BIOLOGIA MOLECULAR 3

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Vias de metabolização 
​​​​​​​do oxalacetato
APRESENTAÇÃO
Olá!
O oxalacetato é uma molécula orgânica, que atua como substrato ou intermediário metabólico de várias vias anabólicas e catabólicas do  metabolismo. Ele participa do ciclo do ácido cítrico e da gliconeogênese. É utilizado na síntese de alguns aminoácidos, bem como é produzido durante o catabolismo desses. O oxalacetato também participa de alguns mecanismos de transporte entre os compartimentos celulares.
Nesta Unidade de Aprendizagem, você irá conhecer o papel do oxalacetato no metabolismo, as principais vias em que essa molécula participa e ainda como o oxalacetato participa do transporte de algumas moléculas entre o citosol celular e a matriz mitocondrial.
Bons estudos.
Ao final desta unidade, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Identificar os diferentes destinos metabólicos do oxalacetato.
Reconhecer as reações de transaminação que associam o oxalacetato​​​​​​​.
Diferenciar os processos anabólicos e catabólicos com participação do oxalacetato.
DESAFIO
A deficiência da biotinidase é uma doença metabólica hereditária, caracterizada pela redução da atividade da enzima biotinidase, que é muito importante para o metabolismo da biotina, a vitamina B7. Ela atua liberando a biotina de proteínas e peptídeos biotinilados, endógenos ou provenientes da dieta. A deficiência da biotinidase apresenta uma herança autossômica recessiva, sendo classificada como um erro inato do metabolismo. Essa deficiência acarreta a alteração do metabolismo da biotina, levando a uma depleção da biotina endógena. Nesse quadro clínico, o organismo apresenta dificuldade em reutilizar a biotina ou de utilizar a biotina ligada a proteínas, proveniente da dieta.
A biotina atua como cofator de diferentes enzimas do metabolismo. A sua depleção ocasiona a redução da atividade de enzimas carboxilases como a piruvato-carboxilase, que catalisa a reação de formação do oxalacetato a partir da carboxilação do piruvato. Assim, a deficiência da biotinidase acarreta diferentes manifestações clínicas, principalmente neurológicas e cutâneas como convulsões, hipotonia muscular, letargia, perda de visão e alopecia. Dentre as anormalidades bioquímicas, pode-se notar o aumento da produção de ácido lático e hiperamonemia. A deficiência da biotinidase pode ser diagnosticada na triagem neonatal (teste do pezinho) e seu tratamento consiste na administração de biotina em doses diárias.
Sabendo disso, veja a seguinte situação:
Diante disso, seu Desafio é explanar para a sua equipe de trabalho quais são as implicações da deficiência da biotinidase sobre o metabolismo do oxalacetato.
Explique também quais são as principais vias metabólicas que poderão ter a sua atividade alterada nesse quadro clínico.
INFOGRÁFICO
O oxalacetato participa de diferentes vias metabólicas do organismo. Ele participa tanto de vias catabólicas como també​​​​​​​m de vias anabólicas.
No Infográfico a seguir, veja quais são as principais vias metabólicas e os processos nos quais o oxalacetato está envolvido.
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CONTEÚDO DO LIVRO
O oxalacetato é uma molécula utilizada em diferentes vias metabólicas. Ele atua como substrato para o ciclo de Krebs, para a gliconeogênese e, também, para a biossíntese de alguns aminoácidos não essenciais. O oxalacetato pode ser produzido a partir de diferentes substratos como piruvato e aminoácidos.
No capítulo Vias de metabolização do oxalacetato, da obra Bioquímica Aplicada, leia a base teórica desta Unidade de Aprendizagem e veja um pouco mais sobre o papel do oxalacetato no metabolismo.
Boa leitura.
DICA DO PROFESSOR
O oxalacetato tem um papel bastante importante no metabolismo dos aminoácidos. Ele atua como um substrato para a síntese de asparagina e aspartato, fornecendo esse aminoácido para o ciclo da ureia. Ainda, quando degradados, os esqueletos carbônicos desses aminoácidos originam o oxalacetato.
Na Dica do Professor, você irá conhecer um pouco mais sobre a participação do oxalac​​​​​​​etato​​​​​​​​​​​​​ nessas vias metabólicas.
Confira!
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EXERCÍCIOS
1) O oxalacetato é uma molécula orgânica, formada por quatro átomos de carbono. Essa molécula participa de várias vias metabólicas do organismo. Sobre o oxalacetato, assinale a alternativa correta:
a) O oxalacetato atua como um substrato do ciclo do ácido cítrico. Nessa via metabólica, ele é totalmente oxidado até CO2.
b) O oxalacetato é um substrato para a biossíntese de alguns aminoácidos, como também é um produto do catabolismo de aminoácidos.
c) O oxalacetato é um substrato do ciclo da ureia. Ele propicia o funcionamento dessa via metabólica.
d) O oxalacetato é produzido durante o ciclo do ácido cítrico, a partir da oxidação da molécula de Acetil-CoA.
e) O oxalacetato é um substrato da biossíntese de ácidos graxos. No estado alimentado, ele é utilizado para a produção desses lipídeos.
2) O oxaloacetato tem uma importante participação no metabolismo de aminoácidos. Sobre o seu papel no catabolismo e na biossíntese de aminoácidos, está correto afirmar que:​​​​​​​
a) O oxaloacetato é o produto da desaminação do aminoácido asparagina, em uma reação catalisada pela enzima asparaginase.
b) O oxaloacetato é um importante intermediário metabólico do ciclo da ureia. Ele atua fornecendo grupos amino, que são inseridos na molécula da ureia.
c) O oxaloacetato é o substrato utilizado para a produção do aminoácido não essencial aspartato, em uma reação catalisada pela enzima aspartato aminotransferase.
d) A asparagina é produzida através da transaminação do oxaloacetato, por meio da enzima aminotransferase.
e) O oxaloacetato é o produto de degradação dos aminoácidos aspartato e alanina.
3) A piruvato carboxilase é uma enzima bastante importante para o nosso metabolismo. Ela catalisa a reação de carboxilação do piruvato, que resulta na formação do oxaloacetato. A deficiência da piruvato carboxilase pode resultar em:​​​​​​​
a) Aumento da atividade da gliconeogênese, o que ocasiona hiperglicemia.
b) Aumento da atividade do ciclo da ureia, ocasionando o acúmulo desse produto na corrente sanguínea.
c) Aumento das concentrações de ácido lático na corrente sanguínea, o que pode resultar em acidose metabólica.
d) Redução dos níveis de piruvato intracelular, ocasionando a redução da síntese endógena de glicose.
e) Aumento da concentração de aspartato na corrente sanguínea, o que contribui para o aumento da produção de ureia.
4) O oxaloacetato participa de diferentes vias metabólicas anabólicas e catabólicas do nosso organismo. Um exemplo de via metabólica anabólica, em que o oxaloacetato atua como um substrato ou intermediário direto, está demonstrado na alternativa:
a) Ciclo do ácido cítrico.
b) Cetogênese.
c) Ciclo da ureia.
d) Gliconeogênese.
e) Via glicolítica.
5) O oxaloacetato pode ser produzido a partir de diferentes substratos no nosso organismo, através de reações catalisadas por diferentes enzimas. Marque a alternativa que apresenta corretamente um substrato utilizado para a produção de oxaloacetato e a enzima que catalisa a respectiva reação:
a) Asparagina – aminotransferase.
b) Citrato – citrato liase.
c) Piruvato – piruvato desidrogenase.
d) Fosfoenolpiruvato – piruvato carboxilase.
e) Glutamato – aminotransferase.
NA PRÁTICA
A enzima piruvato carboxilase catalisa a reação de carboxilação do piruvato, que leva à formação do oxalacetato. Essa enzima é considerada uma enzima anaplerótica, pois repõe um intermediário do ciclo do ácido cítrico. Ainda, a enzima piruvato carboxilase participa da gliconeogênese e, também, disponibiliza o oxalacetato para a síntese de aminoácidos. Dessa forma, a redução da atividade dessa enzima acarreta várias alterações no metaboli​​​​​​​smo.
Raquel está estudando sobre a deficiência de piruvato carboxilase, uma doença genética, que ocasiona diferentes alterações bioquímicas e de desenvolvimento.
Veja Na Prática o conteúdo que Raquelencontrou:
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SAIBA +
Para ampliar seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo a(s) sugestão(ões) do professor:
Curso de bioquímica: oxidação de aminoácidos e ciclo da ureia
O oxalacetato é um produto do catabolismo de alguns aminoácidos não essenciais. Ele também é utilizado para a produção desses aminoácidos e é bastante importante para que o ciclo da ureia ocorra. Neste vídeo, você poderá entender um pouco mais sobre o catabolismo dos aminoácidos e sobre a participação do oxalacetato nessas vias. Confira!
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Revisão rápida de bioquímica #5: gliconeogênese
A gliconeogênese é uma via anabólica pela qual a glicose é produzida. O oxalacetato é um intermediário dessa via metabólica. Aprenda um pouco mais sobre o papel da gliconeogênese assistindo a este vídeo.
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Bioquímica Ilustrada
Para saber mais sobre a respiração celular, leia o capítulo 9, do Livro Bioquímica Ilustrada.
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Principais vias
metabólicas
e de conjugação
​​​​​​​com ácido glicurônico
APRESENTAÇÃO
Olá!
As reações de glicuronidação são bastante importantes para a destoxificação do nosso organismo. Por meio dessas reações, moléculas lipofílicas são transformadas em produtos com maior solubilidade em água, que são mais facilmente excretados do nosso organismo. As reações de glicuronidação compõem a biotransformação de xenobióticos, desempenhando um papel significativo na sua excreção. Essas reações também são responsáveis pela formação da bilirrubina-conjugada, forma como a bilirrubina é excretada do nosso organismo.
Nesta Unidade de Aprendizagem, você entenderá como as reações de glicuronidação ocorrem e identificará o papel da glicuronidação na biotransformação de fármacos e de outros xenobióticos. Você, também, compreenderá a importância da glicuronidação no metabolismo das bilirrubinas.
Bons estudos.
Ao final desta unidade, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Caracterizar quimicamente uma reação de glicuronidação.
Identificar as vias metabólicas com participação da reação de glicuronidação.
Reconhecer a importância das reações de glicuronidação no metabolismo de fármacos e da bilirrubina.
DESAFIO
A síndrome de Crigler-Najjar é uma doença metabólica genética em que há redução da atividade da enzima UGT1A1. Ela é classificada em tipo 1 e tipo 2. A síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 apresenta um pior prognóstico, pois a mutação ocorre de maneira homozigótica, levando a uma deficiência total da enzima UGT1A1. Enquanto isso, a síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 é heterozigótica, apresentando uma deficiência parcial da enzima.
Você trabalha em um hospital e presenciou o seguinte caso:​​​​​​​​​​​​​​De acordo com o que você tem aprendido nesta Unidade de Aprendizagem e quadro clínico apresentado, responda aos seguintes questionamentos:
A) Qual é a relação dos sintomas apresentados pelo paciente e o diagnóstico de Síndrome de Crigler-Najjar?
B) De acordo com os resultados laboratoriais, a bilirrubina total está bastante aumentada. Contudo, a bilirrubina direta está dentro dos valores de referência. Dessa forma, por que a bilirrubina total se encontra elevada? Argumente a sua resposta.
C) Por que o fenobarbital foi indicado nesse quadro clínico?
INFOGRÁFICO
A bilirrubina é uma molécula endógena, produzida a partir do catabolismo do grupamento heme. A bilirrubina é bastante lipofílica e, assim​​​​​​​, para que possa ser eliminada, é submetida a reações de glicuronidação. A conjugação da bilirrubina ao ácido glicurônico é essencial para que esse produto do nosso metabolismo possa ser excretado.
Neste Infográfico, você compreenderá como a bilirrubina é produzida e excretada do nosso organismo.
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CONTEÚDO DO LIVRO
As reações de glicuronidação consistem na conjugação do ácido glicurônico à molécula de um substrato. Essas reações aumentam a hidrofilicidade de seus substratos, favorecendo a sua excreção a partir do nosso organismo. As reações de glicuronidação são bastante importantes para a biotransformação de fármacos, como, também, para o metabolismo das bilirrubinas.
No capítulo Principais vias metabólicas e de conjugação com ácido glicurônico, da obra Bioquímica aplicada, você poderá entender como ocorrem as reações de glicuronidação. Você compreenderá como elas contribuem para a eliminação de fármacos e de outros xenobióticos. Você, identificará, também, o papel das reações de glicuronidação no metabolismo das bilirrubinas.
Boa leitura.
DICA DO PROFESSOR
As reações de glicuronidação são as principais reações de fase II da biotransformação de xenobióticos. Por meio da conjugação com o ácido glicurônico, os xenobióticos se tornam suficientemente hidrofílicos e, assim, são mais facilmente excretados pelo nosso organismo.
Nesta Dica do Professor, você entenderá o papel da glicuronidação para a biotransformação de fármacos e de outras moléculas químicas,​​​​​​​ exógenas ao nosso organismo.
Confira.
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EXERCÍCIOS
1) As reações de glicuronidação são bastante importantes para a biotransformação de fármacos e para a excreção de algumas moléculas endógenas. Sobre as reações de glicuronidação, assinale a alternativa CORRETA:​​​​​​​
a) São catalisadas pelas enzimas glicuronosiltransferases, que transferem o cofator UDP-ácido glicurônico à molécula do substrato.
b) Consistem na ligação do ácido glicurônico a grupos apolares da molécula do substrato.
c) As reações de glicuronidação favorecem a passagem dos substratos pelas membranas celulares.
d) As enzimas glicuronosiltransferases se apresentam em diferentes isoformas no organismo humano, sendo presentes em maior concentração no tecido hepático.
e) Os produtos das reações de glicuronidação são chamados glicuronídeos. Eles apresentam o grupamento uridina difosfato-ácido glicurônico ligado à sua estrutura.
2) O metabolismo de xenobióticos é denominado biotransformação. Esta é integrada por dois grupos de reações, as de fase I e as de fase II. Essas reações são bastante importantes para a excreção dos xenobióticos. Sobre o papel das reações de glicuronidação na biotransformação de xenobióticos, está CORRETO o que se afirma na alternativa:​​​​​​​
a) As reações de glicuronidação integram as reações de fase I da  biotransformação. Os produtos da glicuronidação são submetidos às reações de fase II.
b) As reações de glicuronidação formam produtos mais hidrofílicos, contudo, frequentemente, os xenobióticos conjugados são mais reativos que o substrato inicial.
c) As reações de glicuronidação integram as reações biossintéticas da biotransformação. Através dessas reações, os xenobióticos apresentam maior dificuldade em permear as membranas celulares.
d) As reações de glicuronidação, em conjunto com as reações catalisadas pelo citocromo P450, são as principais reações envolvidas na biotransformação. A isoenzima UGT1A1 é a responsável pela biotransformação de xenobióticos.
e) As reações de fase I da biotransformação formam compostos hidrofílicos, porém reativos. Dessa forma, as reações como a de glicuronidação têm por objetivo inativar esses produtos.
3) As bilirrubinas são formadas a partir do catabolismo do grupamento heme, que está presente em diferentes proteínas, como, por exemplo, a hemoglobina. A glicuronidação é uma reação bastante importante no metabolismo das bilirrubinas. Sobre a participação da glicuronidação no metabolismo das bilirrubinas, está CORRETO o que consta na alternativa:​​​​​​​
a) Quando o grupamento heme é catabolizado, a sua estrutura orgânica origina a bilirrubina em uma reação catalisada pela enzima UGT1A1.
b) A bilirrubina é formada no sistema microssomal do fígado, baço e medula óssea. A bilirrubina formada é bastante hidrossolúvel, porém reativa. A glicuronidação da bilirrubina permite a sua inativação e consequente excreção.
c) A conjugaçãoda bilirrubina ao ácido glicurônico ocorre no tecido hepático. Essa reação permite que a bilirrubina passe pelas membranas celulares e, assim, consiga ser excretada junto às fezes.
d) A glicuronidação da bilirrubina é uma etapa bastante importante no metabolismo dessa molécula. Essa reação confere maior solubilidade em água à bilirrubina, permitindo que ela seja secretada na bile e, a partir disso, excretada na urina e nas fezes.
e) A glicuronidação integra as reações de fase II, que são responsáveis pela conjugação da bilirrubina livre. Nessas reações, cofatores endógenos hidrofílicos, como glutationa e ácido glicurônico, são conjugados à bilirrubina.
4) Mutações no gene UGT1A1 acarretam a alteração da atividade da enzima UGT1A1, podendo ocasionar diferentes efeitos sobre o metabolismo. A síndrome de Gilbert e a síndrome de Crigler-Najjar são exemplos de doenças genéticas metabólicas, onde a atividade dessa enzima está reduzida. A redução da atividade da enzima UGT1A1 pode ocasionar:​​​​​​​
a) hiperbilirrubinemia devido ao aumento da concentração sanguínea da bilirrubina direta (diglicuronídeo de bilirrubina).
b) redução dos níveis sanguíneos da bilirrubina livre, não conjugada.
c) redução dos efeitos terapêuticos dos fármacos metabolizados pela UGT1A1.
d) redução dos níveis séricos das bilirrubinas e aumento da concentração sanguínea de fármacos biotransformados pela UGT1A1.
e) aumento da concentração de bilirrubina total e maior risco de efeitos não desejáveis ocasionados por fármacos biotransformados pela UGT1A1.
5) As enzimas glicuronosiltransferases são alvos de interações medicamentosas. Elas são suscetíveis à ação de indutores e, também, de inibidores enzimáticos. Considerando que o fenobarbital é um indutor da isoenzima UGT1A1, assinale a alternativa CORRETA:​​​​​​​
a) A concentração sanguínea dos fármacos metabolizados pela UGT1A1 aumenta quando eles são administrados simultaneamente com o fenobarbital.
b) A administração do fenobarbital pode ocasionar um aumento da bilirrubina livre na corrente sanguínea.
c) A administração de fenobarbital pode ocasionar o aumento da eliminação das bilirrubinas.
d) O risco de efeitos tóxicos por fármacos metabolizados pela UGT1A1 aumenta quando eles são administrados simultaneamente ao fenobarbital.
e) A administração do fenobarbital pode desencadear a maior permanência de fármacos metabolizados pela UGT1A1 no organismo, levando ao quadro de icterícia.
NA PRÁTICA
A síndrome de Gilbert é uma doença genética, ocasionada por mutações da enzima UGT1A1. Essa transferase é responsável pela conjugação do ácido glicurônico à bilirrubina. Na síndrome de Gilbert, a atividade da UGT1A1 se encontra reduzida, o que pode ocasionar hiperbilirrubinemia e, também, afetar a excreção de alguns xenobióticos.
Neste Na Prática, você poderá aprender um pouco mais sobre a síndrome de Gilbert e sobre a importância das reações de glicuronidação no metabolismo das bilirrubinas.​​​​​​​
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Reações de transaminação e desaminação dos aminoácidos
APRESENTAÇÃO
Olá!
Aminoácidos são compostos nitrogenados que constituem os componentes mais abundantes na maioria das células: as proteínas. Também são precursores de outros produtos, como o antioxidante glutationa (também conhecida como GSH) e os ácidos nucleicos. Dessa forma, é essencial para seus estudos de bioquímica aplicada que você compreenda como os aminoácidos são formados e degradados.
Nesta Unidade de Aprendizagem, você irá conhecer os aspectos relacionados ao metabolismo dos aminoácidos, especialmente as reações que dão origem aos aminoácidos que conseguimos sintetizar endogenamente e as reações que iniciam a degradação dos aminoácidos nos tecidos periféricos e no fígado.
Bons estudos.
Ao final desta unidade, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Caracterizar quimicamente as reações de transaminação e desaminação dos aminoácidos.
Localizar as reações nos processos de síntese e degradação dos aminoácidos.
Entender a importância das reações de transaminação e desaminação no metabolismo proteico.
DESAFIO
Você faz parte da equipe multisciplinar de saúde em uma unidade básica e tomou conhecimento do seguinte caso durante os rounds de discussão: um rapaz de 19 anos foi admitido referindo desconforto na região abdominal superior, fadiga, náuseas, dor de cabeça e pele amarelada.
Veja mais informações sobre esse paciente:
​​​​​​​Considerando o seu conhecimento bioquímico e sabendo que o paracetamol em excesso – acima de 4g por dia ou quando há comprometimento hepático e suas vias de metabolização estão reduzidas –, ao ser metabolizado, produz um metabólito potencialmente hepatotóxico (N-acetil-p-benzoquinonaimina) e que a isotretinoína pode ter como efeito adverso a hepatotoxicidade, seu desafio é responder: Qual o provável motivo para o quadro do paciente? Que conduta possivelmente será tomada em relação a esse paciente?
INFOGRÁFICO
As reações de transaminação e desaminação dos aminoácidos requerem a atuação de dezenas de enzimas e de centenas de compostos, como, por exemplo, cofatores enzimáticos e coenzimas.
No Infográfico a seguir, conheça um pouco mais sobre a principal coenzima do metabolismo dos aminoácidos, o piridoxal-5'-fosfato.​​​​​​​
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CONTEÚDO DO LIVRO
O metabolismo dos aminoácidos acontece constantemente no organismo, e esses compostos são tão versáteis que podem servir para funções tão diferentes quanto a construção de proteínas e a geração de energia, por exemplo. Geralmente, no metabolismo dos aminoácidos, a primeira reação química que acontece é a transaminação, em que um aminoácido poderá ser gerado ou degradado. Igualmente importantes, as reações de desaminação iniciam a degradação de aminoácidos e permitem a utilização de sua cadeia carbonada para os fins que a célula necessitar.
Na obra Bioquímica aplicada, base teórica para esta Unidade de Aprendizagem, leia o capítulo Reações de transaminação e desaminação dos aminoácidos, entenda melhor esses e outros aspectos do metabolismo de aminoácidos e veja uma explicação teórica a respeito de reações de transaminação e desaminação dos aminoácidos.
DICA DO PROFESSOR
Conhecer como ocorre o mecanismo de ação das transaminases é fundamental para o seu trabalho.
Na Dica do Professor, veja como ocorre esse mecanismo por meio de alguns exemplos práticos.
Confira.
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EXERCÍCIOS
1) Observe a reação a seguir:
​​​​​​​Que tipo de reação a figura mostra e qual o seu objetivo?
a) É uma reação de desidrogenação e seu objetivo é gerar energia.
b) É uma reação de desaminação e seu objetivo é remover o grupo amino da molécula.
c) É uma reação de transaminação e seu objetivo é remover o grupo amino da molécula.
d) É uma reação de oxidação e seu objetivo é gerar energia.
e) É uma reação de hidrólise e seu objetivo é remover o grupo amino da molécula.
2) Para que ocorra a síntese de aminoácidos não essenciais ou a remoção do grupo amino de um aminoácido por meio de reações de transaminação, quais substratos devem estar disponíveis?
a) Oxaloacetato e glutamato.
b) Aspartato e oxaloacetato.
c) Alfa-cetoglutarato e alanina.
d) Glutamato e alfa-cetoglutarato.
e) Oxaloacetato e alfa-cetoglutarato.
3) No fígado de mamíferos, há uma enzima com alta atividade de desaminação oxidativa. Como ela se chama?
a) L-aspartato desidrogenase.
b) L-glutamato oxidase.
c) L-aspartato desaminase.
d) L-glutamato sintetase.
e) L-glutamato desidrogenase.
4) As reações de transaminação são catalisadas por aminotransferases que operam com ΔG próximo de zero, dependendo basicamente de três itens para sua atividade. Para que uma reação de transaminação ocorra com sucesso, quais elementos devem estar presentes?
a) Aminoácido, alfa-cetoácido e vitamina B5.
b) Aminoácido, alfa-cetoácido e piridoxal-5'-fosfato.
c) Aminoácido, proteína e vitamina B5.
d) Alfa-cetoácido, proteína e vitamina B6.
e) Aminoácido, alfa-cetoácido e piridoxina.
5) Algumasaminotransferases são clássicos marcadores de lesão especialmente hepática e muscular (incluindo miocárdio). Qual a razão bioquímica para podermos usar aminotransferases como marcadores de dano tecidual?
a) Porque elas são enzimas intracelulares e seu extravasamento indica dano tecidual.
b) Porque elas são essenciais no metabolismo dos aminoácidos.
c) Porque elas indicam alta taxa de degradação proteica.
d) Porque elas produzem aminoácidos de transporte, para encaminhar amônio ao fígado.
e) Porque elas estão presentes na membrana plasmática das células e se desprendem quando há dano.
NA PRÁTICA
A dosagem sérica das duas principais transaminases do nosso corpo é uma ferramenta muito útil de diagnóstico, usada tanto em exames de rotina quanto em situações de emergência.
Jorge trabalha em uma unidade de saúde e está analisando o exame de um paciente.
Veja:
Síntese de amônia e ciclo da ureia
APRESENTAÇÃO
Olá!
O metabolismo do nitrogênio é uma necessidade constante do nosso organismo e, invariavelmente, gera amônia livre. Assim, para que a amônia gerada pelo metabolismo proteico não ofereça riscos ao organismo, uma rota de detoxificação tem que ser ativada: o ciclo da ureia. Esse ciclo depende do emprego de energia na forma de ATP, bem como do bom funcionamento hepático, para que possamos degradar proteínas desnecessárias, ou que estão em excesso, e fazer uso das cadeias carbonadas para síntese de glicose e corpos cetônicos sem causar os problemas inerentes à alta concentração de amônia circulante.
Nesta Unidade de Aprendizagem, você vai estudar uma das rotas de detoxificação mais importantes no organismo de mamíferos. Por ser uma rota catabólica imprescindível para nossa saúde, defeitos genéticos em componentes do ciclo ou danos severos à função hepática podem ser muito prejudiciais. 
Bons estudos.
Ao final desta unidade, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Compreender os objetivos da síntese da amônia e da ureia.
​​​​​​​Distinguir as vias metabólicas de síntese e eliminação da ureia.
​​​​​​​Identificar algumas das patologias associadas a defeitos no ciclo da ureia.
DESAFIO
Imagine que você faz parte de uma equipe multidisciplinar de saúde e está atuando no laboratório de análises clínicas de um hospital. Durante a realização dos testes bioquímicos em amostras, você se depara com um resultado que considera estranho: no exame de sangue de uma criança de três anos, os níveis de ureia estão na marca de 3,4 mg/dL. A hemoglobina está em 8,9 g/dL e os outros parâmetros bioquímicos dosados não indicam lesão hepática ou infecção.
Valores de referência para crianças de 2 a 6 anos:
Ureia: 5 - 18 mg/dL
Hemoglobina: 11,5 - 13,5 g/dL 
Ao tomar conhecimento da situação, você descobre se tratar de uma criança extremamente desnutrida, prostrada, com peso em torno de 60% do esperado para a idade e aspecto de magreza extrema sem edema abdominal, portanto, possivelmente acometida por marasmo.
​​​​​​​Pensando em seus conhecimentos bioquímicos, responda as seguintes questões:
a) Qual a razão para que os níveis de ureia e de hemoglobina estejam abaixo da faixa de normalidade?
b) Como devem estar os níveis de enzimas do ciclo da ureia nessa criança e quais os mecanismos envolvidos?
INFOGRÁFICO
A síntese de amônia pode ocorrer em diversos tecidos periféricos, entretanto, sua eliminação é função exclusiva do fígado. Para que a amônia possa ser eliminada pelo ciclo da ureia, é necessário que diversas reações ocorram para gerar NH4+ na matriz mitocondrial.
Neste Infográfico, você vai observar as fontes de amônia para alimentar o ciclo da ureia.
Confira.
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CONTEÚDO DO LIVRO
As rotas de síntese de amônia estão relacionadas a importantes constituintes das células que são também importantes nutrientes: os aminoácidos. Quanto maior for a síntese de amônia, maior deverá ser a síntese de ureia para que haja a eliminação adequada desse produto, visto que seu acúmulo é danoso ao organismo. Por esse motivo, defeitos genéticos que promovam enzimas do ciclo desfuncionais são extremamente graves e devem ser cuidadosamente manejados.
Leia o capítulo Síntese de amônia e ciclo da ureia, da obra Bioquímica aplicada, para uma explicação teórica a respeito desta que é uma rota de detoxificação de grande importância no nosso organismo.
Boa leitura.
DICA DO PROFESSOR
O ciclo da ureia é uma via hepática de eliminação de nitrogênio para os animais ureotélicos. O início do ciclo se dá na matriz mitocondrial e lá também é produzido o composto que alimenta o ciclo, mas a maioria das reações ocorrem no citosol, de onde o produto final é liberado para a corrente circulatória. Defeitos nas enzimas do ciclo devem ser cuidadosamente gerenciados para evitar o aumento da concentração de amônia na corrente sanguínea.
Nesta Dica do Professor, você vai observar as reações do ciclo da ureia e entender um pouco mais a respeito da deficiência na enzima arginase.
Assista.
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Conteúdo disponível na plataforma virtual de ensino. Confira!
EXERCÍCIOS
1) A arginina é um ativador indireto do ciclo da ureia. Qual o mecanismo pelo qual esse aminoácido promove a ativação do ciclo?
a) A arginina induz a produção de N-acetil-glutamato, um ativador da carbamoil fosfato sintase 1.
b) A arginina é substrato da arginase e a ação dessa enzima gera mais ureia para eliminação e ornitina para o ciclo.
c) A arginina é um análogo da citrulina e a citrulina é exportada da mitocôndria.
d) A arginina induz diretamente a atividade da carbamoil fosfato sintase 1.
e) A arginina induz a atividade da ornitina transcarbamoilase, primeira enzima do ciclo.
2) As reações de desaminação são a principal fonte de amônia livre no organismo. Qual o objetivo da síntese da amônia por reações de desaminação?
a) Síntese endógena de aminoácidos essenciais.
b) Síntese proteica.
c) Geração de cadeias carbonadas.
d) Síntese de aminoácidos de transporte.
e) Geração de produtos nitrogenados.
3) A respeito da regulação do ciclo da ureia, este é controlado muito bem por meio de mecanismos como a proteica e a regulação alostérica.
Considere um indivíduo sob restrição proteica dietética, tendo apenas abundância de lipídeos e carboidratos na sua dieta. Qual o efeito dessa dieta nas enzimas do ciclo da ureia?
a) A dieta aumentará o Km das enzimas.
b) A dieta induzirá a redução na síntese proteica das enzimas.
c) A dieta ativará alostericamente as enzimas.
d) A dieta diminuirá o Km das enzimas.
e) A dieta diminuirá a afinidade das enzimas.
4) Mutações genéticas que causem deficiências na atividade de enzimas do ciclo da ureia geralmente induzem sintomas neurológicos. Por que o cérebro é o mais afetado nesses casos?
a) Porque a ureia é necessária para a síntese da maioria dos neurotransmissores.
b) Porque a ureia tem papel importante na síntese de ATP cerebral.
c) Porque o aumento da ureia circulante afeta a glicemia e o cérebro é sensível à hipoglicemia.
d) Porque ocorre aumento dos níveis de amônia circulantes e esta é neurotóxica.
e) Porque ocorre diminuição nos níveis de amônia circulantes e a falta dela é danosa ao cérebro.
5) O ciclo da ureia constrói uma molécula de ureia ao longo das sucessivas reações químicas que ocorrem entre a matriz mitocondrial e o citosol do hepatócito. Quais compostos doam diretamente grupos amino para a construção da ureia?
a) Aspartato e glutamato.
b) Citrulina e ornitina.
c) Carbamoil fosfato e N-acetil-glutamato.
d) Citrulina e arginina.
e) Carbamoil fosfato e aspartato.
NA PRÁTICA
O excesso de amônia circulante é muito tóxico para nosso organismo e, por isso, há um esforço conjunto interórgãos para promover o envio de amônia ao fígadoe possibilitar que o ciclo da ureia ocorra, que a amônia seja constantemente eliminada e que não gere danos. Isso requer que a função hepática esteja funcionando adequadamente, o que, nos casos de cirrose, não acontece.
Neste Na Prática, você vai acompanhar um importante sintoma da cirrose,a encefalopatia hepática e seu impacto antes e depois do transplante de fígado.
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SAIBA +
Para ampliar seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo a(s) sugestão(ões) do professor:
Ciclo da ureia
O metabolismo dos aminoácidos é muito complexo e requer vários sistemas enzimáticos para poder aproveitar de diversas maneiras esses compostos tão versáteis. Os diferentes estados metabólicos requerem gerenciamento das cadeias carbonadas dos aminoácidos, algum destino tem que ser dado ao grupo amino, de maneira que ele não acumule na forma de amônia. Esse é o propósito do ciclo da ureia, que ocorre nos hepatócitos, parte na matriz mitocondrial e parte no citosol. Assista a este vídeo para uma revisão de aspectos básicos a respeito do metabolismo dos aminoácidos e também do ciclo da ureia.
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O ciclo da ureia e os aminoácidos
Nosso organismo é incapaz de armazenar aminoácidos sem que haja estímulo para síntese proteica. Por isso, todos os aminoácidos em excesso que ingerimos ou que derivam da degradação proteica devem ter seu grupo amino eliminado para podermos utilizá-los como fonte energética ou estocarmos na forma de substratos energéticos, como o glicogênio, por exemplo. Essa reação de eliminação do grupo amino gera amônia livre ou um aminoácido de transporte que possa levar a amônia ao fígado, para que ocorra a eliminação desse grupo sem que a amônia livre aumente muito e cause danos, especialmente ao cérebro. Amônia livre em excesso aumenta o pH sanguíneo e provoca depleção de ATP e edema cerebral, sendo este um quadro muito grave. Acesse o link a seguir para revisar todos esses aspectos e acompanhar uma explicação dinâmica sobre o ciclo da ureia.
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Oxidação de aminoácidos e ciclo da uréia
Entender a estrutura química dos aminoácidos e também como nosso organismo reage a situações adversas é fundamental para entender a importância do ciclo da ureia. Sendo os aminoácidos componentes comuns na nossa alimentação e componentes obrigatórios das células, pois compõem as proteínas, seu metabolismo é muito dinâmico e ocorre a todo momento no nosso organismo. Eles podem dar origem a diversos substratos energéticos, entretanto, para isso, é necessário que o grupo amino tenha um destino de detoxificação, pois, em excesso, é nocivo ao nosso corpo. Acesse o link a seguir para ver uma aula a respeito de metabolismo dos aminoácidos e ciclo da ureia.
Fármacos utilizados na eliminação de amônia
APRESENTAÇÃO
Olá!
A geração de amônia acontece constantemente no nosso organismo, pois várias reações químicas relacionadas ao metabolismo dos aminoácidos e dos produtos nitrogenados culminam na geração desse metabólito. Existem algumas maneiras de promover a eliminação da amônia produzida, e todas elas são essenciais para mantermos a homeostase corporal, visto que, se há acúmulo de amônia, um quadro de toxicidade se estabelece e geralmente é muito grave. Assim, se as condições fisiológicas não puderem ser retomadas em um curto período de tempo, é necessário utilizar fármacos específicos que auxiliem na eliminação da amônia.
Nesta Unidade de Aprendizagem, você vai estudar aspectos relacionados à toxicidade da amônia acumulada no organismo. Você verá as formas pelas quais podemos excretar amônia em condições normais e também quais os fármacos de escolha quando os mecanismos naturais não ocorrem adequadamente.
Bons estudos.
Ao final desta unidade, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Analisar as consequências do acúmulo de amônia no organismo.
Descrever as formas de excreção de amônia pelo organismo.
Reconhecer os fármacos utilizados para a excreção de amônia.
DESAFIO
Imagine que você faz parte da equipe multidisciplinar de saúde que atua na emergência de um hospital especializado em traumas e está acompanhando o caso de uma paciente de 49 anos de idade, do sexo feminino, que foi baleada no abdome.
A paciente perdeu muito sangue e demorou a chegar ao hospital após o tiro. No momento, ela está internada há três horas e começa a apresentar um quadro de coma com alucinações, tremores, abdome distendido e edema generalizado.
Exames de urina para álcool e drogas foram negativos; seu nível sanguíneo de amônia é elevado. É sabido que o tiro atingiu uma das principais artérias que irrigam o fígado, o que alterou a função hepática e pode levar a danos irreversíveis se a função hepática não for restabelecida dentro de algumas horas.
Com os seus conhecimentos bioquímicos, responda às seguintes questões:
a) Qual o provável motivo para o quadro apresentado pela paciente?
b) Considerando seus conhecimentos a respeito de fármacos utilizados na eliminação da ureia, quais as possíveis medidas a serem tomadas para evitar o agravamento do caso e garantir o restabelecimento da paciente?
INFOGRÁFICO
A eliminação da amônia é essencial no nosso organismo, pois ela pode desencadear vários efeitos tóxicos se sua concentração aumentar muito. O órgão mais suscetível à toxicidade da amônia é o cérebro, onde ocorrem alterações nas reações químicas que geram neurotransmissores, causando sintomas como tonturas, mudanças comportamentais, dificuldade de raciocínio, entre outros. A esse quadro se dá o nome de encefalopatia hepática.
Veja no Infográfico as reações químicas afetadas quando a amônia está em excesso.
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CONTEÚDO DO LIVRO
Para compreender a utilidade de fármacos empregados na eliminação de amônia, inicialmente você deve compreender qual o papel da amônia, como é gerada e como ela pode ser eliminada.
Várias patologias podem levar ao acúmulo desse produto tóxico, e o manejo dessas situações é complexo. Leia o capítulo Fármacos utilizados na eliminação de amônia da obra Bioquímica aplicada para aprender mais sobre a amônia.
DICA DO PROFESSOR
​​​​​​​A amônia é gerada a todo momento por diferentes mecanismos e sua concentração deve ser muito bem controlada para evitar efeitos tóxicos. Quando há algum impedimento na eliminação fisiológica de amônia, auxílio farmacológico pode ser útil para o controle da situação.
Nesta Dica do Professor, você vai acompanhar como geramos amônia livre e o mecanismo de ação de três fármacos utilizados na eliminação de amônia.
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EXERCÍCIOS
1) A amônia é necessária, pois é a maneira como podemos incluir átomos de nitrogênio nas moléculas orgânicas. Dentre as seguintes, qual podemos escolher como principal fonte de amônia no corpo humano?
a) A dieta.
b) As reações químicas que sintetizam aminoácidos.
c) O metabolismo dos lipídeos.
d) O metabolismo dos produtos nitrogenados.
e) O ar poluído.
2) A maneira mais comum de eliminarmos amônia é por meio da síntese de ureia pelo ciclo da ureia. Esse ciclo é regulado indiretamente por qual intermediário?​​​​​​
a) Carbamoil fosfato.
b) Aspartato.
c) Arginina.
d) Fumarato.
e) Ornitina.
3) Uma segunda maneira de eliminarmos amônia do organismo é por meio da excreção renal. A qual processo fisiológico esse fato se relaciona?​​​​​​
a) Aumento do volume urinário.
b) Melhora da filtração glomerular.
c) Acidificação da urina.
d) Redução do volume urinário.
e) Basificação da urina.
4) Ácido benzoico e ácido fenilbutírico são ácidos orgânicos que promovem redução da amônia circulante. Qual seu mecanismo de ação?​​​​​​​
a) Eles são conjugados a aminoácidos.
b) Eles estimulam o ciclo da ureia.
c) Eles são conjugados à amônia livre.
d) Eles são conjugados a proteínas.
e) Eles estimulam a síntese de ATP.
5) A amônia livre em excesso apresenta risco especialmente para o cérebro. Quais os prováveis mecanismos?​​​​​​​
a) Depleção de glutamato e excesso de glutamina no meio extracelular.
b) Depleção de ATP e excesso de glutamato no meio extracelular.
c) Depleção de ureia e excesso de glutamina no meio extracelular.
d) Depleção de ADP eexcesso de glutamato no meio extracelular.
e) Depleção de ATP e excesso de alfacetoglutarato no meio extracelular.
NA PRÁTICA
A eliminação de amônia é uma necessidade constante desde o momento do nascimento do bebê. Quando há presença de defeitos genéticos que impedem que a taxa normal de eliminação de amônia ocorra, o tratamento medicamentoso é uma opção que deve iniciar o quanto antes para evitar episódios de hiperamonemia.
No Na Prática, você vai ver que o tratamento com benzoato pode ser iniciado antes mesmo do nascimento, diminuindo, assim, as chances de sequelas por hiperamonemia.
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SAIBA +
Para ampliar seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo a(s) sugestão(ões) do professor:
Tratamento de erros inatos do metabolismo
Os avanços na área de genética médica e biologia molecular têm proporcionado melhor compreensão a respeito de mutações genéticas que culminam em doenças. Nesse artigo, os autores revisam as bases bioquímicas e os tratamentos disponíveis para manejo de erros inatos do metabolismo, fornecem uma visão clínica muito clara dos efeitos que essas doenças causam e apresentam, sob a ótica da pediatria, um guia prático para lidar com situações específicas. 
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O tratamento da encefalopatia hepática reavaliado
A encefalopatia hepática é um grave distúrbio decorrente do aumento de amônia que deve ser combatido por meio de múltiplas estratégias para evitar quadros de neurotoxicidade irreversíveis. Essa publicação da Sociedade Brasileira de Hepatologia traz um resumo das abordagens terapêuticas, especialmente antibióticos, dieta e laxantes utilizados no manejo da encefalopatia hepática.
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Desordens do metabolismo de aminoácidos e intermediários do ciclo da ureia: uma revisão
Os defeitos genéticos relacionados às enzimas do ciclo da ureia estão entre os principais motivos do aumento da amônia circulante, e, consequentemente, da necessidade do uso de fármacos para eliminação da amônia. Nessa revisão, você vai ter uma ideia das diferentes patologias relacionadas a defeitos na codificação genética, entre elas, os defeitos do ciclo da ureia.
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