Antibacterianos: Tipos e Resistência

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ANTIBACTERIANOS
Débora Moraes Nunes
Antibacterianos
 Quimioterápicos → substâncias químicas utilizadas para 
combater patógenos. 
 Antibióticos → substâncias produzidas por 
microorganismos, que matam ou inibem o crescimento de 
outros microorganismos. 
Quimioterápicos Antibióticos
Antibacterianos
 Bactérias → agentes que mais causam doenças.
 Antibióticos possuem 2 tipos de ação: 
 Bactericida → capazes de destruir o patógeno.
 Bacteriostático → inibir o crescimento do patógeno, 
sem destruí-lo.
Antibacterianos
 Era dos Antibióticos 
 1929 (Fleming isola de microorganismos 
PENICILLIUM - Penicilina 
 Hoje: + 5.000 tipos e 30.000 derivados
 Uso generalizado
Sensibilidade x Resistência
 Dose utilizada suficiente para produzir efeito sobre os 
microorganismos mas com níveis plasmáticos e 
teciduais permanecendo abaixo dos níveis tóxicos para 
as células humanas = microorganismo sensível
 Dose utilizada suficiente para produzir efeito 
antimicrobiano, mas com níveis plasmáticos e teciduais 
acima da toxicidade do hospedeiro = micoorganismo 
resistente
Resistência
 Causada por:
 Uso abusivo
 Escolha inadequada
 Administração incorreta
Resistência
 Adquirida por:
 Mutação
 Ocorre em uma célula previamente sensível
 Gene que codifica proteína-alvo; proteína envolvida no transporte do 
fármaco; enzima de inativação
 Qualquer população grande de bactérias sensíveis contém alguns 
mutantes 
 Não há evidências que essas mutações decorram da exposição ao 
fármaco
 Transdução
 Intervenção de um bacteriófago que contém DNA bacteriano
 Se o DNA bacteriano contiver o gene que confere a resistência a célula 
infectada pode tornar-se resistente ao agente e ser capaz de transmitir à 
sua progênie
Resistência
 Adquirida por:
 Transformação
 Transferência da informação genética pela incorporação do DNA 
que se encontra livre no ambiente para o interior da célula
 Conjugação
 Passagem de genes de uma célula para outra por contato direto 
fímbria ou ponte sexual
 Ex: conjugação entre microorganismos patogênicos e não 
patogênicos no TGI
Resistência
 Adquirida por:
 Transformação
 Incorporação de um DNA que se encontra livre no ambiente
 Conjugação
 Passagem de genes de uma célula para outra por contato direto 
através de uma fímbria ou ponte sexual
 Mecanimos importante para disseminação de resistência aos 
antibióticos
 Ex. conjugação entre microorganismos patogênicos e não-
patogênicos no TGI. 
Mecanismos de Resistência 
 Inativação do antimicrobiano.
 Modificação do alvo.
 Redução da permeabilidade da parede celular.
 Efluxo do antimicrobiano.
 Novas rotas metabólicas.
 Membranas celulares impermeáveis que impedem o influxo 
do fármaco
Antibacterianos
 Decisão sobre o uso de antibióticos tomada superficialmente 
 Terapia empírica
 Cobertura contra todos os patógenos prováveis, visto que o microorganismo 
não foi definido
 Conhecimento dos microorganismos infectantes mais prováveis e suas 
sensibilidades aos antimicrobianos
 O quadro clínico pode sugerir o microorganismo específico
 Terapia definitiva
 Uma vez identificado o microorganismo infectante institui-se a terapia 
definitiva  baixa toxicidade e espectro estreito 
Antibacterianos
 3 elementos necessários para escolha do antibiótico:
 Paciente (hospedeiro)
 Estado fisiológico e metabólico
 Hipersenssibilidade
 Atravessar a BP e secretados no leite
 Microorganismo 
 Isolar o microorganismo e identificar a sensibilidade (antibiograma)
 Há situações em que é necessário o tratamento empírico
 Medicamento 
 Via de administração 
 Dose
MICRORGANISMO HOSPEDEIRO
ANTIMICROBIANO
Resistência / 
Mecanismo de ação
Farmacodinâmica/ 
Farmacocinética
Imunidade/ Virulência
Uso Incorreto dos Antibacterianos
 Tratamento de infecções intratáveis
 Virais
 Sarampo, caxumba
 Terapia da febre de origem indeterminada
 Febre durante poucos dias sem sinais localizados  infecções virais
 Longo período  neoplasias, distúrbios metabólicos, hepatite, 
enterite, artrtite reumatóide etc
 Posologia inadequada
 Administração de quantidades excessivas ou subótimas
Uso Incorreto dos Antibióticos
 Confiança inadequada nos antibióticos
 Exsudato purulento ou tecidos infectados necróticos ou avasculares
 Ex: pneumonia  drenagem da área afetada; litíase renal (pielonefrite 
aguda)  remoção dos cálculos 
 Falta de informação bacteriológica adequada
 Uso baseado no critério clínico
 Fraca adesão à terapêutica antimicrobiana
A terapia antimicrobiana deve ser individualizada, levando-se em 
consideração a situação clínica, informações microbiológicas e 
considerações farmacológicas
Célula microbiana
 Principais características:
 Parede celular → peptídeoglicano 
(N acetilglicosamina (NAG) e N 
acetilmurâmico (NAM)
 Manutenção, forma e proteção
 Patogenicidade
 Membrana plasmática.
 Organismos celulares anucleados.
 Ausência de mitocôndrias.
Célula Microbiana
 Parede celular de bactérias Gram +
 15 a 50 nm de espessura 
 50% de peptídoglicanos 
 40-45% de polímeros ácidos (elevada polaridade 
da superfície celular e carga negativa)
 5-10% de proteínas e polissacarídeos
Célula Microbiana
 Transportar gradativamente através da membrana lipofílica os 
componentes que são sintetizados no interior da célula e que são 
hidrofílicos
 Esse transporte acontece ao ligar cada um dos componentes a um 
transportador lipídico grande (55 carbonos)
 Estágios de síntese:
1. Intracelular: formação de precurssor, difosfato de uridina (UDP) –
NAM (N-acetilmurâmico)
2. Intramembranosa: ligação UDP com lipídeo pesado (55 carbonos)
3. Extracelular: transpeptidação ou ligação com glicina (NAG – N-
acetilglicosamina) e perda de alanina.
Célula Microbiana
Célula Microbiana
 Parece celular de células Gram –
 Espaço periplasmático com uma camada de peptídeoglicano de 2nm 
de espessura (5% da massa da parede)
 Membrana externa 
 Dupla camada de lipídeos com moléculas de proteínas e, em sua face 
interna lipoproteínas ligadas ao peptidoglicano
 Polissacarídeos
 Diferem entre diferentes cepas e microorganismos
 Endotoxinas  desencadeiam reações como a febre
 Porinas 
 Antibióticos lipossolúveis deslocam-se livremente
Célula Microbiana
Antibacterianos
 Quimioterápico → tóxico contra o patógeno / 
inócuo contra as células do hospedeiro.
 Toxicidade seletiva
 Diferenças anatomicas e bioquímicas entre
microorganismo e hospedeiro, acentuada pela distância
evolutiva entre os alvos.
 Hospedeiros e parasitas → possuem alguns 
processos bioquímicos compartilhados.
Reações Bioquímicas
 Principais reações bioquímicas envolvidas na 
sua formação:
 Reações de classe I;
 Reações de classe II;
 Reações de classe III.
Reações de classe I
 Síntese das moléculas precursoras necessárias para as 
reações de classe II.
 Utilização de glicose → produção de energia (ATP) e 
de compostos de carbono simples.
 Não representam alvos promissores:
 não existe diferença entre bactérias e células humanas 
quanto ao mecanismo de obtenção de glicose; 
 Mesmo que as vias da glicose fossem bloqueadas, as 
bactérias podem utilizar outras fontes como alternativa 
(aminoácidos, lactato etc)
Reações de classe II
 Utilização da energia e dos precursores para 
produzir todas as pequenas moléculas necessárias.
 Aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídios, e fatores de 
crescimento.
 Constituem alvos melhores.
 Ex.: No decorrer da evolução, as células humanasperderam a capacidade que possuem as células 
bacterianas de sintetizar algumas vitamina
Reações de classe II
 Folato:
 Necessário para síntese de DNA;
 Seres humanos incapazes de sintetizar (obtido na dieta);
 Bactérias e Protozoários 
PABA
Folato
Tetraidrofolato
Diidropteroato-sintetase
DNA
Diidrofolato-sintetase
Reações de classe III
 Pequenas moléculas produzidas pelas reações de 
classe II são organizadas em macromoléculas.
 RNA, DNA, polissacarídeos e peptídeoglicano.
 Constituem alvos particularmente apropriados 
de toxicidade seletiva.
 Existem diferenças muito claras entre as células dos 
mamíferos e as células parasitarias quanto às vias 
envolvidas nas reações de classe III.
Reações de classe III
 Síntese de peptídeoglicano:
 Peptídeoglicano não é encontrado nas células eucariotas. 
 Gram-negativas → a espessura de uma única camada, 
 Gram-positivas → 40 camadas. 
 Arcabouços de N-acetilglicosamina e Ácido N-acetilmurânico
 Ligações cruzadas formando um retículo 
 Síntese de proteínas 
 Comandada pelos ribossomos. 
 Ribossomo bacteriano → subunidade 50S e uma 30S
 Eucariotos são 60S e 40S 
Reações de classe III
 Síntese de ácidos nucléicos:
 DNA molde
 DNA girase
 DNA polimerase
Barreiras do hospedeiro contra a 
infecção
 Pele
 Superfícies mucosas intactas
 Produtos secretórios-excretórios
 Lisozima (glândulas lacrimais)
 Suco gástrico
Infecção
 Susceptibilidade à infecção envolve:
 Obesidade.
 Má-nutrição.
 Doenças crônicas debilitantes.
 Diabetes.
 Insuficiência renal.
 Doenças neoplásicas.
 Imunossupressão medicamentosa.
Infecção
 Fatores de risco:
 Período de hospitalização.
 Exposição a procedimentos invasivos.
 Ambiente físico hospitalar.
 Pessoal médico e paramédico em contato direto como paciente, 
ou o próprio paciente.
 Estado mórbido da população internada.
Antibióticos
 Química: β-lactâmicos, aminoglicosídeos
 Origem: natural, semi-sintético, sintético
 Ação: bactericida /bacteriostático
 Espectro: amplo, médio, pequeno
 Grupos de microorganismos: Gram +,Gram –
 Critério farmacodinâmico: 
 Parede celular
 Membrana citoplasmática
 Síntese protéica
ANTIBIÓTICOS
- Classificação -
β-lactâmicos
Mecanismo de ação
β-lactâmicos
 Penicilina
 Cefalosporinas
 Carbapenens
 Monobactâmicos
 Todos interferem na síntese do 
peptídeoglicano da parede celular bacteriana
β-lactâmicos - Penicilinas
 Descoberta por Fleming em 1929
 Produzida pelo fungo Penicillium 
notatum (Penicilina G cristalina)
 Um bolor que infectou a sua cultura 
de bactérias causou a lise das bactérias
 1938: a penicilina começou a ser 
desenvolvida como agente terapêutico 
β-lactâmicos - Penicilinas
 1940: Clínica por Boris e Chain (contra estreptococcus)
 1941: testes clínicos, 100L do 
caldo no qual o bolor havia crescido 
eram necessários para tratar um paciente
durante 24H. Apoio oficial das forças
armadas norte americanas.
β-lactâmicos - Penicilinas
A B
Anel Beta Lactâmico – Atividade Antimicrobiana (A) 
Anel Tiazolidina – Lipossolubilidade (B )
Cadeia Lateral
β-lactâmicos - Penicilinas
 Mecanismo de ação
 Se fixam a sítios de ligação na bactéria (PBP)
 Inibe a enzima de transpeptidação que forma 
ligações cruzadas das cadeias peptídicas ligadas ao 
arcabouço do peptidoglicano
 Inativação de inibidor de enzimas autolíticas de
parede celular lise bacteriana
β-lactâmicos - Penicilinas
E. Coli exposta à Penicilina
Formação de vacúolos e 
autolise
β-lactâmicos - Penicilinas
 Atividade contra gram-positivos e gram-negativos.
 Administradas por VO, IM ou, nas infecções mais graves, EV.
 Alto VD – articulações, cavidades pleural e pericárdica
 Não atravessam facilmente a BHE – meninges inflamadas 
concentrações terapêuticas no LCR
 Eliminação renal
 Desprovidas de efeitos adversos graves → comum: hipersensibilidade.
β-lactâmicos - Penicilinas
 Erupção maculopapular e urticariforme
β-lactâmicos - Penicilinas
 Febre
 Broncoespasmo
 Vasculite
 Doença do soro 
(deposição complexo 
imune)
 Dematite esfoliativa
β-lactâmicos - Penicilinas
β-lactâmicos - Penicilinas
β-lactâmicos - Penicilinas
 Resistência: Intrínseca ou Adquirida
 Vários mecanismos :
 Produção de PBP de baixa afinidade por antibióticos -
lactâmico.
 Incapacidade do antibiótico se ligar no local de ação.
 Destruição enzimática dos antibióticos através da
produção de diferentes tipos de -lactamases.
β-lactâmicos - Penicilinas
- Local de ação da β-lactamase
β-lactâmicos - Penicilinas
β-lactâmicos - Penicilinas
 Penicilina
 Amoxicilina 
 Oxacilina
 Ampicilina
Resistentes à ácidos e sensível à β-lactamase
 Meticilina (infecções específicas por estafilococos)
Semi-sintéticas
β-lactâmicos – Cefalosporinas
 Isoladas do fungo Cephalosporium acremonium
 Cefalotina e cefazolina (1ª geração injetáveis)
 Cefalexina e cefadroxil (1ª geração orais)
 moderada ação contra gram-positivo e gram-negativo;
 Cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol (2ª geração)
 Ação moderada contra gram-positivo e maior contra gram-negativo;
 Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona (3ª geração)
 Cefepima (4ª geração)
 razoável atividade contra gram-positivo (maior quando comparado com 
os de 2ª) e elevada contra gram-negativo
 Infecções hospitalares
 Ceftarolina (5ª geração)
 anti-MRSA, gram +
 espectro para S. pneumoniae e Enterococcus faecalis (sensível a Ampicilina) 
 Via endovenosa
β-lactâmicos – Cefalosporinas
 Agentes hidrossolúveis (como as penicilinas)
 Também são afetadas pelas beta-lactamases. 
 Mecanismo de ação → idêntico ao das penicilinas. 
 Eliminação → maioria ocorre através do rins (igual as 
penicilinas).
 Efeitos adversos: hipersensibilidade e reatividade cruzada. 
 Pode ocorrer nefrotoxicidade.
β-lactâmicos – Cefalosporinas
A B
Anel Beta-lactâmico – atividade antimicrobiana (A) 
Anel dihidrotiazina – lipossolubilidade (B)
Cadeia lateral
β-lactâmicos – Carbapenems
 Imipenem
 MA dos outros β-lactâmicos 
 Amplo espectro
 Resistente a muitas ß-lactamases
 Atualmente há hidrolise
 Efeitos adversos: semelhantes aos outros 
β-lactâmicos 
 Náuseas, vômitos 
 Neurotoxicidade – altas Cp
β-lactâmicos – Monobactâmicos
 Aztreonam
 MA dos outros ß-lactâmico
 Apenas gram negativas
 É resistente a muitas ß-lactamases
 EA semelhantes
 Pacientes alérgicos à penicilina ou
cefalosporina parecem não reagir ao
aztreonam
Ácido Clavulânico
 ß-lactâmico
 Inibidor da ß-lactamase
 Pouca atividade microbiana
 Inibidor “suicida” (ligação 
irreversível)
 Associada a Amoxicilina 
(Clavulin®)
 Sulbactam
VANCOMICINA
 é um glicopeptídeo tricíclico produzido pelo 
Streptococos orientalis.
mec. de ação : bactericida , inibe a síntese da
parede celular de bactérias sensíveis ;
resistência dos enterococos decorre da
alteração da molécula de D-alanil da parede.
VANCOMICINA
farmacocinética : administração i.v. por
infusão lenta ; t½ de 6hs., ampla distribuição
, 30% ligada a proteínas plasmáticas;
excreção glomerular.
efeitos adversos: hipersensibilidade; infusão
venosa rápida pode causar eritema, urticária,
hipotensão, taquicardia ,ototoxicidade e
nefrotoxicidade.
VANCOMICINA
indicações terapêuticas : utilizada para
tratamento de infecções graves e resistentes a
outros antibióticos : osteomielite ,
endocardite, pneumonia, abcessos .
Antibióticos que Alteram a 
Síntese do Folato
Mecanismos de ação
Sulfonamidas
 Mecanismo de ação
 Análogos estruturais do ácido p-aminobenzóico (PABA)  essencial 
para síntese de ácido fólico
 Competem com o PABA pela enzima diidropteroato-sintetase
 Inibidores competitivos da enzima
 Efeitos são superados pela adição de PABA em excesso
 Anestésicos locais – ésteres de PABA  antagonizam os efeitos do 
antibiótico
 Ação bacteriostática e não bactericida
 Sulfametoxazol, sulfametopirazina, sulfadiazina
Sulfonamidas
 Mecanismo de resistência
 Síntese de uma enzima (diidropteroato-sintetase) 
insensível ao fármaco
 Aumento da capacidade de destruição ou inativação do 
fármaco
 Formação de uma via metabólica alternativa para a 
síntese do folato
 Produção aumentada do precussor de folato 
 Cepas resistentes  70x mais PABA que cepas sensíveis
Trimetropina
 Mecanismo de ação
 Análogo do folato e inibidor da diidrofolato redutase
 Combinação com sulfonamida (sulfametoxazol) - Bactrim®
 Fármacos que atuam em etapas seqüenciais na via da reação enzimática
PABA
Folato
Tetraidrofolato
Diidropteroato-sintetase
DNA
Diidrofolato-sintetase
Sulfonamidas
Trimetropina
Antibióticos que Alteram a 
Síntese Protéica
Mecanismos de ação
Antibióticos que Alteram a 
Síntese Protéica
 Macrolídeos
 Tetraciclinas
 Cloranfenicol
 Aminoglicosídeos
Macrolídeos
 Mecanismo de ação
 Inibem a síntese de proteínas bacterianas
 Ligam-se as frações 50S do ribossomo, inibindo a síntese 
protéica bacteriana. 
 Ação pode ser bacteriostática ou bactericida →
dependendo da concentração utilizada o do tipo de 
microorganismo infectante.
 Eritromicina, azitromicina e claritromicina.
O RNAm liga-se a subunidade 30S do 
ribossomo. A seguir, a subunidade 30S se 
liga a 50S, que se move ao longo do RNAm, 
de modo que os códons passam pelo 
ribossomo da posição A para a posição P. 
Macrolídeos
 O espectro antimicrobiano é muito 
semelhante ao da penicilina.
 Seguros e eficazes para pacientes sensíveis à 
penicilinas. 
 Azitromicina e Claritromicina – são substitutivos 
da eritromicina em suas indicações, tendo maior 
comodidade posológica, possuindo maior custo. 
Macrolídeos
Macrolídeos
 Administrados por VO ou EV (eritromicina). 
 Penetram nos fagócitos
 Concentrações de azitromicina nos lisossomos dos fagócitos podem ser 40x 
maior que a Cp  potencialização da destruição fagocítica
 Não atravessam a BHE. 
 Metabolização dos macrolideos é hepática → não necessita de ajuste de 
dose em insuficiência renal
 Claritromicina → inibidor enzimático.
 Principais efeitos adversos → hipersensibilidade, distúrbios transitórios 
de audição 
Tetraciclina / Cloranfenicol
 Mecanismos de ação: Inibição da síntese de proteínas.
 Tetraciclina → Bloqueia subunidade 30S que se liga ao 
RNA transportador, durante a tradução gênica.
 Cloranfenicol → Liga-se à subunidade 50S do 
ribossomo, no mesmo local dos macrolideos.
 Antibióticos de amplo espectro.
 Agentes bacteriostáticos. 
Tetraciclina
Tetraciclina
 Duas etapas levam antibiótico ao ribossomo:
1. Difusão passiva através de poros hidrofílicos da 
membrana externa
2. Transporte ativo através de membrana citoplasmática
 Ligação reversível subunidade 30S, impede 
reconhecimento códon-anticódon
 Resistência por inibição de transporte ativo
Tetraciclina
 Agentes quelantes de íons metálicos  formação de complexos não-
absorvíveis
 VO ou EV. 
 Efeitos adversos: principais → TGI.
 Fototoxicidade, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade
 Por serem quelantes do Ca2+, podem se depositar nos ossos e dentes em 
crescimento, causando manchas, hipoplasias dentarias e deformidades 
ósseas. 
 Não devem ser administrados em crianças menores de 8 anos e lactentes.
Cloranfenicol
 FARMACODINAMICA
 Penetração por difusão 
facilitada
 Ligação reversível à 
peptidil-transferase 
subunidade 50S.
 Inibe a formação da 
ligação peptídica
Cloranfenicol
 Grande biodisponibilidade oral (pode EV também).
 Distribui-se amplamente pelos tecidos e líquidos corporais, incluindo o 
LCR
 Efeito adverso mais importante → depressão da medula óssea, 
resultando em pancitopenia (redução de todos os elementos figurados do 
sangue). 
 O cloranfenicol deve ser utilizado com muita cautela em recém-
nascidos → síndrome do bebê cinzento (metabolismo hepático Fase II)
 O uso clinico do reservado para infecções graves nas quais o beneficio 
do fármaco seja superior ao risco
 Ex: Meningite não responsiva ou em pacientes que não podem utilizar 
tetracilclina
Aminoglicosídeos
 Mecanismo de ação: Formação de proteínas anômalas 
e autolise.
 Ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do 
ribossomo bacteriano.
 Gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina e 
neomicina.
 Uso principal: Infecções graves causadas por Gram-
negativas, especialmente no tratamento de sepse.
Aminoglicosídeos
 Atuação G- e aeróbios
 Penetração por transporte 
ativo dependente de O2
Aminoglicosídeos
 Atividade bactericida (potencializado por agentes que interferem na 
síntese de parede celular).
 Alta polaridade
 Administração V.O (efeito local), não são absorvidos
 Parenteral: I.M ou E.V
 Distribuição e ligação proteínas plasmáticas baixas (<30%)
 Metabolismo insignificante e eliminação na forma inalterada
 Pacientes com IR = Cautela e ajuste de dose
 Efeitos adversos principais: ototoxicidade e nefrotoxicidade.
LINCOSAMIDAS
Representante: Clindamicina
mec. de ação : bacteriostático, liga-se a 
subunidade 50 S do ribossomo e inibe a 
síntese de proteínas.
farmacocinética : absorção oral, com pico 
de concentração plasmática em 1h.; t ½ de 
3h ; ampla distribuição e pouca passagem 
para o SNC e grande para a placenta (cont.)
CLINDAMICINA
 (cont.)
 farmacocinética: alta ligação com proteinas 
plasmáticas, acumula-se em leucócitos, 
macrófagos e abcessos; biotransformação hepática 
e eliminação na bile e na urina.
 efeitos adversos : diarréia , colite grave 
(1-10%) , síndrome Stevens – Johnson (eritema 
multiforme) ,bloqueio j.n.m. . 
CLINDAMICINA
indicações terapêuticas : infecções graves 
por cocos Gram + aeróbicos ; no tratamento 
de abscesso pulmonar/infecções pleurais;
 administração tópica ou oral no tratamento 
da acne e vaginose bacteriana.
Quinolonas
 Mecanismo de ação: inibem a topoisomerase do tipo II (DNA 
girase).
 Enzima diferente no mamífero
 Permite a transcrição ou replicação do DNA 
 Espectro → amplo espectro (gram-positivos e gram-negativos). 
 Também são ativos contra microorganismos resistentes as 
penicilinas, cefalosporinas, e aminoglicosideos.
 Ciprofloxacino, levofloxacino, norfloxacino.
Quinolonas
 Farmacocinética – são bem absorvidos por 
via oral. Atividade antibacteriana reduzida na 
presença de alumínio e magnésio, pois pode 
alterar a absorção. 
 Usos clínicos – principalmente ITUs 
complicadas e infecções respiratórias.
 Efeitos adversos – raros e reversíveis.
 Principal – TGI.
ANTIBIÓTICOS - CLASSIFICAÇÃO
ANTIRETROVIRAIS