TEC FARMA

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PRÉ-FORMULAÇÃO
Tudo Deve Ser Baseado Em Dados Científicos E Devidamente Documentado
Estuda características físicas e químicas das MP isoladamente e combinadas (avalia se tem interação entre MP’s, fluxo, granulometria, polimorfo, hidracopicidade, etc)
Considera a dose do medicamento, forma farmacêutica, fornecedores, entre outras.
Objetivo: conhecer os componentes da formulação para garantir formulação estável, segura e com eficácia.
O q estudar?
- Fornecedores (se tem as MP para vencer, se é difícil achar e tals)
- Dados FQ (pka, ph, coef de partição, se tem sais, polimorfos, higroscopicidade, miscibilidade, tamanho de partícula, estrutura química, fluxo, densidade...)
*Qual sal mais adequado?
*Qual o polimorfo ativo?
- Estabilidade (pra saber como manipular, armazenar, qual vai ser ME..)
- Incompatibilidades (pra não ter reação entre os componentes)
Consequências se não fizer a Pré-formulação ou malfeita
- Má estabilidade (gera produtos de degradação> não atende especificação> vai ser reprovado)
- Baixa biodisponibilidade (não passa no teste de perfil de dissolução comparativo ou passa nele, mas reprova na bio (gasta dinheiro atoa pra ser reprovado – GRAVE- melhor prevenir que remediar))
- Maiores custos no desenvolvimento (porque gera vários problemas durante o desenvolvimento q tem q ficar resolvendo, acaba gastando mto mais)
Desenvolvimento propriamente dito
- Faz os pilotos de bancada / testes / escalonamento
Solubilidade 
- desintegração > dissolução > absorção
- avaliar solubilidade em faixas de ph variantes (TGI)
- Qnt menor o tamanho da partícula mais solúvel, pois aumenta a superfície de contato (quanto menor melhor)
Polimorfismo
- perigoso, pode ter efeito deletério, propriedades FQ diferentes (problema na formulação)
Tamanho de partícula
- Atributo crítico para fármacos pouco solúveis
- Afeta diretamente o fluxo, homogeneidade, dissolução e estabilidade
- substancias de tam. De partícula semelhante melhora a uniformidade de mistura
- TAMISAÇÃO: técnica simples, mas precisa de mto amostra e varia muito pq o valor é grosseiro.
-MICROSCOPIA: tbm é simples, permite visualizar a morfologia, mas é lento e trabalhoso. (Na prática usa mto a Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV))
- DIFRAÇÃO RAIO LASER: simples, reprodutível (qualquer um q ler o POP consegue fazer/não precisa de ter conhecimento), mto preciso, mas é caro (O MELHOR).
Dissolução da forma farmacêutica
- Mtooo importante (prevê a biodisponibilidade/ pq se o perfil de dissolução não for comparável c o referência quer dizer que a liberação ta diferente, ou seja, bio tbm vai estar)
- Pode ser etapa limitante para absorção (como para fármacos pouco solúveis e com coef de partição alto, ai tenta reverter com redução da partícula ou usando a forma de sal)
- Aplicável à formulas sólidas 
PÓS E GRANULADOS
- Obrigatoriamente seco
- Mistura de pós homogênea
- Pode ser produto final (antiácidos, pó para inalação.) ou intermediário (exemplo, pó para reconstituição, pó para compressão...)
Vantagens
- mais estável q as líquidas
- boa opção quando é necessária grande qnt
- dissolução rápida (não tem desintegração ou se tem é mais fácil)
- menor irritação gástrica q os comprimidos
Desvantagens
- mais sujeito a problemas como higrocopicidade, hidrólise, sublimação, oxidação e fotólise (mais área de contato/ mais exposto)
Redução do tam. De partícula
- Depende do grau desejado, produção pretendida (peq ou grande escala) e características FQ da molécula
- TRITURAÇÃO: usa grau e pistilo, aplicável comente a pequena escala pq é manual e pouca capacidade. (grau de porcelana é melhor pq é mais poroso)
- INTERVENÇÃO (RECRISTALIZAÇÃO): quando a molécula é mto dura, dissolve ela e depois seca q ela fica mais fina. (solvente volátil)
- MOAGEM: processo mecânico
* Moinho de facas (corte)
* Moinho de martelo (impacto)
* Moinho de rolo (atrito)
* Moinho de bolas (atrito e impacto)
- SPRAY-DRYER: tem que estar em solução para secar, um dos mais usados, mas é carinho.
- Pode causa aumento do sabor, odor, cor e solubilidade
Processo:
- Pesa os pós
- Reduz partícula 
- Mistura (tem q ser homogênea, se não for (vários tam. de partícula diferente) opta por granulação)
Equipamento de mistura:
- misturados em V, em Y, cone oblíquo, cúbido, cone duplo.
Avaliação das propriedades dos pós
- Densidade aparente: faz na proveta graduada, pó leve tem baixa densidade e alto volume aparente e vice-versa.
- Ângulo de repouso: avalia a dificuldade do pó em fluir livremente através de um orifício, pode ser feita manual ou por equipamento (avalia fluxo)
Grânulos
Aglomerado de partículas, podem ser FF final ou intermediário
-Pq granular? Previne segregação (aumenta homogeneidade), melhora fluxo e compactação
- Via úmida: utiliza aglutinante e solvente volátil. Tritura os pós, adiciona o solvente, passa a massa úmida no granulador, seca os grânulos.
- Via seca: utiliza só aglutinante ou nem isso. Grânulos se formam por forças de coesão entre as partículas que sofreram impacto entre si. (NÃO É USUAL NA PRÁTICA)
- Vantagens: melhor estabilidade pq está menos exposto a agentes extrínsecos, preparações extemporâneas, melhor fluidez e compressibilidade, pode ser revestido (pós não), reduz risco a produção de poeira tóxica (contaminação cruzada), ocupam menos espaço pq são mais densos.
CROMPIMIDOS E SEUS EXCIPIENTES
- Mais importantes
-Dose única
- Vantagens
-Via Oral é mais conveniente e segura
-Dose unitária, dose com precisão, uniformidade de conteúdo
-Diferentes perfis de liberação
- Estabilidade
- Invioláveis e identificáveis
- Reprodutíveis
- Controle de Qualidade
- doseamento (confirma a qnt de fármaco)
- uniformidade (está bem distribuído)
- desintegração (tempo q demora para desintegrar)
- dissolução (tempo q demora para dissolver)
- friabilidade (soltando pó)
- dureza (força q precisa pra quebrar o comprimido, quanto mais força mais duro, bom intermediário)
- Qualidade microbiana
- São os mais sujeitos a variação de performance
- contaminação cruzada pelo sistema de ar, dificuldade de limpeza e validação de limpeza e áreas dedicadas a alguns;
- Susceptibilidade a variação FQ das MP, por higroscopicidade e formas físicas diferentes.
-Dificuldade de proteção do operador.
-Tipos de comprimidos
-liberação: imediata/prolongada/retardada
-simples/ revestido (por película é o mais comum) / drágea
- bucais/ sublinguais/efervescentes/mastigáveis/vaginais
Processo de produção
COMPRESSÃO: alimentação (pó no funil alimentador, tem que escoar bem para preencher toda a matriz) / compactação (depende das características das matérias primas) / ejeção do comprimido (importante deslizamento bom do comprimido)
COMPRESSORA: alimentador/ punção superior (desce com força para comprimir) / punção inferior (auxilia compressão pq suporta a força do superior, mas é para ejetar o comprimido) / matriz (onde o pó fica para formar comprimido). Pode ser de punção único ou múltiplos (nunca vi de único, indústria só tem de múltiplos) 
Problemas técnicos durante a compressão
- Variação de peso e concentração do fármaco (variação de peso ta envolvido com problema de enchimento da matriz, pode ser escoamento e concentração com a uniformidade da mistura, pode ser tam. de partícula diferentes)
- Baixa resistência mecânica (geralmente é pq a dureza ta baixa, problema da formulação ou força de compressão ta baixa)
- Deformações e laminação (tbm envolvida com dureza, componentes da formulação e força de compressão)
- adesão ao equipamento (problema da formulação – lubrificante, deslizante e (talco, estearato de mg, ac esteárico...))
- alta fricção durante ejeção dos comprimidos
Excipientes
- não ter incompatibilidade
- custo baixo
- inertes
Diluentes: geralmente o que está em maior quantidade (40 a 60%), são de enchimento, solubilidade impacta na dissolução.
-Celulose: mtoo usada para compressão direta, higroscópica (adiciona lauril sulfato de sódio), bom escoamento, fluxo e compatibilidade. Váriostipos, microfina, microcristalina, e várias gramaturas.
-Amido: mais usado na granulação via úmida, principalmente o pré-gelatinizado.
- Lactose: boa solubilidade, a spray-dryer é a mais usada me compressão direta, fluidez muito boa, as demais são de via úmida. Incompatível com aminas causa escurecimento do comprimido.
- Sorbitol/ manitol: usados em comprimidos mastigáveis. Solúveis.
Aglutinantes: permitem agregação das partículas, usados em granulação geralmente. Podem retardar liberação do comprimido. Ex: gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), amido pré-gelatinizado.
Desintegrantes: acelera a desintegração dos comprimidos. EX: croscarmelose sódica, crospovidona e amidoglicolato de sódio.
-Mec. De ação: absorção de águar causando intomecimento; ação de papilaridade, formação de gases, erosão.
Lubrificante/Deslizante: reduz aderência da formulação aos maquinários, melhora o fluxo. Ex: talco, ácido esteárico, estearato de mg, dióxido de silício coloidal. Pode interferir na desintegração, retardando. Usa-se beem pouquinho e coloca por último.
REVESTIMENTO
PQ revestir?
-Mascara sabor, dor e cor (estética e conveniência);
-conferir proteção contra agentes externos (aumenta estabilidade)
-modular liberação (gastrorresistente, prolongada)
-incorporar outro fármaco
- melhorar aspecto e estratégia de marketing (neosaldina)
- identificação
Variáveis a se considerar
-propriedades do comprimido (não pode estar friável e outras)
-processo (equipamentos e parâmetros)
-composição do revestimento
- propriedades do comprimido: resistente ao atrito e calor, qualidade do núcleo, forma adequada (quanto menos “cantos” melhor), adesão do revestimento ao núcleo.
Equipamentos
- Bacia convencional: ruim pq não tem saída do ar, pouco usada;
- Bacia perfurada: usa-se
- leito fluidizado: pouco usado para essa finalidade, pelo que eu sei
Tipo
-Drageamento: pouquíssimo usado, muita variabilidade, demora demais, muita etapa, e dificuldade de controle do processo, muito espesso. Isolamento/ enchimento / alisamento / acabamento / polimento.
- Pelicular: Menor tempo e custo, pouco acréscimo de peso ao núcleo, resistência, durabilidade, proteção contra agentes externos, maior eficiência, boa apresentação, maior eficiência, possibilidade de modificar a liberação.mistura de solvente com os componentes aspergido no comprimido e secagem com ar quente simultânea, formação de um filme fino. É o mais utilizado.
*Polímeros/formadores de películas: acrilatos, derivados de celulose (etilcelulose, HMC, CMC).
* Substância de liga: fornece solubilidade e permeabilidade à água: PEG (polietilenoglicol).
* Plastificantes: confere flexibilidade e elasticidade, aumentando durabilidade. (evita quebra do filme). Ex: PEG, glicerol.
*Tensoativo: ajuda a solução de filme espalhar melhor (derivados do sorbitano)
*Corantes
*Edulcorantes/flavorizantes/aromatizantes
*agente de brilho: cera de carnaúba, cera de abelha.