AINEs E AIEs

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AINEs E AIEs
-Mediadores Inflamatórios: 
Autacóides: histamina; serotonina; óxido nítrico; peptídeos(citosinas, cininas e neuropeptídeos); eicosanoides(sintetizados a partir de ácidos graxos = prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos, tromboxanos).
-Ciclooxigenases: 
COX-1: Constitutiva: rim, estômago, plaquetas, útero, SNC.
COX-2: Induzida: macrófago, linfócito, PMN, endotélio e Constitutiva: rim, SNC.
-Ações das prostaglandinas:
Prostaglandina D2(PGD2): Produção por mastócitos. Provém vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e relaxamento do músculo liso do trato gastrointestinal e útero.
Prostaglandina F2a(PGF2a): Produção no miométrio(camada média da parede uterina). Provém contração do miométrio, luteólise(degradação estrutural e funcional do corpo lúteo) e broncoconstrição.
Prostaciclina(PGI2): Produção no endotélio. Provém vasodilatação, hiperalgesia(sensibilidade exagerada à dor), inibição da agregação plaquetária, liberação de renina e natriurese(excreção de sódio na urina).
Prostaglandina E2(PGE2): Produção no pulmão e pelo macrófago. Provém vasodilatação e hiperalgesia, febre, proliferação celular.
Tromboxano A2(TXA2): Produção por plaquetas. Provém uma função trombótica(agregação plaquetária), vasoconstrição e broncoconstrição.
-Papeis biológicos dos produtos da COX: 
COX-1 Constitutiva: Citoproteção do TGI(PGE2) = aumento na secreção de muco e diminuição de ácido gástrico; agregação de plaquetas(TXA2) e anti-agregação(PGI2); dor e inflamação(PGE2, PGF2a, PGI2, PGD2), função renal(PGE2, PGI2, PGF2a), contração uterina(PGF2a).
COX-2 Induzida: Dor e inflamação(PGE2, PGF2a, PGI2, PGD2).
COX-2 Constitutiva: Função renal(PGE2, PGI2, PGF2a), transmissão nervosa(PGE2, PGD2).
-Agentes Anti-inflamatórios:
Anti-inflamatórios Não Esteroidais(AINEs)
Amplamente utilizados; nenhum deles atua na modificação dos sinais da inflamação; praticamente todos estes possuem efeitos indesejáveis; efeito ‘’AAA’’=anti-inflamatório, antipirético e analgésico.
-Efeito Antipirético(antitérmico): regulação térmica via hipotalâmica, inibindo a ação das prostaglandinas de ação hipotalâmica(PGE2).
-Efeito Analgésico: diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores; utilizados nas cefaleias(dor de cabeça) com o objetivo de diminuir a vasodilatação cerebral via prostaglandinas.
-Classificação dos AINEs
-Salicilatos: AINE padrão ouro; inibe COX-1(que age sobre as plaquetas para a produção de tromboxano = sangue mais fluído(prevenção de tromboembolismo) = irreversível); tóxico para gatos. Efeito analgésico(cefaleia, artralgia, cólicas menstruais, mialgia, dor de dente etc.); antipirético; antirreumático(inibe a inflamação, mas não interrompe o progresso nem causa remissão da doença).
-Derivados de Ácidos propriônicos: AAA; alívio da dor e inflamação em artrite gotosa aguda; tratamento da dismenorreia primária; fechamento do ducto arterioso(persistência do canal arterial em prematuros)
-Oxicans(Piroxicam e Meloxicam): AAA; artrite reumatoide e osteoartrite; distúrbios musculoesqueléticos agudos; aminorréia primária; menor efeitos gastrointestinais comparado com o AAS.
-Coxibe: Atividade AAA atribuída a inibição seletiva da COX-2; contra indicado em pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensão – pró trombótica.
-Derivados de Ácido Acético(diclofenaco): AAA; tratamento de artrite reumatoide e quadros clínicos não-reumáticos; tratamento da disminorréia primária; tópico=inflamação de músculos, articulações e tendões.
-Dipirona: Antipirético e analgésico; age em COX-3; efeitos adversos são discrasias sanguíneas(agranulocitose e aplasia medular); causa cólica em equinos, mas pode usar em cães e gatos; associação com antiespasmódico(escopolamina- buscopan).
-Paracetamol: Antipirético e analgésico; ação sobre prostaglandina sintetase cerebral = bloqueio da ação de pirógenos endógenos no centro hipotalâmico regulador de temperatura(age em COX-3); efeitos adversos principalmente hepático(hepatite aguda); tóxico para gatos(tratamento com acetilcisteína – fonte de glicuronideos).
Glicocorticoides(AIEs)
-Córtex Adrenal de dentro para fora: Zona Reticulada(andrógenos e estrógenos); Zona Fasciculada(cortisol, hidrocortisona, corticosterona) e Zona Glomerulosa(aldosterona). O córtex está sob o controle do eixo hipotálamo-adenohipófise.
-Medula Adrenal: Adrenalina e Noradrenalina. Está sob o controle do SNS.
-Glicocorticoides: cortisol/hidrocortisona e corticosterona = anti-inflamatório
-Mineralocorticoides: aldosterona = retenção de líquidos
-Revisão terapêutica: o principal glicocorticoide endógeno é o cortisol(regula o metabolismo intermediário; resposta ao estresse; alguns aspectos da função do SNC; imunidade)
-Ações dos glicocorticoides: promovem o metabolismo intermediário normal(favorecem a gliconeogênese e estimulam o catabolismo proteico e a lipólise); aumentam a resist. ao estresse(aumenta o nível de glicose plasmática, aumenta modestamente a pressão arterial); alteram os níveis das células sanguíneas no plasma(diminuição de eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos,; aumento de hemoglobina, hemácias e plaquetas); ação anti-inflamatória(inibição da fosfolipase A2 e ciclooxigenase – aumenta a produção de proteínas anti-inflamatórias = lipocortina); atuam em outros sistemas(aumenta a produção de pepsina e ácido clorídrico; grave perda óssea por reduzir a absorção de cálcio no trato gastrointestinal e aumenta a eliminação do mesmo pelos rins = osteoporose).
-Mecanismo de ação dos glicocorticoides: controlam a expressão de genes; alteração da transcrição de genes vinculados a inflamação e imunidade; efeitos resultantes(inibição da fosfolipase A2 e produção de uma proteína específica = efeitos biológicos e diminuição de fatores pró inflamatórios); CORTICÓIDE > ALTERAM A TRANSCRIÇÃO DE GENES > CODIFICAM PROTEÍNAS ANTIINFLAMATÓRIAS: LIPOCORTINA.
-Seleção dos glicocorticoides: baseada em 3 propriedades(atv anti-inflamatória, atv mineralocorticoide e meia vida plasmática)
-Seleção: Cortisol e Cortisona(usados apenas em terapias de reposição, não possuem propriedades anti-inflamatórias, atv mineralocorticoide relativamente alta); Prednisona, Prednisolona e Metilprednisolona(primeira escolha para tratamentos anti-inflamatórios e imunossupressores a longo prazo, meia vida plasmática intermediaria, atv mineralocorticoide relativamente baixa); Dexametasona e Betametasona(usados em terapias anti-inflamatórias agudas máximas = choque séptico e edema cerebral, meia vida plasmática longa e atv mineralocorticoide mínima, apresenta atv supressoras de crescimento).
-Farmacocinética: absorção rápida e fácil pelo TGI; absorvidos prontamente pelos espaços sinoviais e conjuntivo, porém lentamente pela pele; administração tópica usada apenas brevemente para produzir ação local.
-Usos Terapêuticos: insufiencia adrenocortical; alivio dos sintomas inflamatórios; aceleração da maturação pulmonar; etc.
-Efeitos Adversos: Mais observados em adm. crônicas e/ou maciças de glicocorticoides; Hepatotoxicidade; Osteoporose; Atrofia e fraqueza muscular; Hiperglicemia e resistência insulínica; Susceptibilidade a infecções; Hiperadrenocorticismo iatrogênico(Apatia, Polifagia, poliúria, polidipsia, Abdômen abaulado, atrofia muscular etc.)
-Síndrome de privação de corticoide: Atrofia da adrenal(Nunca suspender a administração de corticoides de forma abrupta; Redução gradativa em semanas; Anorexia, vômito, diarreia, hipotensão, letargia, arritmias cardíacas)
-Tratamento: Manutenção da potência X Redução das reações adversas