APCs profissionais (macrófagos, células B e células 
dendríticas) e em células T humanas ativadas. Citocinas como IFN- e IL-4 regulam a expressão de 
moléculas de MHC. 
Existem ainda dentro do MHC algumas moléculas menos polimórficas e menos distribuídas, 
que são as moléculas de MHC não clássicas ou MHC classe Ib, p.e., HLA-G e H2-Q. Nos 
camundongos, há evidencias de apresentação de Ags e ativação de células T através do 
reconhecimento destes complexos. Peptídeos formilados derivados da L. monocytogenes podem se 
associar a estas moléculas e ativarem células T. Células T  reconhecem moléculas de MHC não 
clássicas. Por outro lado, células NK são inibidas quando seus receptores inibitórios reconhecem 
moléculas de MHC classe I e classe Ib. Outras moléculas apresentadoras, como CD1 ativam células 
T ao se associarem a produtos de micobactérias, como lipideos e glicolipideos, mas não são 
codificadas no MHC. Moléculas CD1 associadas ao Ag são também reconhecidas por células T 
CD4 NK, uma subpopulação de células T CD4 presentes, principalmente no fígado, e que 
expressam marcadores de células NK. 
 
 
5- Desenvolvimento de linfócitos T 
 
 
O precursor de células T se origina na medula óssea, a partir de um precursor linfóide 
comum a linfócitos B e células NK. O precursor linfóide pode ser atraído ao timo por fatores 
quimiotáticos . A importância do timo na maturação de células T é evidente nos camundongos nude 
e nos pacientes com síndrome de DiGeorge que não têm timo, nem células T. O transplante de timo 
para o camundongo nude é suficiente para permitir o aparecimento de células T. É no timo que o 
linfócito adquire a expressão do receptor de Ag (TCR, cadeias  e ), as cadeias que compõem o 
CD3 (parte do complexo TCR:CD3 responsável por iniciar a sinalização intracelular) e os co-
receptores CD4 e CD8, que definem as duas maiores subpopulacões de linfócitos T, os auxiliares e 
citotóxicos, respectivamente. No caso dos camundongos, os linfócitos formados no período 
embrionário, só conseguem deixar o timo depois do nascimento. O timo continua muito ativo até a 
puberdade e involui depois, sendo substituído por tecido adiposo. 
As principais subpopulações de timócitos são os duplo negativos (DN, CD4
-
CD8
-
) que 
adquirem o TCR:CD3, CD4 e CD8, se transformando nos duplo positivos (DP, CD4
+
CD8
+
). Os DP 
perdem um dos co-receptores e se transformam nos linfócitos T maduros CD4 ou CD8. Entre os 
DN estão as células T , que rearranjam os genes que codificam para as cadeias  e  e não 
expressam nem CD4, nem CD8. A outra subpopulação de células T é majoritária e rearranja os 
genes que codificam as cadeias  e , e é submetida aos processos de seleção de repertório ainda no 
timo. A maturação se inicia na parte mais externa, ou córtex, enquanto os timócitos mais maduros 
deixam o timo pela medula. O córtex contem células epiteliais, macrófagos e é densamente povoado 
de timócitos. Na medula se encontram células epiteliais, células dendríticas e macrófagos derivados 
da medula óssea e poucos linfócitos. Apesar de existirem muitos timócitos imaturos, poucos 
conseguem completar o processo de maturação, mais de 98% morrem por apoptose. As células 
apoptóticas são rapidamente removidas pelos macrófagos. 
As células DN expressam as enzimas RAG1 e 2 que permitem os rearranjos, inicialmente do 
gene que codifica a cadeia , que é expressa com uma cadeia  substituta, formando o pré-TCR 
 12 
com as cadeias do CD3. Esse receptor de membrana permite a geração de sinalização intracelular 
que leva a proliferação intensa desses timócitos. A seguir ocorre rearranjo do gene da cadeia  e 
expressão do TCR:CD3. Neste estágio, as células expressam CD4 e CD8 (DP). As células DP que 
expressam TCR capaz de interagir com moléculas de MHC do epitélio tímico são selecionadas 
positivamente, recebendo sinais que levam a um aumento na expressão do TCR e promovem a 
sobrevivência destas células. As células que não conseguem interagir morrem de apoptose por 
negligência. A seleção positiva permite a maturação da célula T e ocorrem novas modificações nas 
moléculas de superfície. A expressão de CD69 ,p.e., indica que o processo provoca pelo menos uma 
ativação parcial. No entanto, a alteração mais notável é a perda de um dos co-receptores CD4 ou 
CD8, que caracteriza o linfócito T maduro. 
Seleção Positiva - Entre os diversos modelos de seleção positiva, um particularmente 
interessante é o modelo de camundongo transgênico, cujas células T expressam um TCR que 
reconhece um antígeno em associação com uma determinada molécula MHC x. Estas células T só 
são capazes de amadurecer se o animal expressa esta molécula de MHC, mas estão completamente 
ausentes em animais que expressam um outro MHC. Uma sofisticação deste procedimento genético 
permitiu a expressão da molécula de MHC x sob controle de promotores tecido-especificos, apenas 
nas células epiteliais do córtex ou em células derivadas da medula óssea, macrófagos e células 
dendríticas. Os linfócitos T só amadureceram quando reconheceram o MHC x nas células epiteliais 
do córtex, mostrando que este é o principal sítio de seleção positiva. 
O papel dos co-receptores: os co-receptores CD4 e CD8 têm capacidade diferencial de se 
ligar a moléculas de MHC. O CD4 se liga ao domínio 2 de MHC classe II, enquanto o CD8 se liga 
ao domínio, 3 de MHC classe I. A presença do co-receptor apropriado parece ser importante para 
a seleção positiva dos linfócitos T. Células T CD4 não amadurecem em camundongos deficientes 
de MHC classe II e células T CD8 não amadurecem em camundongos deficientes de MHC classe I. 
Há bastante controvérsia, mas dois modelos tentam explicar o papel dos co-receptores. No modelo 
de instrução, o TCR reconhece a molécula de MHC-I, p.e. durante o estágio DP. Nesse caso, a 
molécula CD8 se liga também e sinaliza o desaparecimento do CD4 e vice-versa no caso do MHC 
classe II. O outro modelo prediz a perda randômica de um dos co-receptores e a seleção das células 
que retiveram o co-receptor correto. Primeiro ocorre a diminuição da expressão de um dos 
receptores, a célula que ainda possui o co-receptor em concerto com o reconhecimento do TCR, usa 
este para interagir e é selecionado positivamente. 
Seleção negativa. Um outro processo de seleção ocorre no timo e garante a tolerância 
imunológica a alguns antígenos próprios. O processo de seleção negativa consiste na eliminação ou 
inativação de clones de linfócitos T capazes de reagir intensamente com o Ag apresentado em 
moléculas de MHC no timo. 
Existem muitos modelos convincentes de seleção negativa, como a deleção de células T com
determinadas cadeias V capazes de reconhecer superantígenos expressos no timo. Os 
superantígenos se associam à porção não polimórfica do MHC classe II e às cadeias  de 
determinados TCRs, induzindo ativação policlonal. Um modelo mais simples é o animal 
transgênico que expressa um TCR capaz de reconhecer uma molécula de MHC x associada a um 
peptídeo antigênico, que normalmente não é expresso no timo. Nesse caso, as células T reconhecem 
o MHC contendo peptídeos endógenos e são selecionadas positivamente. No entanto, se o peptídeo 
antigênico for injetado no timo, os linfócitos são eliminados por apoptose. Outro modelo 
interessante demonstra a seleção negativa a um antígeno próprio (HY) expresso no timo de 
camundongos machos. Células T transgênicas capazes de reconhecer este Ag desenvolvem 
normalmente nas fêmeas, mas são prontamente eliminadas do timo do macho. A seleção negativa 
ocorre durante o estágio DP através da interação com células dendríticas e epiteliais na região 
córtico-medular. 
Estas descobertas levaram a uma questão importante, que é, por quê o reconhecimento do 
MHC-peptídeo próprio na seleção positiva não causa a morte das células T? Um dos modelos que 
 13 
tenta explicar é o modelo da avidez. A avidez de uma interação é influenciada pela afinidade e pela 
quantidade dos ligantes, no caso, MHC-peptídeo e TCR. Quando o TCR reconhece o seu ligante, o 
auto-antígeno, com alta afinidade, o sinal gerado é forte o suficiente para induzir morte celular. 
Quanto à quantidade, em alguns modelos, ficou demonstrado que pequenas quantidades do peptídeo 
induziram seleção positiva, enquanto maiores quantidades levaram à seleção negativa. 
Recentemente, foi descoberto que a proteína AIRE (reguladora auto-imune) controla a 
expressão de antígenos tecido-específicos nas células epiteliais medulares e a tolerância central aos 
antígenos próprios particulares dos tecidos. Pacientes e camundongos deficientes de AIRE 
apresentam a síndrome auto-imune poliendócrina que afeta tecidos de vários órgãos, inclusive 
glândulas. 
 
6 - Ativação de linfócitos T 
 
A principal molécula de superfície que controla a ativação do linfócito T é o seu receptor de 
antígeno: TCR. O TCR é formado pelas cadeias  e  ou  e , produtos de genes rearranjados. O 
rearranjo de genes que codificam a porção variável das cadeias  e  é aleatório, por issso, cada 
clone de linfócito T apresenta um receptor de Ag diferente. O TCR é capaz de interagir com 
peptídeos (Ag) associados a moléculas de MHC. Outros componentes do receptor, como as cadeias 
do complexo CD3 ,  e  são capazes de veicular sinais intracelulares que culminam com a 
ativação de linfócitos T. O processo de ativação ocorre nas zonas T dos órgãos linfóides 
secundários, quando células apresentadoras de Ag provenientes dos tecidos, chegam ao órgão 
linfóide através da circulação linfática. Quando ativados, os linfócitos T proliferam, e ocorre a 
expansão dos clones Ag-específicos. Ainda nos órgãos linfóides, os linfócitos T participam da 
ativação de Linfócitos B. Outros linfócitos T se diferenciam em células efetoras e através do 
sistema circulatório se dirigem aos tecidos onde vão exercer suas funções efetoras. Existem duas 
subpopulações maiores de linfócitos T, os linfócitos T CD8, citotóxicos e os linfócitos T CD4, 
produtores de citocinas. Os linfócitos T CD4 auxiliadores se subdividem em células T helper 1 
(TH1) e T helper 2 (TH2) de acordo com as citocinas que produzem. Citocinas do tipo 1 ativam 
macrófagos e citocinas do tipo 2, ativam células B. 
Os linfócitos T CD8 reconhecem o Ag associado a moléculas de MHC-I, enquanto os 
linfócitos T CD4 reconhecem o Ag em moléculas de MHC-II. Linfócitos que apresentam TCR  
reconhecem moléculas de MHC clássicas, em geral classe I, e não clássicas (classe Ib), associadas 
ou não a peptídeos, e até mesmo Ags não associados ao MHC. Eles podem apresentar função 
citotóxica ou produzir citocinas. Linfócitos T  reconhecem peptídeos gerados em diferentes 
compartimentos celulares. Proteínas endocitadas são processadas nas vesículas da APC e se 
associam ao MHC-ll, sendo reconhecidas por células T CD4. Proteínas de localização 
intracitoplasmática são processadas por proteassomas e se associam ao MHC-I no retículo 
endoplasmático. Na superficie das APCs elas ativam linfócitos T CD8. Conhecidas como co-
receptores, as moléculas CD4 e CD8 também são capazes de interagir com o MHC, só que através 
da porção não polimórfica. Já o TCR, estabelece ligação tanto com o peptídeo presente na fenda do 
MHC como com as moléculas de MHC. Alguns Ag especiais, os superantígenos, não se associam à 
fenda ligante de Ag do MHC. Ao contrário, eles se ligam às porções não po1imórficas do MHC-II e 
a determinadas cadeias V do TCR, ativando as células T. Lectinas, anticorpos anti-TCR e anti-
CD3 também são capazes de iniciar o processo de ativação do linfócito T. 
Eventos intracelulares - A fosforilação de resíduos de tirosina nas cadeias  e CD3 é um 
dos primeiros eventos na ativação do linfócito T. Proteina tirosina quinases (PTKs) da família src, 
como p56lck, estão envolvidas nestes eventos. A p561ck está presa às porções citoplasmáticas do 
CD4 e CD8 e devido à isso, esses co-receptores apresentam dupla função: adesão e sinalização. 
Quando o TCR é engajado pelo complexo MHC-Ag, o CD4 também se liga e as porções 
intracitoplamáticas da p56lck e as cadeias CD3 e  se aproximam. Ocorre fosforilação dos ITAMs 
 14 
(motivos de ativação baseados em tirosinas dos imunorreceptores) e recrutamento de enzimas que 
apresentam o domínio SH2 capaz de interagir com tirosinas fosforiladas. PTKs como fyn e ZAP-70 
(associada à cadeia  ) são recrutadas do citoplasma. A ZAP-70 é então fosforilada (sítio regulatório 
positivo) e se torna ativa, agindo sobre uma série de substratos, entre eles a fosfolipase Cl (PLCl 
). A atividade da PLCl em fosfolipídeos de membrana gera mensageiros secundários, ativação de 
enzimas e de fatores de transcrição. Estes eventos, no entanto, são insuficientes para a ativação da 
célula T, e isolados podem induzir anergia. 
 A ativação da célula T depende da transcrição do gene da IL-2, sua secreção e ação sobre o 
receptor de IL-2 de alta afinidade. Uma das cadeias do receptor de IL-2 () também é induzida pela 
ativação. A ação da IL-2 sobre seu receptor leva à sintese de DNA, divisão celular e proliferação da 
célula T. A IL-2, no entanto, só é induzida quando, além do 1° sinal, veiculado via TCR, o linfócito 
recebe o 2° sinal, veiculado pelo CD28. Para isso, o CD28 deve interagir com o B7 na APC. Só 
então, são ativados todos os fatores de transcrição da IL-2: NFAT, AP-l, NFB, etc... Da membrana 
para o citoplasma, ocorre uma sequência de eventos que ativam estes fatores. A PLCl ativada pelas 
PTKs age sobre o PIP2, clivando-o em IP3 e DAG (mensageiros secundários). O IP3 mobiliza Ca
++
 
de estoques intracelulares, o DAG ativa a PKC na presença de Ca
++
. O Ca
++
 ativa ainda a 
calmodulina, que ativa a calcineurina, uma fosfatase. A calcineurina desfosforila o NFAT e permite 
sua translocação para o núcleo, onde vai se ligar ao elemento regulador da IL-2. A calcineurina é o 
alvo de drogas como a ciclosporina e FK506 que inativando-a impedem a síntese de IL-2 e a 
ativação da célula T. A PKC ativada pelo DAG, transloca-se para a membrana e fosforila várias 
proteínas, inclusive outras quinases nos resíduos serina e treonina. Quinases ativadas podem 
fosforilar e desativar o IB, inibidor do NFB. O NFB, quando livre do seu inibidor, transloca 
para o núcleo e ajuda a induzir a síntese de IL-2. PMA que mimetiza o DAG e ionomicina que 
promove o aumento de Ca
++
 são capazes de induzir vários eventos bioquímicos, de maneira
análoga 
à ativação via TCR. Outros fatores de transcrição como o fos e jun, no entanto, dependem de vias 
bioquímicas derivadas do TCR e do CD28 para serem transcritos e ativados por fosforilação. Uma 
destas vias é a ativação da GTPase p2l ras, provavelmente iniciada pela ação das PTKs. O p21 ras 
ativa uma série de quinases, algumas conhecidas como MAPquinases ou quinases ativadas por 
mitógenos. As MAPquinases induzem transcrição e fosforilação de fos e jun que se combinam para 
formar o AP-l. Células anérgicas podem apresentar defeitos desde a fosforilação deficiente da 
cadeia , diminuição da atividade de p21 ras e de MAPquinases. O resultado é a formação 
deficiente de AP-l. Além da importância do CD28 na indução da IL-2, ele exerce outras funções 
como a estabilização de mRNA para IL-2 e outras citocinas e indução de moléculas que protegem 
da apoptose como Bcl-xL e Bcl-2. 
Regulação - A expressão e função do ligante do CD28, o B7 é bastante regulada. Células T 
só são ativadas por APCs profissionais que expressam B7: a célula dendrítica madura, o macrófago 
ativado e o linfócito B ativado. A interação das APCs com o Ag, citocinas e moléculas de superficie 
podem induzir B7 e ativarem estas células. Uma das principais vias de indução do B7 é resultado da 
interação entre a molécula CD40 da APC e o CD40-L de linfócitos T ativados. Os linfócitos T são 
ativados por APCs como as células dendríticas, que expressam B7 ao amadurecerem. Em poucas 
horas o linfócito T expressa o CD4O-L. O CD40-L em conjunto com citocinas também derivadas 
da célula T ativa vários tipos celulares. Linfócitos B se diferenciam e produzem Igs. Macrófagos 
produzem NO. Células endoteliais expressam moléculas de adesão que promovem inflamação. Nas 
células dendríticas, o CD40-L aumenta os níveis de B7, enquanto esta molécula é induzida em 
macrófagos e células B. Camundongos deficientes de CD4O-L não respondem à inoculação de 
proteína básica da mielina (MBP) e não desenvo1vem encefalomielite auto-imune experimental 
(EAE) , mesmo sendo transgênicos para o TCR anti-mielina. À parte dos efeitos efetores do CD40-
L sobre macrófagos, células em geral responsáveis pela demielinização dos nervos, os autores 
argumentam que o principal defeito é na ativação da célula T, que não ocorre se não houver indução 
do B7 pelo CD4O-L. De fato, APCs contendo B7-1 levam o camundongo deficiente de CD40-L a 
 15 
desenvolver EAE. Em outro modelo, de rejeição de transplantes de pele, a ativação do macrófago e 
da célula T só era bloqueada, no entanto, quando os animais eram tratados simultaneamente com 
reagentes que bloqueavam a via do CD40-L e a via do CD28. 
Duas moléculas B7, B7-1 e B7-2, diferem na cinética de indução. B7-2 é mais precoce, B7-1 
aparece nas APCs estimuladas por 48 horas. Por outro lado, elas se ligam também no CTLA-4 de 
células T, até com mais afinidade que ao CD28. Ao contrário do CD28 que é constitutivo, o CTLA-
4 é máximo com 48 horas de ativação da célula T e depois diminui. Surpreendentemente, no 
entanto, o CTLA-4 não induz, mas sim bloqueia a proliferação e a síntese de IL-2. 
 Um modelo de ativação - A APC expressa B7-2 que interage com o CD28 na célula T. l e 
2° sinais ativam célula T, induzem proliferação, ação efetora e expressão de CTLA-4. A APC passa 
a expressar B7-1 que interage com CTLA-4 e gera um sinal negativo que controla a ação efetora da 
célula T. De acordo com este modelo, camundongos deficientes de CTLA-4 apresentam 
linfoproliferação espontânea, morrem de cardite e pancreatite, por destruição tissular mediada por 
infiltrados inflamatórios de linfócitos. As PTKs dos linfócitos T estão hiper-ativados nestes animais. 
Foi descoberto que o CTLA-4 está associado a uma proteína-tirosina-fosfatase capaz de 
desfosforilar PTKs associadas ao TCR, diminuindo sua ação. Curiosamente, a própria associação do 
CTLA-4 com a fosfatase depende de fosforilação de resíduos tirosina do CTLA-4 por PTKs. E 
portanto, só ocorre durante o processo de ativação. Aproveitando-se deste conceito, foram feitos 
experimentos com tumores em animais. Quando os animais eram inoculados com anti-CTLA-4 e 
tumores, ocorria a rejeição destes tumores. Acredita-se que o CTLA-4 ao ser bloqueado deixa de 
exercer suas funções regulatórias negativas, aumentando a resposta imune ao tumor, em geral fraca. 
Outra atividade fosfatase, que está associada ao CD45, também exerce atividade regulatória sobre a 
ativação de linfócitos T, mas, neste caso, a regulação é positiva. A fosfatase desfosforila o sítio 
regulatório negativo das PTKs src, aumentando sua atividade quinase nos primeiros eventos de 
ativação. 
 
 
7 - Ativação de linfócitos B 
 
O processo de ativação de células B consiste em uma série de eventos moleculares e 
bioquímicos que induzem expressão de moléculas, proliferação, diferenciação (em células de 
memória ou em plasmócitos) e secreção de imunoglobulinas. Moléculas na superfície do linfócito 
B, como o receptor de Ag (BCR), receptores de citocinas, CD40 e CD19, ao interagirem com seus 
ligantes desencadeiam mecanismos de sinalização intracelular que levam à ativação da célula B. O 
processo de ativação do linfócito B se inicia com a captação do Ag através do BCR, que é uma 
molécula de Ig ancorada à membrana e associado com 2 cadeias denominadas Ig e Ig. Estas 
cadeias associadas são capazes de gerar sinalização intracelular, pois apresentam o motivo ITAM, 
que contem tirosinas e interagem com proteína-tirosina quinases. Existem basicamente 3 tipos de 
antígenos que ativam as células B. Antígenos T dependentes são protéicos, incapazes de causar a 
agregação suficiente dos receptores de Ag para ativar per se a célula B. No entanto, estes antígenos 
são internalizados, processados e apresentados em moléculas de MHC classe II para as células T. 
Células T ativadas expressam CD40L e citocinas que promovem a ativação da célula B. Outros 
antígenos, entretanto, ativam diretamente a célula B. 
Antígenos T independentes - Alguns antígenos, no entanto, são capazes de ativar as células 
B e são considerados como T independentes. Os Ag T independentes do tipo 1, como o LPS 
apresentam uma atividade mitogênica intrínseca para linfócitos B murinos, agindo em receptores de 
LPS. O LPS é portanto, um ativador policlonal, e induz a produção de IgM. Os antígenos T 
independentes do tipo 2 são poliméricos e apresentam epítopos repetidos, como a cápsula 
polissacarídica do pneumococo. Este tipo de Ag é capaz de induzir a agregação das Igs de 
superfície e ativarem os linfócitos B. Nas respostas aos Ags tipo 2, predominam células B1 ou 
 16 
CD5+, cujos receptores reconhecem carboidratos. Estas células B predominam na cavidade 
peritoneal, produzem IL-10 e secretam IgM preferencialmente. Camundongos deficientes de células 
B1 não respondem a antígenos do tipo 2. Os antígenos T independentes induzem um tipo de 
resposta intermediária entre a imunidade inata e a adquirida, sendo importante na defesa contra 
patógenos que apresentam estes Ags, antes que se estabeleça a imunidade adquirida. No entanto, 
não deixam memória imunológica. 
No laboratório, este modelo pode ser mimetizado por anticorpos anti-IgM presos a uma 
superfície plástica. Nestas condições, anticorpos anti-IgM são capazes de induzir uma serie de 
eventos intracelulares através do receptor de Ag das células B. PTKs da família src: lck, fyn, lyn, 
blk são ativadas e fosforilam várias proteínas, inclusive Ig e Ig. Há dois modelos que explicam a 
ativação das tirosina-quinases: 
1 – A agregação de receptores na membrana aproxima as PTKs presas a eles e elas se ativam 
através da fosforilação de uma tirosina que funciona como um regulador positivo, aumentando sua 
atividade enzimática. 
2 –
Fosfolipases associadas ao CD45 agem sobre as PTKs desfosforilando a tirosina de um sítio 
regulatório negativo e portanto, ativando as PTKs. Quando as moléculas Ig e  estão fosforiladas 
elas recrutam do citoplasma a PTK72, capaz de agir sobre outros substratos. Fosfolipases C1 e 2 
são fosforiladas e agem sobre fosfolipídeos de membrana gerando mensageiros secundários como 
inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 aumenta os níveis de cálcio agindo nos 
estoques intracelulares e o DAG ativa a proteína-quinase C (PKC), uma serino-treonina quinase que 
inicia uma cascata de fosforilações intracelulares. O cálcio ativa a calmodulina e fosfatases 
dependentes de calmodulina. A ação de fosfatases e quinases regula a ativação de fatores de 
transcrição e portanto a síntese de proteínas. Estas e outras vias de sinalização induzem proliferação 
celular. Outras moléculas na superfície do linfócito B podem regular os sinais derivados do BCR. O 
co-receptor da célula B é composto das moléculas CD19, CD21 e CD81. Em alguns casos o Ag 
pode estar associado a moléculas de complemento e Igs. A célula B pode estabelecer ligação com o 
Ag através do BCR e com derivados do C3 através do receptor CR2 ou CD21, gerando um estímulo 
positivo. Ao contrário, a ligação simultânea do BCR com o Ag e de Igs associadas ao Ag com o 
receptor de Fc na célula B pode gerar um sinal negativo, sendo um mecanismo de controle da 
produção de anticorpos. O receptor de Fc da célula B esta associado a tirosina-fosfatases que 
antagonizam as fosforilações iniciadas pelo BCR. 
Antígenos T dependentes - No caso dos Ags protéicos, sua capacidade de induzir 
sinalização através do BCR é limitada. No entanto, ao apresentar peptídeos derivados do 
processamento da proteína às células T, fatores de membrana e citocinas destas contribuem para a 
ativação das células B. Membranas de linfócitos T ativados, na presença de citocinas induzem 
proliferação, diferenciação e secreção de anticorpos. O fator presente nas membranas é o CD40-L, o 
ligante do CD40. Na célula B, a interação do CD40 com seu ligante induz sinalização intracelular. 
Ocorre fosforilação de substratos por tirosina-quinases, como Lyn, atividade de fosfolipase C e 
inositois fosfato e atividade de fatores de transcrição, como NF-B e c-fos. O CD40 é importante na 
indução da expressão de B7, molécula co-estimuladora que se liga ao CD28 de células T. A 
interação com o CD28, além de potencializar a ativação da célula T, evita a indução de anergia e 
apoptose destas células. De maneira semelhante, o CD40 também induz moléculas como Bcl-xL e 
Bcl-2 que protegem a própria célula B da morte por apoptose. Além disso, os sinais derivados do 
CD40 são necessários para a mudança de isotipo de Igs (switch). Pacientes deficientes na expressão 
de CD40-L apresentam a Síndrome de Hiper-IgM, pois não fazem outros isotipos de Ig, como IgG e 
IgA. A anatomia dos órgãos linfóides também esta alterada, pois não há formação de centros 
germinativos. Entretanto, as linfocinas também participam na ativação do linfócito B, como fatores 
de crescimento e diferenciação, enquanto algumas delas promovem o switch preferencial para 
determinados isotipos. IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6 são fatores de crescimento e diferenciação de 
linfócitos B. A IL-10 aumenta a secreção de IgM. Com exceção da IL-2, estas citocinas são 
 17 
produzidas por linfócitos T CD4 TH2, que controlam a imunidade humoral. A IL-4 é importante 
para a produção de IgE e IgG1 (camundongos) ou IgG4 (humanos). Células T CD4 TH1, além de 
IL-2, produzem também o IFN-, que induz a produção de IgG2a e IgG3. Células CD4 TH3 ou 
regulatórias produzem TGF-, com atividade inibitória na proliferação celular, mas que induz a 
produção de IgA. As citocinas atuam induzindo fatores de transcrição que se ligam aos segmentos 
gênicos que codificam as cadeias pesadas das Igs, induzindo sua transcrição e facilitando a ação de 
recombinases que atuam na recombinação e deleção de peças de DNA, promovendo a mudança de 
isotipo. 
Ativação da célula B in situ. Os gânglios linfáticos são órgãos que filtram Ags derivados 
dos tecidos que circulam na linfa através dos vasos linfáticos. As células B são ativadas na 
proximidade das áreas T dos gânglios linfáticos onde elas interagem com os linfócitos T antígeno-
especificos já ativados por outras células apresentadoras de antígeno, e.g., células dendríticas. Sob a 
influência do Ag, dos contatos celulares e dos fatores solúveis da célula T, as células B iniciam o 
processo de expansão clonal e algumas se diferenciam em células produtoras de anticorpos, 
inicialmente produzindo IgM. As células B migram para os folículos primários (região B) e 
proliferam extensivamente formando os centros germinativos. Durante o processo de proliferação, 
ocorrem os fenômenos de mudança de isotipo e de hipermutação somática que geram linfócitos B 
expressando Igs com afinidades diferentes pelo Ag. Aqueles que possuem Igs de maior afinidade 
irão interagir preferencialmente com o Ag preso na superfície de células foliculares dendríticas que 
expressam receptores de Fc e capturam complexos Ag-anticorpos. Estas interações com as células 
foliculares dendriticas e com células T são importantes para a indução de Bcl-2, que protege os 
linfócitos B da apoptose. Algumas destas células B vão se transformar em células de memória, 
outras se diferenciam em plasmócitos. Os plasmócitos podem permanecer no órgão linfóide 
secundário ou migrar para a medula óssea onde secretam grandes quantidades de anticorpos. 
Diferente das células B de memória, eles deixam de expressar Ig em sua superfície. Células B de 
memória são rapidamente reativadas durante a resposta secundária (re-exposição ao Ag), pois os 
precursores Ag-específicos de células B e T estão aumentados. O processo se repete de forma 
semelhante, mas os anticorpos de maior afinidade produzidos durante a resposta primaria competem 
pelos depósitos de Ag nas células foliculares dendríticas, com células B que recém sofreram 
mutações. Sendo assim, apenas células B que expressarem Ig com afinidade pelo Ag ainda mais 
aumentada serão selecionadas. Em conseqüência, os anticorpos apresentam uma maior afinidade 
pelo Ag e este fenômeno é denominado de maturação de afinidade da resposta imune. 
 
 
8 -Mecanismos efetores da resposta imune 
 
Os mecanismos que participam da resposta imune são classificados em imunidade humoral e 
imunidade celular. Imunoglobulinas presentes no plasma conferem imunidade humoral, pois o soro 
de um indivíduo imunizado pode transferir proteção contra um determinado patógeno para um 
indivíduo não imunizado. Por outro lado, muitas vezes a imunidade só pode ser transferida com as 
células do sistema imune, daí o termo imunidade celular. Os mecanismos de defesa podem também 
ser classificados em imunidade inata e imunidade adquirida. A imunidade adquirida é aquela 
relacionada com os linfócitos T e B que apresentam receptores Ag-específicos, e ao serem ativados 
pelos Ags, sofrem expansão clonal e se diferenciarem em células efetoras da resposta imune. Este 
processo é relativamente lento comparado a ação efetora de moléculas e células da imunidade inata, 
como o sistema complemento, fagócitos (neutrófilos e macrófagos) e células NK. Os linfócitos T 
orquestram os mecanismos de imunidade celular e humoral. Linfócitos T CD8 têm ação citotóxica 
direta sobre células-alvo, enquanto os linfócitos T CD4 produzem citocinas que ativam outras 
células efetoras, como os linfócitos B e os macrófagos, dependendo do padrão de citocinas 
produzidas. Linfócitos TH1 produzem IL-2 e IFN-. O IFN induz a atividade microbicida em 
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macrófagos, como a produção de óxido nítrico (NO) necessário a destruição
de microganismos 
intracelulares. A IL-2 promove proliferação de linfócitos e diferenciação de linfócitos T citotóxicos. 
Linfócitos TH2 produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e fatores de membrana que induzem a ativação, 
proliferação e diferenciação de linfócitos B, promovendo a síntese de Igs. As Igs podem neutralizar 
produtos tóxicos microbianos, impedindo sua ação nas células, ou impedir a interação de vírus com 
receptores em células, bloqueando o processo de invasão (neutralização). 
A imunidade adquirida potencializa os mecanismos de defesa da imunidade inata, pois as Igs 
ativam o sistema complemento (via clássica) e ativam a fagocitose ao se ligarem ao Ag e aos 
receptores de Fc nos fagócitos (opsonização). Podem ainda mediar citotoxicidade celular 
dependente de anticorpo por células NK (ADCC). Quanto aos linfócitos T, as citocinas do tipo 1 
induzem atividade efetora do macrófago, enquanto IL-10 e IL-4 (tipo 2) inibem a imunidade 
mediada pelos macrófagos. A imunidade inata também influencia no desenvolvimento da 
imunidade adquirida, pois os macrófagos e células dendríticas produzem IL-12 que induz a 
produção de IFN por células TH1 e NK. O IFN produzido por células NK também influencia na 
diferenciação de células TH1 e inibe a proliferação de células TH2, influenciando negativamente a 
imunidade humoral. Por sua vez, o próprio microrganismo induzindo ou inibindo a produção de IL-
12 pode influenciar no padrão da resposta imune. 
Fagócitos: destruição de microrganismos e dano tecidual. Macrófagos são células com 
atividade fagocítica, que também produzem várias citocinas inflamatórias como IL-12, TNF e IL-1. 
Ao interagirem com produtos bacterianos, como LPS, através de receptores de membrana, os 
macrófagos são ativados e produzem TNF- e substâncias microbicidas como o óxido nítrico (NO). 
A presença de IFN e TNF potencializa a produção de oxido nítrico devido à indução de NOsintase 
induzida, uma enzima capaz de produzir NO a partir de L-arginina. O TNF também apresenta 
atividade citotóxica sobre algumas linhagens tumorais, daí a designação de fator de necrose 
tumoral. O IFN aumenta a capacidade de produzir intermediários reativos de oxigênio (ROIs), 
como o superóxido, pela atividade da NADPH oxidase. Estes agentes causam dano em 
macromoléculas dos microrganismos. O óxido nítrico é particularmente importante para a 
destruição de microrganismos que se localizam em vesículas nos macrófagos, como Mycobacterium 
tuberculosis e leprae e protozoários como Leishmania e Toxoplasma. Algumas vezes, no entanto, 
este mecanismo induz lesão tissular, como na infecção pelo Mycobacterium leprae e em doenças 
auto-imunes como a encefalomielite experimental auto-imune, onde células TH1 ativam 
macrófagos que promovem demielinizacao de neurônios, resultando em paralisia. 
O receptor de Fc, ao interagir com complexos Ag-anticorpos induz fagocitose e produção de 
NO e ROIs. A fagocitose mediada por receptores de Fc é particularmente importante para 
microganismos encapsulados que dependem de IgG para serem fagocitados, como os pneumococos. 
Os neutrófilos também apresentam mecanismos microbicidas similares aos dos macrófagos e 
produzem ainda o ácido hipocloroso. 
Citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Além de mediar a fagocitose, 
os receptores de Fc podem promover a exocitose de grânulos citotóxicos. É o caso da ADCC, que 
pode ser mediada por células NK através do receptor de Fc de IgG ao se ligar a anticorpos que se 
ligam a células recobertas com antígenos. Os grânulos de células NK contêm perforina, uma 
molécula que se polimeriza na membrana da célula-alvo, na presença de cálcio, formando um poro 
e alterando as propriedades da membrana. Macrófagos e eosinófilos também podem mediar ADCC. 
No caso dos eosinofilos, receptores de Fc de alta afinidade para IgE também podem causar 
exocitose de grânulos contendo proteína básica, capaz de induzir lesões nas membranas de larvas de 
helmintos. 
Células citotóxicas. A citotoxicidade de células NK pode também ser induzida pelo 
receptor das células NK: NKR.P1 e é ativada por citocinas como IL-12 e IL-15 de macrófagos e IL-
2 de células T. No entanto, células NK apresentam receptores inibidores (KIR) que são ligantes de 
moléculas de MHC classe I. Este mecanismo protege células normais do organismo da ação de 
 19 
células NK. Nas infecções virais e em alguns casos de tumores ocorre diminuição da expressão de 
MHC-I e estas células escapam da ação de células T CD8 citotóxicas que reconhecem o Ag 
associado ao MHC-I. Neste caso, no entanto, elas se tornam suscetíveis à ação citotoxicas de células 
NK. Células NK também produzem citocinas como o IFN- que ativa macrófagos. 
Linfócitos T CD8 citotóxicos também são importantes em infecções virais e por outros 
microrganismos que têm acesso ao citoplasma das células, como Listeria monocytogenes e 
Trypanosoma cruzi. Antígenos endógenos se associam a moléculas de classe I e ativam células T 
CD8. Células T CD4 podem exercer citotoxicidade em alguns casos, mas reconhecem Ags 
exógenos associados a moléculas de MHC classe II. A importância das células T CD8 como 
mecanismos de imunidade foi demonstrado nos modelos de infecção pelo T. cruzi, LCMV e L. 
monocytogenes em animais deficientes de 2 microglobulina e que em conseqüência não 
apresentam células T CD8. Estes animais não são capazes de controlar as infecções provocadas por 
estes agentes infecciosos e sucumbem a infecção. No caso do LCMV, a perforina contida nos 
grânulos citotoxicos é fundamental para a imunidade, tendo sido demonstrada a maior 
suscetibilidade de camundongos deficientes em perforina a esta infecção viral. A citotoxicidade de 
células T CD8 pode participar de processos auto-imunes, como no diabetes dependente de insulina 
causado pela destruição de células  do pâncreas. 
Os linfócitos T dependem de 2 sinais para serem ativados: o reconhecimento do Ag pelo 
TCR e a presença de moléculas co-estimuladoras, como B7 na APC, que interage com o receptor do 
segundo sinal (CD28) na célula T. Nestas condições, os linfócitos T CD8 são capazes de produzir a 
IL-2 necessária a sua proliferação e diferenciação. Em certos casos, a IL-2 derivada de células T 
CD4 pode compensar pelo segundo sinal necessário à ativação. Entretanto, uma vez diferenciadas, 
as CTLs dependem apenas do primeiro sinal para degranular no espaço intercelular entre a CTL e a 
célula-alvo. Trabalhos clássicos de Doerty & Zinkernagel, que lhes renderam o prêmio Nobel em 
1996, mostraram que células T CD8 exercem citotoxicidade apenas na presença de antígeno 
apropriado e de moléculas de MHC classe I. A adesão intercelular também é importante para a 
atividade citotóxica, LFA-1 e ICAM-1 ao se ligarem promovem e estabilizam a interação celular. A 
afinidade destes ligantes é controlada por sinais ativadores veiculados pelo reconhecimento do Ag. 
A presença de magnésio é importante para a adesão que ocorre mesmo à temperatura ambiente. A 
atividade de perforina, entretanto, depende de cálcio e ocorre a 37C. A molécula CD8 também 
interage com o MHC classe I, promove adesão e sinalização intracelular, pela tirosina-quinase 
p56lck, associada à porção intracitoplasmática do CD8. O CD8 é considerado como co-receptor. A 
ativação da CTL leva à reorganização do citoesqueleto e polarização das vesículas e do centro 
organizador de microtúbulos em relação ao sítio de interação intercelular. Desta forma, células 
inocentes (que não expressam o Ag) são poupadas da ação das CTLs. As próprias CTLs são 
resistentes à ação dos grânulos. Nestes grânulos, estão presentes perforina e granzimas, serino-
proteases indutoras de apoptose. Células que morrem de apoptose apresentam a cromatina 
condensada, fragmentação