Aula 4- Farmacogenética Farmacogenômica ppt

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1 
UNIVERSIDADE	
  FEDERAL	
  DA	
  BAHIA	
  
DEPARTAMENTO	
  DE	
  BIORREGULAÇÃO	
  
Profa.	
  Camila	
  Figueiredo	
  
Salvador,	
  2016	
  
Farmacogenética e 
Farmacogenômica 
Será	
  que	
  a	
  resposta	
  a	
  fármacos	
  é	
  igual	
  em	
  todos	
  os	
  
indivíduos?	
  
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2 
Farmacologia 
Farmacodinâmica Farmacocinética 
Variabilidade na eficácia 
ou toxicidade 
Alvos do 
medicamento Transportadores 
Enzimas 
metabolizadoras 
Dinâmica das 
drogas 
Bioquímicos 
& 
Fisiológicos 
Mecanismo de Ação 
Eficácia 
Segurança 
Absorção 
Distribuição 
Metabolismo 
Eliminação 
Medicamento 
•  AceDltransferase:	
   importante	
   no	
   metabolismo	
   de	
  
diversos	
  fármacos.	
  
•  NAT2:	
  
•  Responsável	
  pela	
  metabolização	
  da	
  Isoniazida:	
  	
  
•  Eliminação	
  depende	
  da	
  acePlação;	
  
•  Polimorfismo	
   responsável	
   pela	
   variabilidade	
   no	
  
metabolismo	
  da	
  isoniazida.	
  
	
  
Primeiros	
  estudos	
  farmacogenéPcos	
  
(Evans	
  et	
  al.,	
  1960)	
  
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3 
Devido	
  a	
  variação	
  individual...	
  
•  Estados	
   Unidos:	
   2	
   milhões	
   de	
   hospitalizações	
   e	
  
100.000	
   mortes	
   por	
   ano	
   por	
   causa	
   de	
   Reações	
  
Adversas	
  a	
  Medicamentos	
  (RAMs);	
  
•  4%	
  de	
  medicamentos	
  rePrados	
  do	
  mercado	
  devido	
  a	
  
RAMs;	
  
•  25%	
  a	
  80%	
  -­‐	
  taxa	
  de	
  eficácia.	
  
Polimorfismos	
  genéPcos	
  
	
  Variação	
  na	
  sequencia	
  do	
  DNA	
  que	
  está	
  presente	
  em	
  uma	
  
frequência	
  alélica	
  igual	
  ou	
  superior	
  a	
  1%	
  em	
  determinada	
  
população.	
  	
  
•  Tipos	
  de	
  polimorfismos:	
  
–  Inserções	
  ou	
  Deleções;	
  
–  Variações	
  no	
  número	
  de	
  sequências	
  repePdas;	
  
–  SubsPtuições	
  de	
  único	
  nucleoedeo	
  (SNPs).	
  
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4 
Tipos	
  de	
  Variacões	
  GenéPcas	
  
TA 
CG 
CG 
AT 
Normal 
AT 
TA 
CG 
AT 
AT 
Substitutição 
AT 
TA 
CG 
CG 
CG 
Inserção 
AT 
AT 
TA 
CG 
CG AT 
Deleção 
AT 
AT 
1.  Inserções	
  ou	
  Deleções	
  
•  Alteração	
  na	
  matriz	
  de	
  leitura.	
  
•  Efeito	
  drásPco	
  na	
  formação	
  da	
  proteína;	
  
Tipos	
  de	
  polimorfismos	
  genéPcos	
  
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5 
2.	
  Variação	
  no	
  número	
  de	
  cópias	
  
•  Afeta	
  grande	
  segmento	
  do	
  DNA:	
  
–  Duplicação	
  de	
  genes;	
  
–  Supressão	
  de	
  genes;	
  
	
  
Tipos	
  de	
  polimorfismos	
  genéPcos	
  
Tipos	
  de	
  polimorfismos	
  genéPcos	
  
3.	
  Single	
  NucleoPde	
  Polymorphism	
  (SNP):	
  
•  Polimorfismos	
  por	
  subsPtuição	
  de	
  um	
  nucleoedeo;	
  
•  80%	
  -­‐	
  90%	
  da	
  variabilidade	
  do	
  DNA;	
  	
  ~17	
  milhões	
  de	
  SNPs	
  
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Consequências	
  Biológicas	
  dos	
  Polimorfismos	
  
TIP	
  20:	
  342,	
  1999	
  
FarmacogenéDca	
  &	
  Farmacogenômica	
  
	
  FarmacogenéDca	
  é	
  o	
  estudo	
  das	
  bases	
  genéDcas	
  das	
  
variações	
  nas	
  resposta	
  aos	
  fármacos,	
  a	
  qual	
  inclui	
  a	
  
farmacogenômica	
  que	
  uDliza	
  de	
  instrumentos	
  para	
  
estudar	
  todo	
  o	
  genoma	
  e	
  avaliar	
  os	
  determinantes	
  
poligênicos	
  da	
  resposta	
  farmacológica.	
  
	
  
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Genome	
  wide	
  	
  associaDon	
  study	
  (GWAS)	
  
X	
  Estudos	
  de	
  gene	
  candidato	
  X	
  Genoma	
  completo	
  
E	
  qual	
  a	
  importância	
  disto?	
  
	
  
•  O	
   uso	
   da	
   informação	
   da	
   sequência	
   de	
   DNA	
   para	
  
mensurar	
   e	
   predizer	
   as	
   reações	
   dos	
   indivíduos	
   às	
  
drogas:	
  
–  Terapia	
  personalizada;	
  
–  Redução	
  dos	
  efeitos	
  adversos;	
  
–  Contribuição	
  para	
  os	
  ensaios	
  clínicos.	
  
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Taxa de Resposta Terapêutica 
Doença Classe da droga Taxa da resposta (%) 
Asma Beta-agonistas, outras 25-50 
Câncer Várias 0-30 
Depressão SSRIs, tricíclicos, outras 60-80 
Diabetes Sulfoniluréias 25-50 
Artrite NSAIDs, inibidores da COX-2, 
outras 
50-80 
Enxaqueca Triptanos 40-70 
Esquizofrenia Várias 25-75 
COX-2 = ciclooxigenase-2; NSAID = drogas antiinflamatórias não esteroidais; SSRI 
= inibidor seletivo de recaptação de serotonina. 
 
Lazarou J, et al. JAMA. 1998;279:1200-1205. 
Cerca de 30-60% dos indivíduos não respondem a farmacoterapia. 
Consequência do Polimorfismo em Receptor 
Farmacológico 
 Estrutura; 
 Quantidade; 
 Função. 
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Consequência do Polimorfismo em Receptor 
Farmacológico 
Adaptado de Evans et al., 2003 
Exemplos	
  de	
  polimorfismos	
  em	
  GPCR’s	
  	
  
Receptor Drogas e principais indicações Polimorfismos Relevância 
Receptor AT1 
da 
angiotensina II 
Antagonistas para tratar hipertensão (ex. 
losartana) 
A1166C SNP na 
parte não traduzida 
do éxon 5 
Dados inconclusivos sobre as 
respostas das drogas 
Receptor α1A-
adrenérgico 
Antagonistas para tratar dificuldades de 
micção associadas ao aumento da 
próstata (ex. tamsulosin) 
C1475T Efeitos antagônicos à curto e 
longo prazos, aparentemente 
não afetados 
Receptor β1-
adrenérgico 
 
Antagonistas para tratar hipertensão (ex. 
atenolol, metoprolol, caverdilol) 
Ser49Gly; 
Arg389Gly 
Arg389 associado a aumento 
de efeitos antagônicos 
Receptor β2-
adrenérgico 
 
Agonistas para tratar doenças obstrutivas 
das vias aéreas (ex. salbutamol, 
formoterol) 
Arg16Gly; 
Gln27Glu; 
Thr164lle 
Respostas possivelmente 
reduzidas com Ile164 
Receptor D2 da 
dopamina 
Antagonistas para tratar esquizofrenia (ex. 
haloperidol); Agonistas para tratar doença 
de Parkinson (ex. levodopa) 
-141C Ins/Del 
Taq1A 
Respostas anatagônicas 
reduzidas com Del ou 
homozigotos para o alelo A2 
Receptor D3 da 
dopamina 
 
Antagonistas para tratar esquizofrenia (ex. 
haloperidol e clozapina) 
Ser9Gly Risco aumentado de discinesia 
tardia para o alelo Gly 
Receptor 5-
HT2A 
Antagonistas para tratar esquizofrenia (ex. 
clozapina); Agonistas indiretos para tratar 
depressão (ex. Fluvoxamina) 
T102C Resposta reduzida à clozapina 
para o alelo C 
(Insel et al., 2008) 
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Adrenoreceptor β2 na asma 
•  Músculo liso das vias aéreas contêm receptores β2 que produzem 
broncodilatação; 
•  Existem 13 variantes genéticas descritas para os adrenoreceptores 
β2; 
•  Dois polimorfismos nas regiões codificadoras têm sido associados 
com alteração tipo downregulation após exposição aos agonistas: 
Arg16Gly e Gln27Glu. 
 
•  Mensuração fenotípica da resposta: 
–  Volume expiratório forçado no 1º segundo (FEV1) 
 
Polimorfismo no adrenoreceptor β2 
Lima JJ. Clin Pharmacol Ther 1999; 65:519-25 
 Albuterol (dose única); 
 
β2 agonista utilizado no 
tratamento da asma; 
 
 Albuterol- induz aumento na 
FEV1: 
 
 Maior e mais rápido em 
homozigotos Arg16 
 
X 
 Indivíduos contendo Gly; 
 
 
 
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11 
Polimorfismos na Hipertensão 
•  A hipertensão é uma das doenças crônicas mais 
prevalentes no mundo todo. 
Balieiro et al., Rev SOCERJ, 2008 
Hipertensão e Betabloqueadores 
•  Betabloqueadores são antagonistas dos 
receptores β1 presente no coração; 
•  Beta-bloqueadores usados na hipertensão: 
–  Metoprolol; 
–  Atenolol. 
•  Marcada variabilidade na resposta aos beta-
bloqueadores:–  30-60% dos pacientes falham em alcançar a redução 
adequada da pressão arterial após o uso de 
betabloqueadores. 
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Polimorfismos no adrenoreceptor β1 
Polimorfismos das Vias de Sinalização Celular 
•  Numerosas outras proteínas envolvidas na transdução 
de sinal: 
–  Proteína G; 
–  Adenilato ciclases; 
–  Fosfodiesterases; 
–  Proteínas quinases; 
•  Variações genéticas nessas proteínas também 
contribuirão para alterações da atividade farmacológica. 
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13 
Polimorfismo na Proteína G 
•  Subunidades α, β e γ; 
•  Polimorfismo funcional C825T no gene da subunidade 
β3 (GNB3); 
•  Alelo T à Splicing alternativo à Deleção de 41 aas à 
Aumento da sinalização; 
•  Impacto em diversas patologias e respectivas terapias: 
–  Depressão; 
–  Esquizofrenia; 
–  Hipertensão. 
Turner et al., 2013. 
Hypertension. 2001;37:739-743 
•  Polimorfismos	
  genéPcos	
  
–  Genes	
  que	
  codificam	
  enzimas	
  que	
  parPcipam	
  do	
  
metabolismo	
  de	
  Fase	
  I	
  e	
  Fase	
  II.	
  
•  Metabolizadores	
  lentos;	
  
•  Metabolizadores	
  intermediários;	
  
•  Metabolizadores	
  rápidos.	
  
	
  
Polimorfismos	
  na	
  Biotransformação	
  
•  56% das drogas que causam RAMs são metabolizados por enzimas 
polimórficas de fase I, das quais 86% são CYP P450; 
•  Apenas 20% de fármacos associados com RAMs são substratos para 
as enzimas não-polimórficos; 
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14 
Polimorfismos	
  em	
  Enzimas	
  de	
  Fase	
  I	
  
Enzyme Major Variant Alleles Mutation Consequence Caucasians Asian 
CYP2A6 CYP2A6*2 L160H inactive enzyme 1-3 0 
CYP2A6*3 2A6/2A7 conversions not known 0 0 
CYP2A6*4 Gene deletion no enzyme 1 15 
CYP2A6*5 G479L defect enzyme 0 1 
CYP2C9 CYP2C9*2 R144C reduced affinity for P450 reductase 8-13 0 
CYP2C9*3 I359L altered substrate specificity 7-9 2-3 
CYP2C19 CYP2C19*2 Aberrant splice site inactive enzyme 13 23-32 
CYP2C19*3 Premature stop codon inactive enzyme 0 6-10 
CYP2D6 CYP2D6*2xn Gene duplication/multiduplication increased enzyme activity 1-5 0-2 
CYP2D6*4 Defective splicing inactive enzyme 12-21 1 
CYP2D6*5 Gene deletion no enzyme 4-6 6 
CYP2D6*10 P34S, S486T unstable enzyme 1-2 50 
CYP2D6*17 T107I, R296C, S486T reduced affinity for substrates 0 n.d. 
CYP2E1 CYP2E1*2 R76H less enzyme expressed 0 1 
CYP2E1*3 V389I no effects <1 0 
CYP2E1*4 V179I no effects <1 n.d. 
CYP3A4 CYP3A4*2 S222P higher Km for substrates 3 0 
CYP3A4*3 M445T unknown 0 <1 
n.d. : not determined (has a very high frequency among Black Africans and African Americans) 
Allele Frequency 
Ingelman-­‐Sundberg,	
  DMD	
  	
  (2001)	
  
Polimorfismo	
  da	
  CYP2D6	
  
•  Substratos	
  (>	
  65	
  fármacos	
  usados	
  roPneiramente);	
  
–  Antagonistas	
  beta-­‐adrenérgicos;	
  
–  AnParrítmicos;	
  
–  AnPdepressivos.	
  
•  Altamente	
  polimórfica:	
  
–  >	
  70	
  SNPs.	
  
•  Diferença	
  inter-­‐étnica:	
  
–  MulPplicação	
  gênica.	
  
•  Metabolizador	
  ultrarápido;	
  
N	
  Engl	
  J	
  Med	
  348:	
  529,	
  2003	
  
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15 
Polimorfismo	
  da	
  CYP2D6	
  
Frequência	
  de	
  indivíduos	
  com	
  mulPplicação	
  de	
  
cópias	
  do	
  gene	
  CYP2D6	
  	
  
TIP	
  20:	
  342,	
  1999	
  	
  
3.5% 
Polimorfismo	
  da	
  CYP2D6	
  
Meyer	
  (2004)	
  Nat	
  Rev	
  GenePcs	
  5:669-­‐76	
  
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16 
Polimorfismo	
  da	
  CYP3A4	
  
•  A	
   biodisponibilidade	
   dos	
   fármacos	
   metabolizados	
   pela	
  
CYP3A4	
   é	
   aumentada	
   nos	
   Mexicanos	
   quando	
   comparados	
  
com	
  os	
  Caucasianos:	
  
–  Ex.	
  Nifedipina,	
  Midazolan,	
  Sildenafil.	
  
–  Aumento	
  da	
  incidência	
  e	
  intensidade	
  das	
  RAM;	
  
Ex.	
  Sildenafil	
  	
  
(Viagra)	
  
JAMA	
  283:	
  1826,	
  2000	
  
Polimorfismo	
  na	
  CYP	
  X	
  RAM	
  
Enzima	
  
P450	
  
Alelos	
  e	
  frequências	
  variantes	
  
em	
  caucasianos	
  
Exemplos	
  de	
  ADRs	
  associados	
  com	
  os	
  
alelos	
  ADR	
  variantes	
  
CYP1A2	
   CYP!A2*1F	
  (68%)	
   AnPpsicóPcos:	
  discinesia	
  tardia	
  
CYP2C9	
  
CYP2C9*2	
  (8	
  –	
  13%),	
  CYP2C9*3	
  
(7-­‐9%)	
  
Varfarina:	
  hemorragia	
  	
  
Fenitoína:	
  toxicidade	
  da	
  fenitoína	
  
Tolbutamida:	
  hipoglicemia	
  
CYP2C19	
  
CYP2C19*2	
  (13%),	
  CYP2C19*3	
  (0%)	
  
Mefenitoína:	
  Toxicidade	
  	
  
Diazepam:	
  sedação	
  prolongada	
  
CYP2D6	
  
CYP2D6*4	
  (12-­‐21%),	
  CYP2D6*5	
  
(4-­‐6%)	
  
CYP2D6*10	
  (1-­‐2%),	
  CYP2D6*17	
  (0%)	
  
Propafenona:	
  arritmias	
  	
  
Metoprolol:	
  bradicardia	
  	
  
NortripPlina:	
  confusão	
  	
  
Opióides:	
  dependência	
  	
  
Fenformina:	
  acidose	
  lácPca	
  	
  
Per-­‐hexileno:	
  hepatotoxicidade	
  
CYP3A4	
   CYP3A4*1B	
  (5.5%)	
   Epidofilotoxinas:	
  leucemias	
  relacionada	
  com	
  o	
  tratamento	
  
Pirmohamed	
  and	
  Park,	
  Toxicology	
  (2003)	
  
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17 
Consequência	
  Clínica	
  
Consequência	
  Clínica	
  
8/1/16 
18 
FenóDpo	
  de	
  
metabolização	
  
Droga	
  aDva	
  
(InaDvada	
  pelo	
  metabolismo)	
  
	
  
Pró-­‐droga	
  
(Precisa	
  ser	
  metabolizada	
  para	
  produzir	
  
metabólito	
  aDvo)	
  
Pobre	
   Eficácia	
  aumentada;	
  
Metabólitos	
  aPvo	
  pode	
  se	
  acumular;	
  
Usualmente	
  requer	
  menor	
  dose	
  para	
  
evitar	
  efeitos	
  tóxico.	
  
	
  
Ex:	
  NortripPlina:	
  Hipotensão	
  e	
  
Confusão	
  
Diminuída	
  eficácia;	
  
Pró-­‐droga	
  pode	
  ser	
  acumulada;	
  
Pode	
  ser	
  necessário	
  baixas	
  dose	
  para	
  
evitar	
  toxicidade	
  ou	
  pode	
  ser	
  necessária	
  a	
  
subsPtuição	
  por	
  droga	
  alternaPva.	
  
	
  
Ex.:	
  Codeína:	
  Pobre	
  eficácia	
  analgésica	
  
Ultra-­‐rápido	
   Eficácia	
  diminuída;	
  
Metabólito	
  aPvo	
  rapidamente	
  
inaPvado;	
  
Geralmente	
  requer	
  maiores	
  doses	
  
para	
  compensar	
  a	
  inaPvação.	
  
	
  
Ex:	
  NortripPlina:	
  Pobre	
  eficácia	
  em	
  
dosagem	
  normal.	
  
Aumentada	
  eficácia;	
  
Rápido	
  início	
  de	
  ação;	
  
Pode	
  ser	
  necessária	
  menores	
  doses	
  para	
  
evitar	
  excessivo	
  acúmulo	
  do	
  metabólito	
  
aPvo.	
  
	
  
Ex.:	
  Codeína:	
  Toxidade	
  pela	
  morfina	
  
Consequências	
  TerapêuPcas	
  
Polimorfismo	
  em	
  Enzimas	
  da	
  Fase	
  II	
  
NEJM 2003; 348: 529-537 
8/1/16 
19 
•  Gene	
  da	
  NAT2	
  possui	
  diversos	
  alelos	
  que	
  causam	
  variação	
  na	
  taxa	
  
de	
  acePlação	
  da	
  Isoniazida:	
  
–  AcePlador	
  rápido	
  (Alelo	
  considerado	
  selvagem)	
  
–  AcePlador	
  lento:	
  SubsPtuição	
  de	
  aminoácido.	
  
•  Caucasiano:	
  NAT2*5B	
  e	
  NAT2*6A	
  
•  AsiáPcos:	
  NAT2*6A	
  e	
  NAT2*7A	
  
Polimorfismo	
  na	
  NAT	
  
Alelos	
  variantes	
  de	
  genes	
  da	
  NAT	
  que	
  influenciam	
  na	
  biotranormação	
  da	
  droga.	
  
Gene	
  de	
  fase	
  II	
   Alelo	
   Efeitos	
  na	
  
proteína	
  
Efeitos	
  da	
  aDvidade	
  
NAT1	
   *14	
   R187Q	
   Diminuição	
  na	
  acePlação	
  
*17	
   R64W	
   Diminuição	
  na	
  acePlação	
  
NAT2	
   *5a	
   1114T	
   Diminuição	
  na	
  acePlação	
  
*6a	
   R197Q	
   Diminuição	
  na	
  acePlação	
  
*7ª	
   G286E	
   Diminuição	
  na	
  acePlação	
  dependente	
  de	
  substrato?	
  
*14a	
   R64Q	
   Diminuição	
  na	
  acePlaçãoPolimorfismo	
  em	
  Enzimas	
  da	
  Fase	
  II	
  
Cur	
  Pharm	
  Des	
  16;	
  205,	
  2010	
  
Frequência	
  do	
  fenóPpo	
  de	
  acePladores	
  baixos	
  
50%	
  	
  entre	
  caucasianos	
   50%	
  entre	
  africanos	
  
20%	
  entre	
  egípcios	
   15%	
  entre	
  chineses	
  
10%	
  entre	
  japoneses	
  
FenóPpo	
  da	
  NAT-­‐2	
  X	
  Isoniazida	
  
795 unrelated German subjects 
	
  	
  
	
  	
  
Nature	
  Reviews	
  (2004)	
  
AcePladores	
  rápidos:	
  
	
  
Apresentam	
  maior	
  taxa	
  de	
  falha	
  na	
  terapia	
  com	
  Isoniazida	
  para	
  a	
  Tuberculose;	
  
	
  
Necessitam	
  de	
  maiores	
  dose	
  de	
  Hidralazina	
  para	
  o	
  controle	
  da	
  hipertensão	
  e	
  
de	
  Dapsona	
  para	
  o	
  tratamento	
  da	
  Hanseníase;	
  
AcePladores	
  lentos:	
  
	
  
Possuem	
  maior	
  risco	
  de	
  RAMs:	
  
-­‐	
  	
  Síndrome	
  semelhante	
  ao	
  Lúpus	
  Eritematoso	
  Sistêmico	
  induzida	
  pela	
  	
  Hidralazina;	
  
-­‐ 	
  	
  Reações	
  adversas	
  hematológica	
  após	
  tratamento	
  com	
  Isonizida.	
  
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20 
Farmacoterapia	
  Tradicional	
  
•  Prescrição	
  baseada:	
  
	
  -­‐	
  DiagnósPco	
  clínico;	
  
	
  -­‐	
  Patologia	
  co-­‐associada;	
  
	
  -­‐	
  Efeitos	
  adversos;	
  
	
  -­‐	
  Algumas	
  informações	
  do	
  paciente.	
  
	
  	
  
Farmacogenômica	
  
•  Busca	
  uma	
  maior	
  individualização	
  terapêuPca	
  para	
  
melhor	
  eficácia	
  e	
  segurança;	
  
•  Principal	
  desafio	
  a	
  ser	
  vencido:	
  
•  Determinação	
  de	
  marcadores	
  genéPcos;	
  
8/1/16 
21 
Terapia	
  Individualizada	
  
Impacto	
  da	
  FarmacogenéPca	
  
•  OPmização	
  da	
  terapia	
  medicamentosa:	
  
–  Prescrição	
  baseada	
  no	
  genóPpo	
  do	
  paciente;	
  
•  Escolha	
  da	
  alternaPva	
  terapêuPca	
  adequada:	
  
–  Melhor	
  eficácia;	
  
–  Menores	
  efeitos	
  adversos.	
  
–  Aumento	
  da	
  adesão	
  ao	
  tratamento;	
  
–  Redução	
  da	
  necessidade	
  de	
  polifarmácia;	
  
–  Redução	
  da	
  indução	
  de	
  resistência.	
  
8/1/16 
22 
Terapia	
  Individualizada	
  
FarmacogenéPca	
  
•  Biochip	
  genômico	
  para	
  diagnósPco;	
  
–  ROCHE,	
  2003;	
  
–  Microchips	
  AmpliChip	
  CYP450:	
  CYP2D6	
  e	
  CYP2C19;	
  
–  Microarrays	
   (chip	
   genéPco)	
   usando	
   cópias	
   sintéPcas	
   imobilizadas	
   de	
  
nucleoedeos	
   de	
   CYP450	
   à	
   IdenPficação	
   das	
   variações	
   alélicas	
  
relevantes;	
  	
  	
  	
  
8/1/16 
23 
CYP2C19
Allele 1 3 3
1 E E E
2 P P
3 P
CYP2D6
Allele 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 14A 14B 15 17 19 20 25 26 29 30 31 35 36 40 41 1XN 2XN 4XN 10XN 17XN 35XN 41XN
1 E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E U U E E E U E
2 E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E U U E E E U E
3 P P P P P P I I P P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
4 P P P P P I I P P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
5 P P P P I I P P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
6 P P P I I P P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
7 P P I I P P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
8 P I I P P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
9 I I I I N I I I I N N I N N E I I I E E I I I E I
10 I I I N I I I I N N I N N E I I I E E I I I E I
11 P P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
14A P N P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
14B N N N N N N N N N N E N N N N N N N N N N
15 P I P P N N I N N E I P I E E P I I E I
17 I I I N N I N N E I I I E E I I I E I
19 P P N N I N N E I P I E E P I I E I
20 P N N I N N E I P I E E P I I E I
25 N N N N N E N N N N N N N N N N
26 N N N N E N N N N N N N N N N
29 I N N E I I I E E I I I E I
30 N N E N N N N N N N N N N
31 N E N N N N N N N N N N
35 E E E E U U E E E U E
36 I I I E E I I I E I
40 P I E E P I I E I
41 I E E I I I E I
E Extensive Possess at least one, and no more than two, normal functional alleles
I Intermediate Possess one reduced activity allele and one null allele
P Poor Carry two mutant alleles which result in complete loss of enzyme activity
U Ultrarapid Usually carry multiple copies (3-13) of functional alleles and produce excess enzymatic activity
N Unknown
FarmacogenéPca	
  
CYP2D6 Poor Metabolizer Status Can Be Ruled Out by a Single Genotyping Assay for 
the -1584G Promoter Polymorphism (Gaedigk et al. Clinical Chemistry, 2003) 
Roche Diagnostics AmpliChip CYP450 Test - Predicted Phenotype 
FDA	
  	
  	
  
	
  
Lista	
  de	
  testes	
  biomarcadores	
  recomendados	
  e	
  requeridos	
  nos	
  rótulos	
  dos	
  
medicamentos	
  
Biomarcador	
   Teste13	
   Droga	
  exemplo	
   Prevalência	
  de	
  uso	
  (%)	
  
(n	
  =	
  36.1	
  milhão)	
  
CYP2C9	
   Recomendado	
   Varfarina	
   2.0896	
  
EGFR	
   Requerido	
   Cetuximabe	
   0.0001	
  
Deficiência	
  de	
  G6PD	
   Recomendado	
   Dapsona	
   0.0257	
  
Deficiência	
  de	
  G6PD	
   Recomendado	
   Rasburicase	
   0.0000	
  
Expressão	
  total	
  de	
  HER2/neu	
   Requerido	
   Trastuzumabe	
   0.0003	
  
Variantes	
  de	
  TPMT	
   Recomendado	
   AzaPoprina	
   0.1168	
  
Variantes	
  de	
  TPMT	
   Recomendado	
   Mercaptopurina	
   0.0541	
  
Variantes	
  de	
  TPMT	
   Recomendado	
   Tioguanina	
   0.0012	
  
Variantes	
  de	
  UGT1A1	
   Recomendado	
   Irinotecano	
   0.0002	
  
Deficiência	
  da	
  enzima	
  ciclo	
  da	
  ureia	
   Recomendado	
   Ácido	
  Valpróico	
   0.48	
  
CYP	
  =	
  citocromo	
  P450;	
  EGFR	
  =	
  receptor	
  do	
  fator	
  de	
  crescimento	
  epidermal	
  humano;	
  G6PD	
  =	
  Glucose-­‐6-­‐
fosfato-­‐desidrogenase;	
   HER2/neu	
   =	
   receptor	
   2	
   do	
   fator	
   de	
   crescimento	
   epidermal	
   humano;	
   TPMT	
   =	
  
Popurina	
  S-­‐mePltransferase.	
  
8/1/16 
24 
Considerações	
  Finais	
  
•  GenoPpagem	
  pode	
  ser	
  recomendada	
  para	
  diferentes	
  enzimas	
  
polimórficas	
  antes	
  do	
  início	
  da	
  terapia:	
  
•  Recomendação	
  da	
  dose;	
  
•  Melhorar	
  a	
  eficácia	
  terapêuPca;	
  
•  Minimizar	
  os	
  efeitos	
  adversos;	
  
•  Existem	
  questões	
  que	
  devem	
  ser	
  debaPdas	
  e	
  aprimoradas:	
  
•  Etnias;	
  
•  Algoritmos	
  de	
  dosagens;	
  
•  Farmacoeconomia;	
  
•  ÉPca.	
  
•  Complexidade	
  das	
  respostas	
  biológicas:	
  	
  
•  A	
  genéPca	
  não	
  é	
  tudo!	
  
Yang et al 2012 
Epigenética 
8/1/16 
25 
Bibliografia	
  
[1]	
  ZDANOWICZ,	
  MarPn.	
  Concepts	
  in	
  Pharmacogenomics.	
  ASHP,	
  2010.	
  
[2]	
  GOODMAN	
   e	
  GILMAN.	
  Bases	
  Farmacológicas	
  da	
  PráEca	
  Médica	
   -­‐	
  12	
  ed.	
  
McGraw-­‐Hill/Guanabara	
  Koogan,	
  New	
  York/Rio	
  de	
  Janeiro,	
  2012.	
  	
  
[3]	
  PASSARGE,	
  Eberhard.	
  GenéEca	
  -­‐	
  Texto	
  e	
  Atlas,	
  1ed.	
  ed.	
  Artmed,	
  2010.	
  
•  Complementares	
  
[4]	
  Evans	
  WE,	
   Johnson	
  JA.	
  Pharmacogenomics:	
   the	
   inherited	
  basis	
   for	
   interindividual	
  
differences	
  in	
  drug	
  response.	
  Annu	
  Rev	
  Genomics	
  Hum	
  Genet.	
  2001;2:9-­‐39.	
  
[5]	
  Ingelman-­‐Sundberg	
  M,	
  Oscarson	
  M,	
  McLellan	
  RA.	
  Polymorphic	
  human	
  cytochrome	
  
P450	
   enzymes:	
   an	
   opportunity	
   for	
   individualized	
   drug	
   treatment.	
   Trends	
  
Pharmacol	
  Sci.	
  1999;20:342-­‐349.	
  
[6]	
   McLeodHL,	
   Evans	
   WE.	
   Pharmacogenomics:	
   unlocking	
   the	
   human	
   genome	
   for	
  
beˆer	
  drug	
  therapy.	
  Annu	
  Rev	
  Pharmacol	
  Toxicol.	
  2001;41:101-­‐121.	
  	
  
[7]	
   Murray,	
   M	
   et	
   al.	
   PharmacogenePcs	
   of	
   Phase	
   I	
   and	
   Phase	
   II	
   Drug	
   Metabolism.	
  
Current	
  PharmaceuPcal	
  Design,	
  2010;	
  16:	
  204-­‐219.	
  	
  
[8]	
  Brookes	
  AJ.	
  The	
  essence	
  of	
  SNPs.	
  Gene.	
  1999;234:177-­‐186.	
  
Obrigada!