08 - Neurotransmissores

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INTRODUÇÃO
Didaticamente o sistema nervoso é divido em central (SNC) e periférico. Este último é subdividido em sistema
nervoso somático, responsável pela relação entre o organismo e o meio ambiente, e sistema nervoso autônomo
(simpático e parassimpático – ver Capítulo 5), que apresenta uma ação integradora na homeostase (Figura 9.1).
O SNC é constituído pelo encéfalo (envolto pela caixa craniana) e pela medula espinal. O encéfalo, por sua
vez,  pode  ser  subdividido  em  três  grandes  áreas:  cérebro  (constituído  pelo  telencéfalo  e  diencéfalo),  tronco
encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo) e cerebelo. Esse sistema é considerado o mais complexo sob o ponto
de  vista  funcional;  é  responsável  pela  relação  com  o  ambiente  externo  por  intermédio  do  sistema  nervoso
somático  e  pelo  controle  do  ambiente  interno  do  organismo,  exercendo  essa  atividade  por meio  do  sistema
nervoso  autônomo  simpático  e  parassimpático  (Figura  9.2).  O  sistema  nervoso  somático  é  formado  por
neurônios  sensoriais  e  motores,  os  quais  estão  sujeitos  ao  controle  consciente  para  gerar  ações  motoras
voluntárias, resultantes da contração de músculos esqueléticos. O SNC detecta estímulos externos e  internos,
tanto físicos quanto químicos, e desencadeia as respostas musculares e glandulares. Assim, é responsável pela
integração do organismo com o meio ambiente interno e externo, exercendo caráter de organização e controle
das funções do organismo.
As  substâncias  químicas  com  ação  no  SNC  são  conhecidas  desde  os  tempos  primitivos,  tanto  por  seus
efeitos benéficos quanto pelos maléficos, e representam um grupo de agentes farmacológicos de muita utilidade
em Medicina Veterinária. Estes agentes  são  recursos  valiosos  sem os quais,  por exemplo,  os procedimentos
cirúrgicos e a abordagem clínica segura em animais selvagens não poderiam ser realizados. São empregados
tanto na contenção química de animais selvagens como de domésticos, para o  tratamento de convulsões, de
processos  dolorosos,  na  redução  da  febre  e  da  êmese  e  em  transtornos  do  comportamento  animal  e  do
movimento.
Na  atualidade muito  se  conhece  sobre  os mecanismos  pelos  quais  estas  substâncias  químicas  agem  no
SNC, dado o avanço da Ciência nas áreas de Farmacologia, Fisiologia, Bioquímica e outras, com contribuição
de  novas  técnicas  como  aquelas  da  biologia  molecular.  No  entanto,  ainda  há  muitos  aspectos  a  serem
conhecidos  sobre  os  mecanismos  fundamentais  que  regulam  a  atividade  do  SNC  e  seus  mecanismos  nas
diversas espécies animais.
O  SNC  é  constituído  por  neurônios,  células  da  glia  (ou  neuróglia)  e  vasos  sanguíneos.  As  substâncias
químicas com ação no SNC agem fundamentalmente em neurônios, considerados a unidade anatomofuncional
do SNC, modificando seu estado fisiológico e a comunicação entre eles. Participam desta comunicação outras
células,  como  as  células  gliais,  e  diversas  substâncias  químicas  produzidas  no  próprio  SNC,  bem  como  de
origem periférica que atingem este local.
NEURÔNIOS
Os neurônios se interconectam de modo específico e preciso, formando os chamados circuitos neurais. Através
desses circuitos, o organismo é capaz de produzir respostas estereotipadas que constituem os comportamentos
fixos e  invariáveis, como, por exemplo, os reflexos, ou então, produzir comportamentos variáveis em maior ou
menor  grau. Existem diversos  tipos  de  neurônios,  com diferentes  funções,  dependendo  da  sua  localização  e
estrutura morfológica, mas em geral são constituídos pelos mesmos componentes básicos (Figura 9.3):
■ Figura 9.1 Divisões do sistema nervoso.
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■   Figura  9.2  Relação  do  sistema  nervoso  central  com  o  sistema  nervoso  somático  e  o  sistema  nervoso
autônomo por meio de neurônios sensoriais (aferentes) e motores (eferentes).
■ Figura 9.3 Neurônio.
Dendritos: projeções que transmitem os impulsos para o corpo celular do neurônio ou para o axônio
Corpo celular: constituído de núcleo, citoplasma e citoesqueleto; dá suporte metabólico a toda a célula
Axônio:  prolongamento  único  que  se  origina  do  corpo  celular;  responsável  pela  condução  do  impulso
nervoso para o próximo neurônio, podendo ser revestido ou não por mielina.
CÉLULAS GLIAIS
As  células  gliais  (ou  neuróglia,  glia,  gliócitos)  são  menores  e  em  maior  número  que  os  neurônios.  Elas
apresentam diferentes formas e funções; são responsáveis pela sustentação, proteção e nutrição dos neurônios,
e  atuam  isolando  os  neurônios  uns  dos  outros,  evitando  interferências  na  condução  do  impulso  nervoso.  As
células gliais ainda  regulam a composição química dos  líquidos  intercelulares,  removem excretas e  fagocitam
restos celulares do sistema nervoso. Há dois  tipos distintos morfológica e  funcionalmente de células gliais, de
acordo  com  sua  origem  embriológica:  a  micróglia,  de  origem  mesodérmica,  e  a  macróglia,  de  origem
ectodérmica.
A micróglia consiste em macrófagos especializados que agem como a primeira e a principal forma de defesa
imune  ativa  no  SNC.  Quando  ocorre  uma  infecção  ou  lesão  no  SNC  ou  em  caso  de  doenças
neurodegenerativas, a micróglia sofre algumas alterações, tornando­se capaz de proliferar e realizar fagocitose.
São  células  pequenas  da  glia,  que  apresentam  corpo  celular  alongado  e  prolongamentos  com  espículas  e
correspondem a 10 a 15% de todas as células do tecido nervoso. A micróglia é bastante sensível a pequenas
mudanças  patológicas  no  SNC  e  esta  sensibilidade  é  conseguida,  em  parte,  pela  presença  de  canais  de
potássio que respondem a pequenas mudanças deste íon no meio extracelular.
Os  tipos  de  células  principais  que  compõem  a  macróglia  são  os  oligodendrócitos,  os  astrócitos  e  os
ependimócitos (ou células ependimárias). Os oligodendrócitos são responsáveis pela mielinização dos axônios
no SNC, e as  células de Schwann  têm essa  função no sistema nervoso periférico. Os astrócitos apresentam
várias  funções:  dão  sustentação  mecânica  ao  tecido  nervoso;  recobrem  a  superfície  externa  dos  vasos
sanguíneos  e  essa  interação  dos  astrócitos  com  as  células  endoteliais  dos  capilares  constitui  a  barreira
hematencefálica;  mantêm  um  microambiente  adequado  às  funções  metabólicas  dos  neurônios;  captam
neurotransmissores  liberados  e  facilitam  o  retorno  dos  precursores  aos  neurônios  para  sua  reutilização.  Os
ependimócitos  são  responsáveis  pelo  revestimento  dos  ventrículos  e  do  canal  central  da  medula  espinal,
constituindo os plexos coroidais, que são responsáveis pela formação do líquido cefalorraquidiano.
Vale  destacar  que  a  barreira  hematencefálica  tem  a  função  de  proteger  o  SNC  de  substâncias
potencialmente neurotóxicas, que, presentes no sangue, poderiam prejudicar o  funcionamento dos neurônios.
Por outro lado, essa barreira impede que diversos medicamentos cheguem ao SNC e produzam seus efeitos. As
substâncias  químicas  que  atravessam  essa  barreira  e  atingem  o  encéfalo  são:  (1)  as  lipossolúveis,  que  se
difundem através das membranas  celulares;  (2)  aquelas  transportadas através das membranas  celulares por
meio de canais  iônicos  (aminoácidos,  como o ácido gama­aminobutírico – GABA); e  (3) as que penetram no
SNC por endocitose (invaginação da membrana), e assim são liberadas dentro do neurônio.
NEUROTRANSMISSÃO E NEUROTRANSMISSORES
A membrana celular do neurônio  tem importante papel na neurotransmissão, conduzindo a  informação de um
neurônio para outro, sempre no sentido dos dendritos para os terminais nervosos, passando pelo corpo celular e
pelo  axônio.  A  geração  do  impulso  elétrico  na  membrana  neuronal  se  dá  pelo  fato  de  encontrar­se
permanentemente polarizada,  com cargas elétricas negativaspredominando no meio  interior  do neurônio em
relação ao meio exterior. O deslocamento seletivo de íons sódio (Na+), potássio (K+), cloro (Cl–) e cálcio (Ca2+)
para dentro ou para fora do neurônio é responsável pela propagação do impulso nervoso. Inicialmente, íons Na+,
em  maior  quantidade  no  exterior  da  célula,  adentram  o  neurônio,  invertendo  a  polaridade  da  membrana;  a
seguir, os canais de Na+ são inativados e a membrana é repolarizada pela saída de quantidade equivalente de
íons  K+.  Quando  o  estímulo  elétrico  chega  ao  terminal  nervoso  há  ativação  de  canais  de  Ca2+  voltagem­
dependentes,  que  promovem  a  entrada  desse  íon  no  interior  do  neurônio;  isso  faz  com  que  as  vesículas
contendo  o  neurotransmissor  fundam­se  à membrana  plasmática  do  neurônio  e  liberem  o  neurotransmissor.
Uma vez  liberado, o neurotransmissor  irá atuar em receptores específicos presentes  tanto na membrana pré­
sináptica quanto na pós­sináptica; a  função desses  receptores está  ligada à  transmissão de uma mensagem,
quer de forma direta via canal iônico, quer indireta via um segundo mensageiro (para detalhes, ver Capítulo 3).
Posteriormente,  o  neurotransmissor  pode  ser  degradado  por  enzimas  presentes  na  fenda  sináptica  e  seus
metabólitos  serem  recapturados  pelo  próprio  neurônio  ou  por  células  da  glia,  as  quais  podem  também
recapturar o neurotransmissor para ser reutilizado. Em geral, a ligação do neurotransmissor com o receptor pré­
sináptico  modula  a  síntese  e/ou  liberação  do  neurotransmissor  e  a  ligação  com  o  receptor  pós­sináptico
desencadeia  a  ativação  de  proteínas  e  segundos mensageiros  ou  a  abertura  de  canais  iônicos;  no  caso  da
abertura  de  canais  de  Cl–,  há  a  hiperpolarização  da  membrana  do  neurônio  pós­sináptico,  impedindo  a
transmissão da informação.
Os  neurotransmissores  são  moléculas  quimicamente  diversas  sintetizadas  nos  neurônios,  geralmente  no
terminal do axônio, a partir de precursores ali presentes. As enzimas de síntese destes neurotransmissores são
produzidas no corpo celular do neurônio e  transportadas até o  terminal neuronal onde estes são sintetizados.
Após a síntese, os neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas, cujo conteúdo é liberado por
exocitose pelo impulso nervoso. A membrana vesicular, em seguida, é recuperada por endocitose, e a vesícula
reciclada é preenchida com neurotransmissores.
Os  neurotransmissores  podem  ser  excitatórios  (quando  permitem  a  propagação  da  informação  de  um
neurônio para outro) ou inibitórios (quando promovem a hiperpolarização da membrana pós­sináptica); a função
normal do SNC depende do equilíbrio da liberação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios.
As substâncias químicas que agem no SNC produzem seus efeitos por interferir em alguma etapa desde a
síntese do neurotransmissor até sua liberação, degradação, armazenamento ou recaptura na fenda sináptica.
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Os principais neurotransmissores encontrados no SNC são:
Aminoácidos:  os  inibitórios  são  o GABA  e  a  glicina,  e  os  aminoácidos  excitatórios  são  o  glutamato  e  o
aspartato
Aminas: acetilcolina, histamina, catecolaminas (dopamina e norepinefrina) e serotonina
Peptídios: opioides (encefalinas, endorfinas e dinorfinas), substância P etc.
Aminoácidos
Há aminoácidos  inibitórios que bloqueiam a  transmissão do  impulso nervoso e aminoácidos que  favorecem a
transmissão da informação.
Aminoácidos inibitórios
Ácido gama-aminobutírico
O  ácido  gama­aminobutírico  (GABA)  é  o  principal  neurotransmissor  inibidor  do  SNC  e  é  sintetizado  por
interneurônios. Foram descritos três tipos de receptores: GABAA, GABAB (subtipos GB1 e GB2) e GABAC.
Os receptores GABAA são  ionotrópicos e estão  localizados na pós­sinapse. Os principais agonistas desse
receptor  são:  barbitúricos,  etanol,  benzodiazepínicos,  muscimol  e  gaboxadol  (ou  THIP  –  4,5,6,7­tetra­
hidroisoxazolo[5,4­c]piridino­3­ol);  os  antagonistas  são:  picrotoxina,  bicuculina,  cicutoxina,  oenantotoxina  e
flumazenil.
Os  receptores  GABAB  são  metabotrópicos;  os  agonistas  desses  receptores  são:  baclofeno  e  gama­
hidroxibutirato (GHB); os antagonistas são: saclofeno e faclofeno.
Os receptores GABAC são ionotrópicos e são expressos principalmente na retina; seletivamente ativados por
CAMP  [ácido  (+)­cis­2­aminometilciclopropano­carboxílico]  e  bloqueados  pelo  TPMPA  [ácido(1,2,5,6­tetra­
hidropiridin­4­il) metilfosfínico].
Glicina
A  glicina  é  um  neurotransmissor  inibitório  no  SNC,  especialmente  encontrado  na  medula  espinal,  no  tronco
encefálico  e  na  retina.  A  glicina  pode  também  promover  efeito  excitatório  ao  se  ligar  ao  receptor  N­metil­D­
aspartato  (NMDA) e,  assim, aumentar a  sensibilidade do mesmo ao glutamato. A glicina,  diferentemente dos
outros neurotransmissores aminoácidos, não é sintetizada no organismo, sendo obtida a partir da dieta. Foram
identificadas cinco isoformas do receptor da glicina, dentre as quais se destacam as subunidades alfa 1­GlyRs,
que regula as funções sensoriais, e a alfa 3­GlyRs que inibe a propagação do estímulo nociceptivo para regiões
superiores  do SNC e  serve  como  substrato molecular  para  a  sensibilização à  dor  pelo mediador  inflamatório
prostaglandina  E2,  que  resulta  em  inibição  da  glicina  no  corno  dorsal  da  medula.  Propõe­se  que  o  efeito
analgésico dos canabinoides em modelos animais de dor neuropática e inflamatória seja devido à ativação desta
isoforma.
Na medula  espinal,  a  glicina  é  liberada  por  interneurônios  inibitórios  chamados  células  de Renshaw,  que
limitam a ativação de neurônios motores e possibilitam o relaxamento muscular. A estricnina é um antagonista
da  glicina,  ligando­se  a  seu  receptor  sem  que  o  canal  de  cálcio  seja  aberto,  gerando  um  estado  de
hiperexcitabilidade no neurônio;  a  ação  tóxica da estricnina é  caracterizada pela  rigidez muscular  seguida de
convulsões,  sendo  que  a  morte  ocorre  por  parada  respiratória  ou  exaustão.  A  toxina  tetânica  bloqueia  a
exocitose de glicina, o que leva também a rigidez muscular.
Como agonistas da glicina têm­se taurina e B­alanina, e como antagonista a estricnina.
Aminoácidos excitatórios
Glutamato
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC; é sintetizado a partir de glutamina, por ação da
enzima glutaminase, ou também a partir do alfacetoglutarato, um intermediário do ciclo de Krebs, por ação da
enzima  GABA  transaminase,  que  o  converte  em  glutamato.  Após  sua  atividade  no  receptor,  o  glutamato  é
retirado  da  fenda  sináptica  por  proteínas  transportadoras,  localizadas  na  membrana  de  células  gliais  e  no
neurônio  pré­sináptico.  Então,  dentro  da  célula  glial,  o  glutamato  é  convertido  em  glutamina  (pela  enzima
glutamina  sintetase)  e  esta  é  transportada  para  o  interior  do  neurônio  pré­sináptico,  sendo  novamente
convertida em glutamato pela enzima glutaminase e estocada novamente em vesículas.
Os receptores do glutamato podem ser  ionotrópicos ou metabotrópicos. Dentre os receptores  ionotrópicos
têm­se:  ácido  α­amino­3­hidroxi­5­metil­4­isoxazol  propiônico  (AMPA),  cainato  e N­metil­D­aspartato  (NMDA).
Os  receptores  cainato  e  AMPA medeiam  a  despolarização  rápida  na maioria  das  sinapses  no  cérebro  e  na
medula espinal, associados a canais de influxo de íons Na+. Os receptores NMDA estão relacionados à entrada
de íons Ca2+ na célula. Dentre todos os grupos de receptores de glutamato, o mais estudado é o NMDA, devido
ao seu envolvimento com a neurotoxicidade. O estudo que sugeriu que o glutamato também poderia atuar como
uma neurotoxina baseou­se na observação de que injeções de glutamato destruíram as camadas mais internas
da  retina  de  camundongos.Essa  constatação  foi  posteriormente  replicada  e  expandida  e  propôs­se  o  termo
“excitotoxicidade”, referindo­se à neurodegeneração causada por aminoácidos excitatórios.
Os receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G) do glutamato são subdivididos em três grupos, mGlu
I,  II  e  III,  os  quais  possuem  atividade  mais  expressiva  na  pré­sinapse,  regulando,  por  mecanismo  de
retroalimentação, a liberação do neurotransmissor.
Experimentos  com  antagonistas  de  receptores  glutamatérgicos  foram  pioneiros  em  demonstrar  que  o
bloqueio da excitotoxicidade exerce efeito neuroprotetor, tanto in vitro quanto in vivo. Dentre os antagonistas de
NMDA estão o MK­801, a memantina e a gaciclidina (GK­11).
O MK­801 é um antagonista não competitivo seletivo dos receptores de NMDA e tem efeito anticonvulsivante
quatro  vezes  mais  potente  que  os  benzodiazepínicos,  mas  promove  lesões  em  regiões  corticolímbicas,
provavelmente  devido  à  superestimulação  da  via  colinérgica,  uma  consequência  da  desinibição  de  múltiplos
caminhos  excitatórios  convergentes.  A memantina  é  um  antagonista  não  competitivo  de  NMDA  e  seu  efeito
neuroprotetor é amplamente aceito por ser um medicamento aprovado pela Food and Drug Adminstration (FDA
– agência reguladora de medicamentos dos EUA) desde 2003. É utilizada na tentativa de reduzir a deterioração
cognitiva e a perda das funções diárias em pacientes com doença de Alzheimer em estágios moderado a grave,
porém  ainda  não  existem  relatos  de  seu  emprego  em Medicina Veterinária. O GK­11  é  um  antagonista  não
seletivo dos receptores de NMDA que, por ter menor afinidade por esses receptores, é um dos candidatos mais
promissores à neuroproteção contra a excitotoxicidade.
Alguns anestésicos,  incluindo os voláteis  (como halotano,  sevoflurano e  isoflurano), os barbitúricos  (como
tiopental e pentobarbital) e o propofol apresentam efeito neuroprotetor em modelos de lesão isquêmica aguda,
porém  não  são  capazes  de  manter  esse  efeito  após  muitas  horas  ou  dias.  Este  efeito  é  atribuído  à
potencialização  da  neurotransmissão  GABAérgica,  à  mediação  dos  receptores  do  tipo  NMDA  e  AMPA  e
consequente redução do influxo de íons Ca2+.
Existem diferentes vias glutamatérgicas. Uma delas se inicia no córtex e seus axônios ramificam­se para a
ponte e o núcleo rubro no tronco encefálico, cuja função é excitar os neurônios motores responsáveis por uma
ampla  variedade de músculos. Ainda no  controle motor,  os axônios glutamatérgicos nascem no  córtex e  vão
para o neoestriado. Existe ainda uma alça excitatória entre o córtex e o tálamo, que fica ativa durante a atividade
motora. As vias glutamatérgicas fazem conexões com o sistema límbico, explicando seu papel na fisiopatologia
da  psicose,  da  esquizofrenia  e  do  uso  abusivo  de  drogas.  Relata­se  também  sua  participação  em  outros
processos,  em  particular,  naqueles  relacionados  à  aprendizagem  e  à  memória.  Esta  ação  é  relacionada  à
participação do receptor NMDA na plasticidade sináptica e na indução da potencialização a longo prazo (LTP)
nos processos de memória, que se refere ao aumento prolongado (horas a dias) na magnitude de uma resposta
pós­sináptica a um estímulo pré­sináptico.
Aspartato
Esse aminoácido pertence ao grupo dos aminoácidos não essenciais para os mamíferos. Os receptores do N­
metil­D­aspartato  (NMDA)  pertencem  à  grande  família  de  receptores  ionotópicos  do  glutamato,  estando
envolvidos com funções básicas do SNC e com diversas doenças e transtornos neurológicos, como mencionado
anteriormente.  Sua  localização  preferencial  é  na  medula  espinal,  formando  um  par  excitatório/inibitório,
  
respectivamente,  caracterizado  por  aspartato/glicina,  assim  como  o  fazem  glutamato/GABA  no  encéfalo.  É
rapidamente  recapturado  pela  membrana  pré­sináptica  após  sua  atividade  excitatória  sobre  a  célula  pós­
sináptica.
Aminas
Acetilcolina
As  funções da acetilcolina no sistema nervoso autônomo, sua síntese,  liberação e degradação, bem como de
seus  receptores, agonistas e antagonistas são descritos em detalhes no Capítulo 6;  sua atuação nas  junções
neuromusculares é apresentada no Capítulo 8. No SNC estão presentes receptores colinérgicos muscarínicos e
nicotínicos.  Os  receptores  muscarínicos  centrais  predominantes  são  do  subtipo  M1  localizado  pós­
sinapticamente  no  córtex,  hipocampo  e  corpo  estriado. Quanto  ao  subtipo M2,  observa­se  sua  presença  nas
terminações pré­sinápticas do mesencéfalo e tálamo, ocorrendo em menor densidade no córtex, hipocampo e
corpo estriado; a sua função é controlar a liberação da acetilcolina. Os receptores M3 e M5 ocorrem no SNC em
níveis bem menores que aqueles dos tipos M1 e M2; os receptores M3 são encontrados no córtex e hipocampo,
enquanto os M5  são expressos no corpo estriado. Os  receptores do  tipo M4  ocorrem no  córtex e hipocampo,
sendo sua maior densidade no corpo estriado, onde controlam a liberação de dopamina que modula a atividade
motora. Além disto, os receptores muscarínicos estão envolvidos com os processos de atenção e cognição.
Os  receptores  nicotínicos  são  ionotrópicos  e  estão  localizados  no  encéfalo  em  áreas  similares  às  dos
receptores muscarínicos,  estando  envolvidos  em  processos  de  cogniçãoe  dor  e  no  controle  da  liberação  de
dopamina estriatal. Há evidências de que os receptores nicotínicos centrais participem de transtornos mentais,
como esquizofrenia, depressão, dependência a drogas e doença de Alzheimer.
Histamina
A histamina é bastante conhecida por sua atuação nos processos alérgicos, proliferação celular, angiogênese,
permeabilidade  vascular,  anafilaxia  e  secreção  gástrica  (para  detalhes,  ver Capítulos  18  e  32).  No  SNC,  a
histamina é encontrada principalmente no hipotálamo, e está envolvida com várias funções, como sono­vigília,
apetite, secreção hormonal, controle do sistema cardiovascular,  termorregulação, memória­aprendizado, entre
outras. Há três tipos de receptores para histamina no SNC: H1, H2 e H3. O bloqueio dos receptores H1 no SNC
explica  os  efeitos  colaterais  sedativos  de  muitos  anti­histamínicos  clássicos,  citados  no  Capítulo  18;  esta
sedação é consequência de sua alta lipossolubilidade, que possibilita a travessia da barreira hematencefálica e
interfere  no  controle  sono­vigília.  Este  efeito  colateral  dos  anti­histamínicos  clássicos  faz  com  que  sejam
empregados  como  indutores  de  sono.  Os  anti­histamínicos mais modernos  não  conseguem  atravessar  essa
barreira, não produzindo sedação. Quanto aos receptores H2 presentes no SNC, suas  funções ainda não são
bem conhecidas. Os receptores histaminérgicos H3 agem como autorreceptores pré­sinápticos inibindo a síntese
e  liberação  de  histamina;  têm  também  função  de  heterorreceptores,  modulando  a  liberação  de  vários
neurotransmissores, como, por exemplo, serotonina, dopamina, acetilcolina, norepinefrina e GABA. Estudos em
animais  de  laboratório  mostraram  que  os  antagonistas  dos  receptores  H3  induzem  um  estado  de  vigília  e
melhoram a atenção, e acredita­se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de receptores H1
corticais. Alguns antagonistas dos receptores H3 de uso ainda experimental são a tioperamida, o ciproxifam e o
proxifam.
Norepinefrina
A  norepinefrina  é  uma  catecolamina  descrita  em  detalhes  no  Capítulo  7,  incluindo  os  tipos  de  receptores,
agonistas  e  antagonistas. A maioria  dos  neurônios  da  via  noradrenérgica  está  presente  no  locus  cerúleo,  na
ponte e na área tegmental lateral da formação reticular, desempenhando papel crucial nas reações de fuga­luta,
bem como no estresse e na vigília. A hiperatividade deste sistema induz a um estado de arousal acompanhado
por  insônia,  ansiedade,  irritabilidade,instabilidade  emocional,  paranoia  e  excitação.  A  hipoatividade  deste
sistema  leva  a  hipersonia,  respostas  embotadas  ou  apatia.  Sua  disfunção  desempenha  papel  importante  em
vários transtornos psíquicos, tais como transtorno de ansiedade, pânico e do humor, bem como na esquizofrenia
e na demência.
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Dopamina
A dopamina é uma catecolamina envolvida no controle da atividade motora, nos mecanismos de recompensa,
nas emoções e ainda em funções cognitivas e endócrinas. As principais vias dopaminérgicas são:
Via nigroestriatal, com origem na substância negra mesencefálica, controla as zonas motoras  involuntárias
dos núcleos da base; deterioração das células desta zona dá origem à doença de Parkinson no ser humano
Via mesolímbica, que conecta a área tegmental ventral ao córtex pré­frontal e ao sistema límbico através das
amígdalas,  do  hipocampo  e  do  núcleo  accumbens.  Essa  via  é  responsável  por  modular  respostas
comportamentais e o sistema de recompensa. A ação da dopamina gera euforia, estimulando a busca por
experiências  semelhantes.  Um  aumento  nos  níveis  de  dopamina  nessa  via  se  associa  às  bases
fisiopatogênicas da esquizofrenia no ser humano
Via mesocortical, que liga a área tegmental ventral aos lobos frontais do córtex cerebral. Está relacionada ao
desenvolvimento normal das funções cognitivas, memória, atenção, recompensa e aprendizagem. Também
está envolvida na fisiopatogenia da esquizofrenia no ser humano, porém devido à diminuição de dopamina
nessa via cerebral
Via  tuberoinfundibular,  que  tem  funções  na  liberação  de  hormônios  hipofisários,  estando  em  íntima
correlação com a atividade da prolactina e o controle do comportamento materno.
Os  receptores  dopaminérgicos  são  encontrados  no SNC  e  no  sistema  nervoso  periférico,  bem  como  em
diversos tecidos não neuronais. Inicialmente, foram reconhecidos dois tipos de receptores para a dopamina, o D1
e o D2. Atualmente, há pelo menos cinco subtipos de receptores de dopamina: D1, D2, D3, D4 e D5. Os receptores
D1 e D5 são membros da  família  tipo D1 de receptores de dopamina, enquanto os receptores D2, D3  e D4  são
membros da família tipo D2. Há também alguma evidência que sugere a existência de possíveis receptores de
dopamina D6 e D7.
Serotonina
A serotonina (ou 5­hidrotriptamina, 5­HT) é uma indolamina; sua síntese, liberação e degradação, bem como os
vários  tipos de  receptores serotoninérgicos, agonistas e antagonistas  são descritos no Capítulo  18. A grande
maioria dos neurônios serotoninérgicos origina­se dos núcleos da rafe e regiões superiores do tronco encefálico;
no  núcleo  supraquiasmático  do  hipotálamo  é  fundamental  para  o  controle  do  ciclo  sono­vigília  e  em  outras
regiões  do  hipotálamo  regula  o  comportamento  alimentar  e  outras  funções  vegetativas.  No  comportamento
adaptativo,  a  serotonina  desempenha  papel  na  modulação  do  prazer.  Seus  neurônios  fazem  sinapses  com
neurônios  motores,  controlando  os  movimentos  e  o  estabelecimento  da  força  dos  reflexos.  Além  disto,  a
serotonina controla a liberação de alguns hormônios, regula o ritmo circadiano, o sono e o apetite, a imunidade
entre outras funções.
Medicamentos que modulam a ação da serotonina são atualmente utilizados, ou estão sendo testados, em
transtornos  do  humor  e  bipolar,  pânico,  ansiedade,  depressão,  esquizofrenia,  obesidade,  enxaqueca  e
processos dolorosos. “Drogas de abuso” como o ecstasy e o LSD (dietilamida do ácido  lisérgico)  “mimetizam”
alguns dos efeitos da serotonina em algumas células­alvo.
Atualmente, os receptores de 5­HT estão subdivididos em sete classes (5­HT1 a 5­HT7), sendo identificados
14 subtipos, com ações centrais e periféricas. Dentro da classe 5­HT1 há os subtipos 5­HT1A, 5­HT1B, 5­HT1D, 5­
HT1E e 5­HT1F. Na classe 5­HT2 há três subtipos, dois subtipos de 5­HT5 e apenas um subtipo de 5­HT3, 5­HT4,
5­HT6 e 5­HT7. A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G que atuam sobre a adenilato­ciclase ou
da fosfolipase Cg. Os da classe dos receptores 5­HT3 são canais iônicos.
Neste  capítulo  são  enfocados  os  receptores  da  serotonina  relacionados  a  ações  centrais,  em  particular,
aqueles  ligados  a  transtornos  depressivos  e  a  alterações  comportamentais.  Assim,  o  receptor  5­HT1A,  que
possui  localização pré­sináptica (autorreceptor) e pós­sináptica, controla a temperatura e sua ativação reduz a
ansiedade, estando disponível no comércio para uso clínico o agonista parcial buspirona.
O receptor 5­HT1B é um autorreceptor e também heterorreceptor, sendo, atualmente, objeto de investigação,
pois  os  triptanos,  agonistas  mistos  de  receptores  5­HT1B/5­HT2A,  são  clinicamente  úteis  no  tratamento  das
  
cefaleias.
O  receptor  5­HT2  e  seus  subtipos  têm  papel  no  comportamento  alimentar,  no  tratamento  da  ansiedade
(ansiolítico) e da esquizofrenia. Os receptores 5­HT2A e 5­HT2C  têm distribuição e  função amplas no SNC. Os
antagonistas  dos  receptores  5­HT2A  e  5­HT2C  são  empregados  clinicamente  como  medicamentos
antidepressivos e antipsicóticos. Os receptores 5­HT2B têm papel importante na embriogênese e na periferia.
Os  receptores  5­HT3  estão  presentes  no  SNC  e  na  periferia;  os  antagonistas  desses  receptores  são
empregados como antieméticos (ver Capítulo 32) potentes e também já foi relatada ação ansiolítica.
Quanto aos receptores 5­HT6, relata­se seu envolvimento com a cognição e o receptor 5­HT7 com o sono.
Peptídios opioides e outros peptídios
Os  neurotransmissores  peptídios  estão  presentes  na  maioria  das  áreas  cerebrais  e  desempenham  papel
modulador no SNC; também estão presentes em outras partes do organismo, onde exercem ações específicas.
Os  peptídios  opioides  endógenos  são  as  encefalinas  (os  pentapeptídios  encefalina  metionina,  encefalina
leucina etc.), as endorfinas (alfa, beta e gama) e as dinorfinas (A e B). Esses peptídios atuam em receptores
opioides, pertencem à superfamília dos  receptores acoplados à proteína G, e estão descritos em detalhes no
Capítulo 15. A ligação de agonistas a esses receptores acarreta inibição da atividade neuronal. Os receptores e
os peptídios opioides são fortemente expressos no SNC. Além de seu envolvimento nas vias de dor, o sistema
opioide está  largamente  representado em áreas cerebrais envolvidas na  resposta às  substâncias psicoativas,
como a área  tegmental  ventral e núcleo accumbens. Os peptídios opioides estão envolvidos em uma grande
variedade de funções, regulando funções de respostas ao estresse, de alimentação, de humor, de aprendizado,
de memória e imunes.
Os  demais  peptídios,  presentes  em  concentrações  muito  baixas  no  SNC,  são  hormônios  da  hipófise
(corticotropina,  vasopressina),  hormônios  circulantes  (angiotensina,  insulina  etc.),  os  hormônios  intestinais
(colicistocinina, substância P etc.), hormônios hipotalâmicos e vários outros, como, por exemplo, a bradicinina.
A  substância  P,  em  particular,  favorece  a  sensação  da  dor  relacionada  aos  seus  aspectos  emocionais,
enquanto os opioides endógenos inibem a sensação da dor. A ocitocina desencadeia a lactação e promove as
contrações  uterinas  em  fêmeas  prenhes;  em  termos  comportamentais,  influencia  a  formação  de  casais  e  o
orgasmo  no  comportamento  sexual.  Relata­se  que  os  neurotransmissores  peptídios  estão  também  ligados  a
fatores de crescimento, tendo importância no início do desenvolvimento para divisão e crescimento hormonal e
na prevenção da morte neuronal.
Vale  ressaltar  que  um mesmo  neurônio  pode  conter  vários mediadores  químicos,  podendo  ser  liberados
conjuntamente  com  o  advento  da  despolarização  do  neurônio;  estas  substâncias  são  denominadas
cotransmissores. Como exemplo de um cotransmissor tem­se a substância P em relaçãoà acetilcolina; ambas
substâncias  químicas  são  estocadas  em  vesículas  sinápticas  diferentes  dentro  de  uma  mesma  terminação
neuronal. O estímulo nervoso libera ambos neurotransmissores na fenda sináptica de forma independente, mas
embora este neurônio libere preferencialmente acetilcolina, quando em baixa atividade a substância P também é
liberada.
CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Há vários critérios empregados para classificar as substâncias químicas que atuam no SNC. Um desses critérios
considera as substâncias químicas de ação central empregadas com finalidade terapêutica (os medicamentos);
contudo  algumas  delas  podem  induzir  ao  uso  abusivo  e  causar  toxicidade,  além  das  chamadas  “drogas
psicoativas” de uso  recreativo pelo ser humano. Essas drogas psicoativas são  também chamadas de  “drogas
psicotrópicas”, por alterarem o funcionamento cerebral, causando modificações no estado mental, no psiquismo.
Assim, por exemplo, na lista de substâncias contidas na 10a edição da Classificação Internacional de Doenças –
CID­10,  publicação da Organização Mundial  da Saúde  (OMS),  em seu  capítulo V  (Transtornos Mentais  e  de
Comportamento),  inclui:  álcool,  opioides  (morfina,  heroína,  codeína,  diversas  substâncias  sintéticas),
canabinoides (maconha), sedativos ou hipnóticos (barbitúricos, benzodiazepínicos), cocaína, outros estimulantes
  
  
(como anfetaminas e substâncias relacionadas à cafeína), alucinógenos, tabaco, solventes voláteis etc.
Em Medicina Veterinária opta­se por classificar as substâncias químicas que atuam no SNC pelo seu uso
terapêutico mais proeminente. Assim, os medicamentos que atuam no SNC são classificados em depressores e
estimulantes gerais ou não seletivos do SNC e aqueles que modificam seletivamente as funções cerebrais. Não
são aqui abordadas as drogas psicoativas, embora nas estatísticas do Sistema Nacional de Informações Tóxico­
Farmacológicas (SINITOX) apontem casos de intoxicação animal causados por “drogas de abuso”.
Deve ser salientado que quando se faz menção a medicamentos de ação geral ou não seletiva no SNC se
refere  àqueles  que  atuam  em  todo  o  encéfalo,  porém  não  de  forma  homogênea,  uma  vez  que  as  primeiras
regiões  a  serem  atingidas  são  as  corticais  e  as  últimas  são  os  centros  ligados  ao  controle  cardiovascular  e
respiratório;  se  isso  não  ocorresse,  essas  substâncias  não  teriam  uso  terapêutico,  pois  afetariam  todas  as
regiões de maneira similar, comprometendo o funcionamento de centros vitais do encéfalo.
A  Figura  9.4  ilustra  a  classificação  dos  medicamentos  que  atuam  no  SNC  de  interesse  em  Medicina
Veterinária,  bem  como  mostra  alguns  exemplos  de  drogas  psicoativas.  Deve  ser  salientado  que  quando  se
emprega um medicamento visando sua atuação no SNC, não se exclui a possibilidade da ocorrência de efeitos
periféricos.
■ Figura 9.4 Classificação dos medicamentos que atuam no sistema nervoso central  (SNC) de  interesse em
Medicina Veterinária e alguns exemplos de “drogas psicoativas”.
Depressores gerais (não seletivos)
Os medicamentos deste grupo de maior interesse em Medicina Veterinária são os anestésicos inalatórios (para
detalhes,  ver  Capítulo  10)  e  os  anestésicos  intravenosos  e  outros  parenterais,  como,  por  exemplo,  os
barbitúricos, cetamina, tiletamina e propofol (para detalhes, ver Capítulo 11).
Estimulantes gerais (não seletivos)
Os estimulantes gerais (não seletivos) promovem a ativação de todo o SNC, podendo causar convulsões; são
classificados  em  corticais,  bulbares  e  medulares  porque  promovem  a  estimulação  dessas  áreas
preferencialmente,  mas  à  medida  que  se  aumenta  a  dose  perdem  a  sua  especificidade,  levando  ao
  
aparecimento das convulsões.
Dentre os estimulantes corticais têm­se as anfetaminas e as metilxantinas; ambas não têm indicação de
uso  em  Medicina  Veterinária,  visando  a  seus  efeitos  no  SNC.  As  anfetaminas  em  seres  humanos  foram
indicadas como anorexígenos e o metilfenidato é indicado atualmente para o tratamento do transtorno do déficit
de  atenção  e  hiperatividade  (TDAH).  As  metilxantinas  são  alcaloides  encontrados  no  chá  (teofilina),  café
(cafeína)  e  cacau  (teobromina).  Como  a  solubilidade  das  metilxantinas  é  baixa,  torna­se  necessário  formar
complexos com outras substâncias para torná­las mais solúveis; é o caso da teofilina e da etilenodiamina que dá
origem à aminofilina. As metilxantinas além de estimularem o SNC, são capazes de relaxar a musculatura lisa,
principalmente a brônquica (para detalhes, ver Capítulo 26), e promover diurese.
Os estimulantes bulbares,  também  chamados  de  analépticos  respiratórios,  estimulam  especialmente  o
centro  respiratório e, em um segundo momento, o centro vasomotor; em doses maiores causam convulsões.
Agem  sobre  o  centro  respiratório,  elevando  a  ventilação  pulmonar,  sendo  esse  efeito  maior  quando  ocorre
depressão deste  centro  pelo  uso  de  barbitúricos,  hidrato  de  cloral,  entre  outros.  Fazem parte  desse grupo a
picrotoxina, o pentilenotetrazol, a niquetamida, o amifenazol, o etamivam e o doxapram; apenas este último está
disponível no comércio para uso terapêutico.
Os  estimulantes  medulares  estimulam  de  forma  preponderante  a  medula  espinal.  O  principal
representante desta categoria é a estricnina, um alcaloide oriundo da planta Strychnus nux­vomica, que não tem
indicação  terapêutica  devido  a  sua  estreita  margem  de  segurança.  A  estricnina  age  indiretamente,  inibindo
seletivamente a neurotransmissão inibitória (inibição da inibição), o que leva ao aumento da atividade neuronal e
aumento exagerado da atividade sensorial de todo o SNC. É um bloqueador de receptores da glicina, mediador
dos  neurônios  medulares,  causando  hiperpolarização  dos  motoneurônios  e  inibindo  as  células  de  Renshaw,
responsáveis  pela  condução  seletiva  de  impulsos  excitatórios  alternados  para  músculos  antagônicos.  Além
disso, em doses elevadas, a estricnina é também um inibidor da  liberação do GABA, que é um dos principais
neurotransmissores inibitórios do SNC.
Medicamentos que modificam seletivamente a função do sistema nervoso central
Os  principais  representantes  deste  grupo  são:  tranquilizantes,  agonistas  de  receptores  α2­adrenérgicos  e
relaxantes  musculares  de  ação  central  (para  detalhes,  ver  Capítulo  14),  bem  como  os  hipnoanalgésicos
(Capítulo 15) e antidepressivos (Capítulo 16), além dos analgésicos antipiréticos (Capítulo 20).
As  drogas  psicoativas  (LSD,  canabinoides,  cocaína  etc.)  também modificam seletivamente  as  funções  do
SNC, podendo promover tanto efeitos excitatórios como depressores.
CARACTERÍSTICAS DOS EFEITOS DE MEDICAMENTO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Existe uma linha contínua entre os diferentes graus de excitabilidade do SNC que variam da “normalidade” para
sedação, hipnose, anestesia geral e coma, de um lado, e para o outro, de excitação leve, moderada e intensa
até  a  convulsão. Quando  há  necessidade  da  administração  de  um medicamento  de  ação  no  SNC  é  preciso
considerar esse grau de excitabilidade para melhor ajustar a dose para não causar toxicidade.
Outro aspecto importante é considerar a potência e a eficácia (ou efeito máximo) para um medicamento de
ação  central.  Na maioria  das  vezes,  não  existe  uma  correlação  entre  potência  e  eficácia  (para  detalhes,  ver
Capítulo 3), mas, por exemplo, em relação ao efeito analgésico este fato é relevante. Há diferenças de potência
entre os analgésicos opioides, porém isso tem pouca importância ao se considerar o ajuste da dose terapêutica.
Por  outro  lado,  a  eficácia  considerando  a  analgesia  produzida  pelos  opioides  é  muito  superior  àquela
conseguida com os analgésicos anti­inflamatóriosnão esteroidais (AINEs).
Deve  ser  considerado  também  o  efeito  aditivo  entre  o  estado  fisiológico  do  animal  e  o  efeito  de
medicamentos. Assim, se o animal já apresenta uma certa depressão do SNC, será necessária dose menor do
depressor  geral  para  se  obter,  por  exemplo,  a  anestesia  geral.  O  mesmo  ocorre  quando  são  empregados
tranquilizantes  como medicação  pré­anestésica,  visando  reduzir  a  atividade  do  SNC  e,  consequentemente  a
dose de anestésico para obtenção da anestesia, o que, por sua vez, diminui a ocorrência de efeitos colaterais
e/ou tóxicos produzidos por esses agentes. Este efeito aditivo pode também ser a causa de efeitos indesejáveis
quando da associação de agentes estimulantes.
O antagonismo farmacológico  (competição pelo mesmo receptor) para os medicamentos que atuam no
SNC  apresenta  menor  possibilidade  de  uso  em  situações  clínicas.  Assim,  observa­se  antagonismo
farmacológico  no  receptor GABAérgico  entre  os  benzodiazepínicos  e  o  flumazenil;  no  receptor  α2­adrnérgico
entre a xilazina e a  ioimbina. O antagonismo fisiológico  é mais  frequentemente encontrado;  neste  caso os
medicamentos não agem no mesmo receptor, mas agem em sistemas diferentes, cujos efeitos são antagônicos.
Finalmente, quando se emprega um medicamento de ação no SNC ou associação desses agentes deve­se
atentar  às  suas  características  farmacocinéticas,  em  particular,  a  meia­vida,  para  não  ser  surpreendido  por
efeitos  colaterais  ou  indesejáveis  desses medicamentos,  inclusive  na  suspensão  gradativa  de medicamentos
administrados por períodos prolongados.
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