07 - Síndrome de Brugada

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Pedro Brugada
Andrés Ricardo Pérez Riera
José Carlos Pachón Mateos
Síndrome de Brugada 7
DEFINIÇÃO
Entidade clínico-eletrocardiográfica caracterizada pela associação de
episódios de síncope ou MS abortada ou não em pacientes predominan-
temente do gênero masculino, (8:1) na idade produtiva, sem cardiopatia
estrutural e com um padrão eletrocardiográfico de BRD freqüentemente
atípico (sem ondas S nas derivações esquerdas) ou distúrbio de condução
por este ramo (DCRD ou BIRD) associado a supradesnivelamento persis-
tente, transitório, variável ou flutuante do ponto J e do segmento ST que
pode mudar substancialmente no tempo e quando típico, de convexidade
superior (coved type) ou menos caracteristicamente côncavo para cima
(saddle type) nas derivações precordiais V
1
 a V
2
 ou de V
1
 a V
3 
correspon-
dentes ao território ântero-septal4 (Fig. 7.1).
Raramente, o supradesnivelamento do ponto J e do segmento ST pode
ser observado nas derivações da parede inferior5-8 (Fig. 7.2).
Em 50% dos casos observa-se prolongamento do intervalo PR. O QTc
é sempre normal.
Os episódios de síncope ou MS se devem a surtos de taquicardia ven-
tricular polimórfica muito rápida (entre 260 a 352bpm) que facilmen-
te degeneram em fibrilação ventricular (Fig. 7.5). Tipicamente, ocorrem
de forma aleatória, inesperada, sem pródromos e predominantemente
durante o sono noturno (85%). Excepcionalmente, podem ser precedi-
dos de ciclos longos-curtos-longos (bradicardia-dependentes) semelhan-
tes aos observados nas TV tipo torsades de pointes (TdP) das síndromes de
QT longo9.
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Os surtos de TVP não são desencadeados pelo aumento da freqüência
cardíaca, como ocorre caracteristicamente na TVP catecolaminérgica10.
Excepcionalmente, surtos de TV monomórfica espontânea (TVM) po-
dem ocorrer11, porém, a TVM se observa apenas quando induzida por fár-
macos. Assim, há referências de aparecimento de TVM sustentada (TVM-
S) após a administração da ajmalina12.
HISTÓRIA
O primeiro paciente foi um menino polonês de três anos que apresen-
tara vários episódios de síncope e MS abortada pelo próprio pai. A irmã
tinha falecido subitamente, mesmo com a associação de marca-passo de
demanda e amiodarona. Pedro Brugada percebera que os ECGs destes ir-
mãos poloneses eram muito semelhantes, o que lhe fez suspeitar que am-
bos seriam portadores de uma mesma entidade, provavelmente de cará-
ter genético-hereditário.
Em 1991, após terem sido identificados outros dois pacientes, os quatro
casos foram apresentados na reunião anual do NASPE nos Estados Unidos13.
Em 1992, com o aporte de outros colegas, adicionaram-se mais qua-
tro pacientes, sendo publicado o primeiro artigo da nova entidade com
um universo de oito pacientes14.
Fig. 7.1 — Eletrocardiograma de portador da síndrome de Brugada. Supradesnivelamento
do ponto J e do segmento ST, convexo para cima em V1 e V2 (flechas pretas): sinal de
Brugada. A derivação unipolar aVR localizada em frente à via de saída do ventrículo direito
mostra discreta elevação do ponto J e do segmento ST (flecha branca). As derivações
inferiores revelam a imagem recíproca (flechas cinzas).
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Atualmente, na base de dados da Ramon Brugada Foundation existem
mais de 600 casos ralatados, além de outros 400 publicados por outros
investigadores no mundo todo.
ETIOLOGIA E ASPECTOS GENÉTICOS
A doença é hereditária, autossômica dominante e heterogênea, tendo
sido identificadas várias mutações no cromossomo 3, na subunidade alfa
do canal rápido de Na+, do gene SCN5A. Mutações neste gene podem oca-
sionar um amplo espectro de fenótipos, incluindo a variante 3 da síndro-
me do QT longo (SQTL3), a doença de Lenègre ou fibrose progressiva
“primária” do sistema His-Purkinje, a síndrome de Brugada e formas mis-
tas, todas consideradas alélicas entre si.
Estas mutações fazem com que no epicárdio, e não no endocárdio, pre-
ferencialmente na via de saída do ventrículo direito (derivações V
1
,V
2
 ou
V
3
 e aVR) o canal I
to
 das fases 1 e 2 do potencial de ação transmembrana
(PAT) seja mais manifesto (com entalhe mais pronunciado por maior sa-
ída de K+) e que a duração da fase 2 seja 70% mais rápida, ocasionando
uma marcada diminuição na duração do PAT no epicárdio em relação ao
endocárdio (Fig. 7.3).
Este fenômeno eletrofisiológico, que ocorre predominantemente na
espessura do ventrículo direito, ocasiona significativa dispersão da repo-
Fig. 7.2 — Síndrome de Brugada com ECG menos típico em jovem imigrante tailandês de
26 anos. Observam-se ondas J idiopáticas (onda de Osborn) em parede ínfero-apical: DII,
DIII, aVF, V5 e V6.
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larização e refratariedade, constituindo-se no substrato para a deflagração
dos surtos de TVP rápidas, cuja base eletrofisiológica denominou-se reen-
trada em fase 2 por afetar principalmente este tempo do PAT20-23.
INCIDÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA
A síndrome é a causa mais freqüente de MS entre homens tailandeses
menores de 50 anos sem cardiopatia estrutural. Neste país, é conheci-
da como Lai-tai, e a mortalidade tem sido calculada em 26 a 38 mor-
tes cada 100.000 habitantes por ano24. Outras áreas endêmicas são as
Filipinas e o Japão. No primeiro, a entidade se conhece como Bangun-
gut (lamento seguido de MS durante o sono) e no Japão, Pokkuri (MS
inesperada noturna).
Aproximadamente 50% das FV idiopáticas (FVI) corresponderiam à
síndrome de Brugada, considerada um subgrupo da FVI. Por este motivo,
todo paciente que tenha sofrido de síncope ou MS recuperada por FVI de-
veria realizar as provas farmacológicas com o intuito de desmascarar even-
tuais formas ocultas ou intermitentes da síndrome.
Fig. 7.3 — No epicárdio da via de saída do ventrículo direito, e não no endocárdio, nas
fases 1 e 2 de repolarização inicial, ou de corrente transitória para fora de K+ (transient
outward current-Ito), ocorre uma saída maior de K+ ocasionando um encurtamento do
portencial de ação e uma dispersão de refratariedade do potencial de ação. Este fenômeno
se manifesta como um supradesnivelamento de ST nas derivações precordiais direitas.
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Um número desconhecido de MS em lactentes podem ter como causa
subjacente a síndrome de Brugada25.
Mesmo existindo áreas endêmicas, tem sido encontrada em quase todo
o mundo, o que se explica pelo grande deslocamento atual das populações
e o caráter genético da entidade.
Num estudo eletrocardiográfico realizado no Japão, com universo de
22.027 adultos normais encontrou-se 12 ECGs compatíveis com o padrão
da síndrome (0,05%)26.
Extenso estudo eletrocardiográfico prospectivo realizado em jovens
japoneses com idades entre 6 e 18 anos mostrou uma incidência de
0,0006% de ECGs sugestivos da síndrome27.
Hermida e col., na França, encontraram uma prevalência do padrão
eletrocardiográfico Brugada em 1/1000 pessoas sadias28.
Monroe e Littmann29, de 12.000 ECGs consecutivos realizados num
hospital-escola, encontraram o padrão eletrocardiográfico Brugada em 52.
PATOGENIA
Além da anomalia do canal de sódio, existem vários fatores capazes de
deflagrar os eventos taquiarrítmicos por ocasionarem maior supradesni-
velamento do ponto J e do segmento ST ou piora na repolarização. Estes
fatores são: antiarrítmicos da classe IA (ajmalina e procainamida) e IC
(flecainida, pilsicainida), antimaláricos, antidepressivos tricíclicos, hiper-
glicemia, febre, vagotonia e bradicardia, (explica a maior incidência dos
eventos durante a noite), consumo de álcool e uso de cocaína. Recentes
estudos, utilizando técnicas de neuroimagem com123I-metaiodobenzil-
guanidina (MIBG) assinalam a existência de disautonomia pré-sináptica
no coração30-33.Mesmo assim, as alterações do tônus autonômico apenas
constituem um fator desencadeante, e não uma causa da síndrome.
ESTUDOS DA BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA E
ANATOMOPATOLÓGICO
Tanto a biopsia endomiocárdica quanto os dados de autópsia são nor-
mais. Em dez anos de seguimento não se encontrou aparecimento de car-
diopatia estrutural em nenhum caso. A ressonância nuclear magnética
(RNM) e a ecocardiografia são sempre normais.
Existem casos de displasia arritmogênica do ventrículo direito
(DAVD), onde as manifestações do ECG são muito semelhantes, porém a
biopsia endomiocárdica revela substituição dos cardiomiócitos por teci-
do gorduroso e fibrose34.
Os defeitos genéticos da síndrome e Brugada e da DAVD são diferentes.
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Na DAVD, a RNM mostra brilho intenso na parede ventricular direita
pela substituição das células miocárdicas (áreas de alta densidade) por
tecido fibroadiposo no infundíbulo, região apical e póstero-diafragmáti-
ca (triângulo da displasia). Infelizmente, em 15% dos corações normais
pode-se observar substituição gordurosa transmural35.
FORMAS DE APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Os pacientes podem ser:
A. Sintomáticos:
1. Com a síndrome completa: caracterizada por ECG típico espon-
tâneo associado a síncope/s ou MS recuperada secundários a surtos
muito rápidos de TVP que degenera em FV;
2. Sintomáticos com ECG normal: são pacientes que sofreram sín-
cope ou MS recuperada, inicialmente de causa desconhecida por um
episódio de FVI. Nestes casos, o seguimento pode revelar o padrão
típico de ECG ou após o emprego das provas farmacológicas.
B. Assintomáticos:
3. Assintomáticos com ECG típico espontâneo: detectados casual-
mente ou num parente de alguém que tenha sofrido síncope ou MS;
Estes grupos têm elevada taxa de mortalidade na sua história na-
tural.
4. Assintomáticos com ECG normal só evidenciáveis após provas far-
macológicas e sem taquicardias induzidas. Este grupo é de melhor
prognóstico. Estima-se que nestes casos o grau do dano do canal de
Na+ é nulo. Recomenda-se não expor os pacientes a drogas perigosas.
O melhor preditor de eventos cardíacos é a presença de ECG espon-
tâneo anormal associado a história positiva de síncope36-37.
DIAGNÓSTICO
Muito fácil nos casos onde o ECG típico associa-se a síncope ou MS
recuperada secundária a taquiarritmia ventricular.
O ECG se caracteriza por BIRD ou BCRD comumente atípico (sem on-
das S nas derivações esquerdas) e supradesnivelamento convexo para cima
do ponto J e do segmento ST de V
1
 a V
2
 ou V
3
, com freqüente prolonga-
mento do intervalo PQ ou PR (50% dos casos) às custas do aumento do
intervalo HV e QTc normal.
Existem circunstâncias que podem ocasionar supradesnivelamento do
segmento ST e que eventualmente suscitam dúvidas, tais como a síndro-
me da repolarização precoce, pectum excavatum, angina variante, aneu-
risma ventricular, pericardite, miotonia de Steinert e outros.
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O padrão de repolarização típico de Brugada é influenciado pelo sis-
tema nervoso autônomo (o parassimpático aumenta e o simpático dimi-
nui), aumenta com drogas antiarrítmicas da classe IA (ajmalina e procai-
namida) e IC (flecainida e pilsicainida) e muda com variações da freqüên-
cia cardíaca (a taquicardia diminui e bradicardia aumenta).
Em aproximadamente 80% dos pacientes, o estudo eletrofisiológico in-
duz a TVP/FV sustentada que tem como substrato a reentrada em fase 2.
Em aproximadamente 10% dos casos, observam-se arritmias atriais,
em especial a fibrilação atrial paroxística ou crônica que pode ter início
em pacientes jovens, sugerindo sua origem genética38. Recentes pesquisas
assinalam que um prolongamento do intervalo PQ ou PR ≥ 210ms e in-
tervalo HV ≥ 60ms, é preditivo da presença da mutação no gene SCN5A
e que os portadores da mutação tem um intervalo PQ prolongado e du-
ração do QRS maior perante provas farmacológicas com os bloqueado-
res dos canais de Na+. Estes resultados assinalam que é possível diferen-
ciar os pacientes com a mutação no gene SCN5A daqueles que não a pos-
suem40.
MECANISMOS CELULARES
Os canais do PAT afetados na síndrome são primariamente o canal rá-
pido de Na+ e em forma secundária, o de saída inicial de K+ e o de entra-
da lenta de Ca2+ ou I
Ca
2+ (Fig. 7.4).
 
Estas alterações ocorrem preferencial-
mente nas células do epicárdio da via de saída do ventrículo direito, ori-
Fig. 7.4 — Mecanismos iônicos da origem do sinal eletrocardiográfico de Brugada.
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ginando uma heterogeneidade e dispersão da repolarização. Esta anorma-
lidade na espessura da parede ventricular, propicia o substrato para a re-
entrada em fase 2, mecanismo aceito como responsável pelo desenca-
deamento das TVP muito rápidas da síndrome de Brugada.
Toda condição que ocasione bloqueio dos canais de Na+ ou da corrente
lenta de entrada de Ca2+ ou aumente a corrente de saída inicial do canal
de K+ pode agravar a anormalidade da repolarização e desencadear as ta-
quiarritmias fatais. Assim, a ajmalina, a procainamida, a flecainida, o
pinacidil41, as drogas que abrem os canais de K+, a hipercalcemia, a inibi-
ção metabólica e a isquemia42-43 podem desencadear os temidos surtos
taquiarrítmicos.
O ESTUDO ELETROFISIOLÓGICO
Em 80% dos casos, é possível a indução de surtos de TVP/FV susten-
tada com 1, 2 ou 3 extra-estímulos. Esta indutibilidade é abolida com o
uso prévio de isoproterenol.
Em 50% dos casos, observa-se discreto prolongamento do intervalo HV
do eletrograma para valores em média de 60ms a 75ms ou desdobramento
do potencial H. Este fenômeno, explica o bloqueio AV de primeiro grau
eventualmente observado no ECG de superfície.
PROGNÓSTICO E TRATAMENTO
A história natural é extremamente maligna em pacientes com ECG tí-
pico e que tiveram síncope ou MS recuperada. Nestes casos, 30% apresen-
tam recorrência em dois anos (Fig. 7.6).
Fig. 7.5 — Exemplo de taquicardia ventricular polimórfica espontânea em portador da
síndrome de Brugada. Observa-se que antes do episódio existe supradesnivelamento do
segmento ST e extra-sístoles ventriculares monomórficas que deflagram o surto de
taquicardia. Neste caso, a arritmia apresentou resolução espontânea (Ramon Brugada
Fundation, www.brugada.org.br).
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Em pacientes com ECG típico espontâneo e sem episódio prévio de
síncope ou MS recuperada, o prognóstico é semelhante.
Apenas nos assintomáticos com ECG normal, só evidenciáveis com as
provas farmacológicas, o prognóstico é benigno.
Até o presente momento nenhuma droga é segura, a despeito de a qui-
nidina e o cilostazol se terem mostrado promissoras. O único tratamen-
to seguro é o cardioversor-desfibrilador automático implantável (CDAI),
com o qual a mortalidade observada tem sido próxima de zero.
Podemos considerar quatro tipos básicos de pacientes com relação à
conduta:
1. Sintomáticos: o CDAI é a escolha;
2. Assintomáticos com história familiar positiva, com TV indutível
por estudo eletrofisiológico, e com HV prolongado: devem receber
o CDAI;
3. Assintomáticos sem história familiar positiva, com TV indutível por
estudo eletrofisiológico: devem receber o CDAI, e;
4. Assintomáticos, com ECG normal que apresenta padrão de Brugada
somente após as provas farmacológicas, sem história familiar e sem TV
indutível por estudo eletrofisiológico: não necessitam tratamento.
CONCLUSÕES
A síndrome de bloqueio de ramo direito, elevação do segmento ST de
V
1
 a V
2
 ou V
3
 e morte súbita é uma nova síndrome cardiológica, a última
descrita no século XX. É geneticamente determinada, autossômica domi-
Fig. 7.6 — À esquerda observa-se a curva atuarial dos portadores da síndrome de Brugada
quanto à ocorrência de taquiarritmias graves oude morte súbita. À direita observam-se as
curvas de sobrevida nos pacientes sem tratamento, tratados com drogas e tratados com
desfibriladores. Neste último grupo, a mortalidade foi nula.
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nante e afeta a subunidade alfa do canal de Na+ por alteração no cromos-
somo 3 no gene SCN5A. A história natural assinala um prognóstico som-
brio com elevado índice de MS secundária a surtos de TVPI muito rápi-
dos que degeneram em FV.
O único tratamento seguro até o presente momento é o implante do
CDAI.
Acreditamos que no futuro a solução definitiva encontra-se na
farmacogenômica45 ou na manipulação genética.
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