Apostilafarmacologia

Prévia do material em texto

Apostila
Introdução à Farmacologia, 
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Psicofarmacologia
Rodrigo Grazinoli Garrido
2011
Introdução à Farmacologia
Farmacologia pode ser definida como a ciência (do grego: λογία) que estuda os fármacos (do grego ϕάρμακον, fármacon) a sua origem e funcionamento a partir da interação com os organismos vivos. O campo abrange a composição de medicamentos, propriedades, interações, toxicologia e efeitos desejáveis que podem ser usados no tratamento de doenças, bem como os efeitos indesejáveis que acompanham o uso da substância.
Esta ciência engloba o conhecimento da história, origem, propriedades físicas e químicas, associações, efeitos bioquímicos e fisiológicos, mecanismos de absorcão, biotransformação e excreção dos fármacos para seu uso terapêutico ou não.
A psicofarmacologia seria uma parte do campo da farmacologia que trata da relação entre o uso de substâncias psicoativas e as alterações psíquicas diversas da ordem do humor, cognição, comportamento, psicomotricidade e personalidade.
Fundamentos Farmacêuticos
Faz-se necessário desde o início de nossos estudos definir certos termos que, muitas vezes, são usados de forma indiscriminada. 
Droga: de forma geral, a palavra droga tem sido utilizada como sinônimo de substâncias psicotrópicas, especialmente para aquelas que são utilizadas abusivamente ou que determinam dependência. Contudo, esta é uma visão preconceituosa criada pela grande mídia. O termo droga, no âmbito da farmacologia, é sinônimo de fármaco que pode ser definido como substância química natural (também chamado de princípio ativo) ou sintética usada para prevenir, diagnosticar ou tratar patologias. 
Medicamento: seriam fármacos que foram farmaceuticamente preparados (formulados). Podem contar com uma ou mais drogas (associações) em excipiente e veículo farmacologicamente inativo e necessário para a forma farmacêutica.
O nome do medicamento é, em geral, uma marca comercial, ex.: Anador®, enquanto o nome do fármaco é o termo químico, no caso Dipirona Sódica. 
A importância da formulação farmacêutica guarda relação com a eficácia do medicamento. A correta formulação carrega uma concentração padronizada do fármaco, libera o produto na velocidade e concentração corretas e no local de melhor absorção ou eficiência. Além disso, evita danos ao paciente e interações químicas (p.ex. drágeas que passam íntegras pelo trato digestório e liberam o fármaco só no intestino), solubiliza substância insolúveis, torna a substância palatável (melhora o sabor) ou o aspecto.
Formas Farmacêuticas em que são apresentados os medicamentos
Formas Sólidas: sabonete, comprimido, cápsula, pós; 
Formas Semi-sólidas: gel, pomada, unguento, creme, supositório; 
Formas Líquidas: xarope, injetáveis, loção, eorosol, suspensão;
Formas Gasosas: gases anestésicos.
Exemplo de Medicamento
Anador® Boehringer
Dipirona sódica
Analgésico e antipirético
Uso adulto e pediátrico
Composição
Comprimidos: Cada comprimido contém: Dipirona sódica 500 mg; Excipientes: metilcelulose, polivinilpirrolidona, dióxido de silício coloidal 200, açúcar granulado, corante amarelo- quinolina, amido de milho, talco, estearato de magnésio, álcool etílico.
Solução oral (gotas): Cada ml (30 gotas) contém: Dipirona sódica 500 mg. Excipientes: metilparabeno, sacarina1 sódica, metabissulfito de sódio, sorbitol2 a 70%, glicerina, EDTA dissódico, água desionizada.
Exemplo de Medicamento Genérico 
AMOXICILINA
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Suspensões orais 125 mg/5 ml; 
frasco para 150 ml, acompanhado de dosador.
USO PEDIÁTRICO OU ADULTO
USO ORAL
COMPOSIÇÕES
Cada 5 ml da suspensão oral reconstituída de amoxicilina contém:
amoxicilina (na forma triidratada) .................. 125 mg 
veículo q.s.p. ...................................................... 5 ml 
(benzoato de sódio, citrato de sódio diidratado, dióxido de silício coloidal,
goma xantana, celulose microcristalina e carmelose sódica, sacarose, silicona,
corante vermelho ponceau 4R, aroma de morango, água deionizada)
Exemplo de Medicamento Referência do Genérico acima
Amoxil® 125mg suspensão oral
amoxicilina
I) Identificação do medicamento
Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações comercializadas
Suspensão oral: embalagem com frasco de 150 mL (125 mg/5 mL),
acompanhado de colher dosadora.
Uso oral
Composição
Pó para suspensão oral de 125 mg/5 mL
 Cada 5 mL de suspensão oral de 125 mg/5 mL contêm: 
amoxicilina triidratada.....................................................143,7 mg
(equivalentes a 125 mg de amoxicilina)
excipientes q.s.p. .................................................................5 mL
Excipientes: benzoato de sódio, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, corante vermelhon° 40, sabor chiclete e sacarose.
Pesquisa de novos fármacos e medicamentos
O caminho percorrido das pesquisas iniciais com uma substância de provável atividade farmacológica até sua comercialização é bastante longo e custoso. Por isso, os preços altíssimos cobrados por medicamentos inovadores. De forma esquemática, podemos dividir as fases de testes com fármacos assim:
Ensaios Pré-Clínicos
Testes em laboratórios com animais que buscam definir efeitos tóxicos, carcinogênicos, mutagênicos e teratogênicos. Auxilia mo estabelecimento do índice terapêutico (IT = Dose Letal – Dose Eficaz).
Ensaios Clínicos (testes com seres humanos)
Fase I – pequeno número de indivíduos sadios. Visam determinar parâmetros farmacocinéticos (absorção, distribuição, metabolismo, eliminação);
Fase II – ainda com número seleto de pacientes (doentes);
Fase III – testes extensivos. Buscam definir parâmetros farmacodinâmicos (tolerância, eficácia, efeitos colaterais, outras indicações, eficácia).
Farmacovigilância (testes enquanto o medicamento estiver no mercado)
Durante estes testes devem ser respeitado os direitos dos pacientes, especialmente aqueles mais vulnerareis. De acordo com a Resolução MS 196/96, todo o protocolo da pesquisa deve ser aprovado por um comitê de ética e sempre deve ser dado ao paciente o livre direito de consentir com a pesquisa ou sair dela quando desejar. Para isso, é essencial que este sujeito seja completamente esclarecido sobre benefícios e riscos dos ensaios e seja acompanhando em todos os momentos da pesquisa. É facultado ao paciente que faz parte do grupo controle (placebo) do teste de um novo medicamento, o uso da droga ou outra terapia de escolha para aquele tratamento.
Obs.: é reconhecido efeito de até 40% dos tratamentos placebo. Isto pode ser explicado por um reflexo condicionado (Ivan Pavlov) oriundo, por exemplo, do contato com o médico, uso anterior do medicamento, informações adquiridas.
 
Farmacoterapia
O tratamento farmacológico é sempre personalizado, respondendo às necessidades de cada paciente. Além disso, a farmacoterapia pode e, muitas vezes deve, vir acompanhada de outras terapias como a psicoterapia e a fisioterapia. A necessidade desta personalização está relacionada a vários fatores que influenciam nos resultados da terapêutica:
Idade e sexo;
Características físicas (peso, percentual de gordura);
Estado nutricional e dieta;
Genética;
Reações alérgicas;
Interações medicamentosas;
Estado geral de saúde;
Cooperação do paciente.
Na busca da resposta terapêutica máxima potencial que um medicamento pode produzir (eficácia), podem-se observar vários efeitos além do terapêutico:
Efeitos Colaterais: ocorrem juntamente com os efeitos terapêuticos;
Metarreações: reações inesperadas, alergias (ação paradoxal);
Efeitos Tóxicos: ocorrem em superdosagens (intensionais ou acidentais); 
Obs.: Interação medicamentosa: pode levar a efeitos colateriasou tóxicos;
 
Exercícios:
Diferencie droga de medicamento:
O que é e como se apresenta um medicamento genérico?
Cite cinco formas farmacêuticas:
Cite três importâncias da formulação farmacêutica:
Faça uma sucinta discussão ética sobre as pesquisas de fármacos:
Por que a farmacoterapa deve ser sempre personalizada?
Diferencie efeito colateral, metarreação e efeito tóxico:
Farmacocinética
	A Farmacocinética avalia o movimento do fármaco dentro do organismo. De forma geral, esta parte da farmacologia estuda “o que o nosso organismo faz com o fármaco”. É constituída pelo estudo dos seguintes processos: absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção. Estes processos são resultantes de reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo, conduzindo à biodisponibilidade. De forma geral, a ação do organismo visa impedir os possíveis efeitos nocivos do xenobiótico (molécula estranha ao organismo, no caso o fármaco) sobre ele.
 						
					
Esquema dos processos farmacocinéticos
	Para movimentar-se pelo organismo a droga deve transpor membranas biológicas. Assim, os fatores que regem transporte através de membranas devem ser entendidos para que se possa reconhecer a disponibilidade da mesma. Entre estes fatores destacam-se os relacionados à própria membrana. Estas são constituídas por um a dupla amada lipídica (fosfolipídios e colesterol) onde proteínas destacam-se de forma periférica ou integralmente. Há ainda a associação de açúcares na porção externa que forma o glicocálice. À temperatura ambiente, as membranas se mostram fluidas Tanto a fluidez, quanto a permeabilidade estão intimamente relacionadas ao teor de ácidos graxos insaturados na dupla camada. 
Esquema de uma membrana plasmática
Por outro lado, há fatores relacionados ao agente químico (droga) que interferem na transposição de membranas. A lipossolubilidade (capacidade de dissolver-se na dupla camada de lipídios da membrana) do agente é uma das principais características que interferem na passagem. Quanto mais apolar é o agente, maior a facilidade de transpor por difusão passiva. Assim, tanto substâncias lipídicas, quanto ácidos ou bases fracas em pH que favoreça a forma não ionizada (desprovida de carga) são melhor absorvidas. Algumas substâncias hidrossolúveis de pequeno peso molecular são capazes de transpor membranas através de poros aquosos.
Vias de administração
A tabela abaixo apresenta as principais vias de administração de fármacos:
	Tópica
	Enteral
	Parenteral
	
	
	Injeção ou infusão
	Outros casos
	Epidérmica
	Oral
	Intravenosa
	Transdérmica
	Inalável (vias aéreas)
	Duodenal 
	Intra-arterial
	Transmucosa
	Oftálmica
	Retal
	Intramuscular
	Inalável (pulmão)
	Otológica
	
	Subcutânea
	
	Intranasal
	
	Intraóssea
	
	Retal (mucosa)
	
	Intracardíaca
	
	
	
	Intradérmica
	
	
	
	Intraperitoneal
	
	
	
	Intratecal
	
	
	
	Epidural
	
A utilização das diferentes vias de administração vai depender das características do medicamento/fármaco, bem como da capacidade de metabolização e da velocidade de ação e eficácia do fármaco. É possível detectar alguns benefícios e problemas no uso de algumas vias mais utilizadas:
Via oral
Benefício: Uso de medicamentos não estéreis; o próprio paciente administra, a qualquer hora e qualquer lugar. 
Problema: Facilidade de intoxicação acidental ou proposital, absorção lenta e errática, cooperação do paciente.
Via intravenosa 
Benefício: Grandes volumes; rápida ação (não há absorção);dose conhecida 
Problema: Uso de medicamentos estéreis; dolorosa; apenas medicamentos hidrossolúveis; necessidade de auxílio na administração (em geral).
Via intramuscular 
Benefício: Liberação lenta e gradual; rápida ação; 
Problema: Dolorosa; apenas medicamentos lipossolúveis; volumes moderados; necessidade de auxílio na administração (em geral).
Absorção
O processo de passagem do fármaco pelas membranas até o sangue é a absorção. O meio externo, por vezes, está dentro do organismo como no trato gastrintestinal ou alvéolos, mas fora do sangue. No trato gastrintestinal, a droga poderá ser absorvida da boca ao reto por difusão passiva. Todavia, são poucas as substâncias absorvidas na boca, até pelo tempo mínimo de contato. Porém, aquelas absorvidas neste sítio resultam em níveis sanguíneos elevados, uma vez que não sofrem ação digestiva e nem metabolismo de primeira passagem hepática (discutido mais adiante). 
Ao passar pela boca, a droga tende a ser absorvido pelos órgãos digestórios onde se encontrar maior concentração da forma não ionizada. Os ácidos fracos, como barbitúricos ou AAS (ácido acetil salicílico), mostram-se mais íntegros no estômago, enquanto bases fracas, como anfetaminas ou paracetamol, no intestino, onde o pH é básico. Eventualmente, algumas substâncias químicas apresentam transportadores específicos para absorção ativa, em geral saturáveis (limitáveis pela concentração). 
Vários fatores interferem a absorção no trato gastrintestinal:
Conteúdo estomacal: a absorção é favorecida no trato vazio, pois permite o contato direto do fármaco com a mucosa;
Secreções gastrintestinais: a concentração e o pH altera a atividade e a estrutura química dos agentes químicos;
Mobilidade intestinal: quanto maior, menor o tempo para absorção;
Efeito de primeira passagem hepático: as substâncias absorvidas pelo trato caem na circulação porta hepática, sendo biotransformadas (metabolizadas) pelo fígado antes da distribuição. Podem ser secretadas pela bile, sendo excretadas ou reabsorvidas pelo ciclo entero-hepático, o que altera a biodisponibilidade. 
Circulação entero-hepática
A fração da droga administrada por via oral que alcança a circulação sistêmica é denominada biodisponibilidade. 
Outra via de absorção importante é a cutânea. A pele íntegra é um abarreira efetiva, mas dependendo da anatomo-fisiologia da pele e da característica físicoquímica do fármaco, essas substâncias podem ser absorvidas pela pele ou causar danos locais. As substâncias assam pelas duas camadas principais da pele, sofrendo interferência de:
Superfície corpórea: maior em homens;
Volume total: quanto maior o volume aquoso, maior a hidratação da pele e a absorção;
Abrasão da pele;
Fluxo sanguíneo na área do contato;
Pilosidade: aumenta a absorção
A presença de outras substâncias, como vasoconstritores reduzem a absorção, enquanto certos veículos (água, sabões, solventes orgânicos) podem auxiliar na absorção. Além disso, o tempo de exposição e a temperatura do local incrementam a absorção. 
Além disso, há fatores relacionados à formulação farmacêutica que interferem bastante na absorção. No caso de fórmulas sólidas, há necessidade de dissolução no trato gastrointestinal, por exemplo. 
Distribuição
Após a absorção, o fármaco reage com os componentes do sangue que interferem na distribuição. A velocidade de distribuição é interferida pelo fluxo sanguíneo e pela facilidade do fármaco atravessar membranas e acessar outros tecidos. Com a distribuição, o fármaco pode alcançar o sítio alvo ou ser depositado.
	Há equilíbrio entre a concentração da droga livre no sangue e aquele que acessa o tecido. A distribuição é maior para os tecidos e órgãos que recebem maior fração do débito cardíaco (volume de sangue por minuto), por exemplo: coração, rins, pulmão e fígado. 
	Com exceção das substâncias lipossolúveis que se solubilizam em lipoproteínas, a ligação às proteínas plasmáticas ocorre por interação como nitrogênio do ácido aspártico terminal de albuminas. O elevado peso molecular do complexo impede a travessia de membranas dos capilares, tornando o agente indisponível. Todavia, esta ligação é reversível, sendo liberada aos poucos. 
	A porção ligada no sangue está prioritariamente relacionada às proteínas plasmáticas,especialmente albumina e α1-gicoproteína ácida. A ligação é influenciada pela competição entre agentes químicos; alterações patológicas do pH do meio e da estrutura ou concentração das proteínas do sangue e pela própria concentração do xenobiótico. A fração da droga ligada não está biodisponíve e, por isso, é considerada inativa. 
	A proporção da quantidade total do fármaco no organismo pela quantidade livre no plasma é chamada de volume de distribuição (Vd): 
Vd = quantidade no organismo
quantidade no plasma
	O armazenamento ocorre, mormente no tecido adiposo (substâncias lipossolúveis) e nos ossos (por imobilização com a apatita). Estes locais funcionam como depósitos de liberação lenta. Em casos de emagrecimento rápido, pode haver intoxicação.
	A distribuição do xenobiótico para certos tecidos é alterada também por barreiras membranares presentes nos capilares cerebrais (hematoencefálica) que apresentam poucos poros e astrócitos ao redor e, em certos casos, a barreira placentária. Os princípios que regem os movimentos através de membranas regem o movimento por estas barreiras. 
	Os fármacos administrados por via oral, por chegarem ao sangue por meio do sistema porta hepático, antes de serem distribuídos passam pelo fígado onde sofrem intensa metabolização (apresentada a seguir). Este efeito é chamado de primeira passagem hepática e reduz significativamente a concentração da droga que chegará ao seu local de ação. 
Eliminação
	No que tange a eliminação do fármaco, são importantes os processos de biotransformação e excreção. Denomina-se biotransformação o conjunto de alterações, metabolismo, que um agente químico sofre no organismo, visando aumentar a polaridade (solubilidade em água) e facilitando a excreção. Estas reações podem ocorrer em quaisquer órgãos. Entretanto, enzimas dos mirosomas hepáticos são as mais importantes neste processo. 
	Espera-se sempre que a biotransformação gere metabólitos menos ativos e mais solúveis em água (fáceis de excretar). No entanto, a partir da biotransformação (metabolismo) podem-se alcançar três possíveis resultados:
	
Pró-droga (substância sem atividade) 					Droga (ativa)
Droga 				 				Metabólito (ativo)
Droga 								Metabólito (inativo)
	
Fases da biotransformação:
Pré-sintética (Fase I): reações de oxidação, redução e hidrólise;
Sintética (Fases II): reações de conjugação.
Pré-sintética:
	Oxidação – ação de oxidases de função mista. Estas enzimas utilizam NADP+ e O2 e agem de forma pouco específica. O principal complexo enzimático de oxidação terminal é o citocromo P450. Trata-se de um complexo de proteínas-heme que está localizado nas vesículas microsomais hepáticas. O cit P450 sofre ativação e indução por vários compostos, como barbitúricos, meprobamato e etanol. Enzimas extramicrosomais, como o citocromo b5, também agem na oxidação de xenobióticos.
	Redução - reação menos comum que a oxidação, uma vez que se desenvolve contra a tendência natural oxidativa do organismo. Já foi mostrada a presença de citocromo P450 redutase, dependente de NADPH+H+, extramicrosomal. 
	Hidrólise – As formas que mais comumente sofrem hidrólise são ésteres, amidas, nitrilas e hidrazidas. As esterases microssomais ou não atuam nestas reações. Além de atuarem sobre ésteres, podem atuar sobre acetanilidas e amidas. 
Sintéticas:
Envolvem interações do fármaco ou metabólitos com compostos endógenos. Em geral, formam substâncias altamente hidrossolúveis e facilmente excretadas. A principal reação é a conjugação com UDPGA (glicurônica), com glicina, com sulfato (PAPAS), mercaptúrica e acilação.
	A conjugação glicurônica ocorre na fração solúvel dos hepatocitos, com compostos que apresentem hidroxilas, carboxilas, amino e sufidrilas. Alcoóis e aminas primárias conjugam-se com sulfato após prévia ativação com ATP. Ácidos carboxílicos conjugam-se com glicina na presença de CoA na mitocôndria. A CoA também participa das acetilações, formando derivados de acetil CoA. A conjugação mercaptúrica ocorre em hidrocarbonetos aromáticos, aromáticos halogenados e nitrobenzenos halogenados que serão excretados com resíduos de cisteína e glutationa.
	Entre os fatores que afetam a biotransformação estão:
A dose e freqüência do contato com o fármaco. A dose pode alterar a via de biotransformação devido ao Km de certas enzimas. A freqüência é capaz de sensibilizar receptores, além de induzir ou ativar enzimas.
A dieta: é responsável pela reposição de coenzimas necessárias, com o grau de peroxidação lipídica (altera sistemas enzimáticos de membrana) e com a quantidade de enzimas.
Sexo, idade e peso: o exemplo mais clássico é a menor atividade de álcool desidrogenase em mulheres, jovens e idosos. Em recém nascidos a atividade do cit P450 é apenas 20 a 50% da encontrada em adultos. Além disso, deficiências em outros sistemas afetam a biotransformação.
A excreção, propriamente dita, ou eliminação pode ser vista como processo inverso ao da absorção. Os fatores que favorecem a saída do xenobiótico são contrários àqueles que favorecem a absorção. De forma geral, pode-se eliminar drogas por secreções (biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea); por excreções (urina, fezes, catarro) e pelo ar expirado. 
	A excreção urinária é muito importante. Os glomérulos renais filtram 20% do fluxo cardíaco, sendo capazes de separar substâncias hidro e lipossolúveis, acidas ou básicas desde que tenha, menos que 60.000 de massa molecular. O principal processo é a filtração glomerular que está intimamente ligada à reabsorção tubular. Dessa forma, as substâncias filtradas podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas ou serem reabsorvidas passivamente pela membrana tubular (dependendo da lipossolubilidade). Substâncias alcalinas são eliminadas na urina ácida e vice-versa. 
Visão do Sistema urinário e eventos ocorridos nos glomérulos e túbulos renais para a formação da urina.
	Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva que, assim como a reabsorção passiva, depende da lipossolubilidade das substâncias. Por fim, pode-se observar secreção tubular ativa no túbulo proximal. Este tipo de excreção é específico para certas classes e substâncias, sendo saturável. Por isso, a excreção de xeobiótico de interferir na excreção fisiológica de metabólitos.
	A excreção fecal tem menor importância. Em geral os fármacos encontrados nas fezes são aqueles que não foram absorvidos após ingestão oral ou aqueles secretados pela saliva, bile ou suco gástrico. Substâncias que penetram o trato pulmonar podem ser expectoradas no trato gastrintestinal. 
	A secreção biliar é bastante significativa para xenobióticos, devido à biotransformação hepática. Assim, tanto o fármaco quanto seu metabólito pode aparecer na bile, através do transporte para substâncias ácida, básicas, neutras e metais. Todavia, é possível o estabelcimento do ciclo entero-hepático, onde o que foi secretado pela bile é novamente absorvido no trato gastrintestinal (Ex: morfina – glicuronídeos de morfina secretado na bile – ação de β-glicuronidases – morfina reabsorvida).
	Algumas substâncias, como o etanol, podem ser secretados pelo suor e pela saliva. Entretanto são vias pouco importantes. Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado, dependendo da pressão de vapor da substância e da interação com constituintes do sangue. 
Aplicando a Farmacocinética
Vida média ou meia-vida (t1/2) de eliminação: tempo necessário para que a concentração plasmática de uma droga previamente absorvida seja reduzida em 50% pela distribuição (depósitos) e eliminação (biotransformação e excreção). 
Dependendo da via de administração e da posologia (número de doses por período) têm-se os seguintes gráficos farmacocinéticos:
Dose única por via oral e intravenosa
Doses múltiplas por via intravenosa
Exercício
Aponte e explique dois fatores que afetam a absorção dos medicamentos:Aponte três benefícios e três problemas das vias de administração oral e intravenosa:
O que se entende por biodisponibilidade:
Quis os possíveis resultados da biotransformação hepática?
Descreva sucintamente as reações de Fase I e II da biotransformação:
Quais os processos envolvidos na eliminação de fármacos?
Construa os gráficos farmacocinéticos para uma dose única e para doses múltiplas administradas por via oral com Concentração plasmática máxima de 25 mg/ml, alcançada após 5 horas da administração e t1/2 de 2,5 horas. 
Farmacodinâmica
	Para que os fármacos possam influenciar em processos biológicos (ativando ou inibindo certo processo), faz-se necessário que a molécula interaja com áreas alvos específicas, os receptores. Esta interação química e os efeitos subseqüentes é o campo de estudo da Farmacodinâmica. Em poucas palavras, poderia dizer-se que a Farmacodinâmica estuda “o que o fármaco faz com o nosso organismo”.
	A área próxima do receptor, onde o fármaco está disponível para a interação, é denominada Biofase. É possível, em certos casos (p.ex. inalação de um broncodilatador) fazer a administração do fármaco diretamente na biofase.
 
Ligação e Afinidade Droga-Recptor
	A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode ser reversível, não covalente, ou irreversível, não covalente. A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas. A força de ligação é reflexo da afinidade da droga pelo receptor e é traduzida na potência da mesma. As drogas que se ligam irreversivelmente só perdem a atividade após uma nova síntese do receptor. 
	De forma geral, os receptores podem ser:
Ligante específicos
Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores ou autacóides (e drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias). São macromoléculas protéicas que interagem com o ligante. Podem ser receptores de membrana com sítios efetores no interior da célula ou receptores intracelulares para substâncias que acessam livremente a célula.
Enzimas
Algumas drogas ligam-se diretamente a enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e modificando diretamente uma via metabólica.
Carreadores de transporte
Há drogas que se ligam a proteínas carreadoras de membrana, alterando o transporte através desta.
Após ligação ao receptor, a droga produz uma série de eventos bioquímicos e elétricos na célula. Estes efeitos são amplificados e resultam em mudanças fisiológicas na célula, recebendo o nome de transdução de sinais.
Transdução de Sinais: 
Influência direta na permeabilidade celular, permitindo entrada de certos íons através de canais específicos. Este é o caso dos resultados obtidos pela ligação da droga a receptores denominados Ionotrópicos. A atividade é muito rápida.
Pode ocorrer a entrada de Na+ e Ca2+ que despolarizam a membrana e geram potencial de ação ou de Cl- que hiperpolariza a membrana, inibindo o potencial de ação.
Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP3, DAG, Ca2+), ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um pouco mais demorada, entretanto mais duradoura, alterando todo o metabolismo celular. Receptores metabotrópicos.
 
	
Classificação da atividade celular das drogas
Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima (atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza completamente a atividade de um ligante endógeno, inibindo ou ativando um processo biológico;
Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca = 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;
Dualista (Agonista parcial): não é um agonista, nem um antagonista competitivo. Possui atividade intrínseca entre 0 e 1, agindo como agonista parcial. Isto é, administrado sozinho pode ter ação agônica. Entretanto, frente a um agonista, pode atrapalhar a ação e funcionar com antagonista. 
Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do ligante endógeno.
Antagonista funcional: age em um sistema receptor diferente do agonista, produzindo efeito contrário ao deste;
Antagonista químico: forma ligação química com o agonista, diminuindo a ligação do agonista como receptor;
Antagonista metafinóide: mudam a conformação do sítio de ligação do agonista, impedindo a ação deste;
Antagonista farmacocinético: aumentam a eliminação do agonista, diminuindo sua concentração na biofase. 
Exercícios:
Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação droga receptor?
Cite e explique sucintamente os três principais tipos de receptores de droga:
Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga:
O que se entende por transdução de sinais?
Diferencie receptores ionotrópicos dos metabotrópicos:
 Explique o que é uma droga agonista, antagonista competitivo e dualista:
Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo: 
Pequena Revisão sobre Potencial de Ação
Gráfico apresentando a variação do potencial transmembrana de uma célula.
A despolarização (variação de -60 mV para 30 mV) da célula com entrada de Na+ e Ca2+ gera o potencial de ação. A entrada de Cl- o saída excessiva de K+, reduz o potencial para valores menores que -70mV e a célula fica hiporpolarizada (inibida). Nesse caso, a geração de potencial de ação será dificultada. 
Transmissão do Impulso Nervoso
	Os neurônios são capazes de gerar e transmitir mensagens, impulsos elétricos, para outras células alvo que podem ser outros neurônios, glândulas ou fibras musculares. No entanto, os bulbos terminais dos axônios não fazem contato direto com dendritos de axônios adjacentes ou com células efetoras. Para passar a mensagem são então utilizados mediadores químicos (neurotransmissores) para transpor esta fenda sináptica. 
	A transmissão sempre ocorre em uma única direção: do neurônio pré-sináptico para o pós-sináptico ou célula efetora. De forma que, quando liberados neurotransmissores pelo primeiro neurônio, estes interagem com receptores específicos pós-sinápticos. 
Neurotransmissores 
De acordo com a propriedade funcional do neurotransmissor e do terminal pós-sináptico, os neurotransmissores são conhecidos por promovem respostas excitatórias ou inibitórias entre neurônios que se comunicam por sinapses químicas. Em geral, os neurotransmissores são produzidos e armazenados em vesículas no corpo da célula neuronal que, posteriormente, são liberadas na fenda sináptica por exocitose. Alguns exemplos de neurotransmissores, a molécula da qual se originam e o local de síntese/ação estão descritos na tabela abaixo:
	Neurotransmissor
	Derivada de
	Local de síntese/ação
	Acetilcolina
	Colina
	SNC, nervos parasimpáticos
	Serotonina 
5-Hidroxitriptamina 
	Triptofano
	SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas
	GABA
	Glutamato
	SNC
	Glutamato
	 
	SNC
	Aspartato
	 
	SNC
	Glicina
	 
	Espinha dorsal
	Histamina
	Histidina
	Hipotálamo
	Epinefrina 
(adrenalina)
	Tirosine
	Medula adrenal, algumas células do SNC
	Norepinefrina (noradrenalina)
	Tirosina
	SNC, nervos simpáticos
	Dopamina
	Tirosina
	SNC
	Adenosina
	ATP
	SNC, nervos periféricos
	ATP
	 
	Nervos simpáticos, sensoriais e entéricos
	Óxido Nítrico
	Arginina
	SNC, trato gastrointestinal
  
Existem muitos outros neurotransmissores derivados, especialmente de peptídeos. 
Depois de transmitida, a ação é finalizada pela quebra (metabolismo) do neurotransmissor ainda na sinapse ou no axônio terminal. São exemplos de enzimas que realizam este metabolismo de neurotransmissores (e seus análogos) são:
Acetilcolinesterase – inativa a acetilcolina;
Monoaminoxidade (MAO) – inativa noradrenalina; serotonina
Catecol-O-metiltransferase (COMT) – inativanoradrenalina; serotonia
Os produtos do metabolismo são levados de volta ao axônio terminal para reciclagem. Pode também ocorrer reabsorção do neurotrasnmissor íntegro pelo axônio terminal. 
Receptores de neurotransmissores
As moléculas do neurotransmissor são liberadas na fenda sináptica, a partir de um potencial de ação, e se ligam a receptores específicos na superfície da célula pós-sináptica. Existem muitos subtipos de receptores para um determinado neurotransmissor. Além de estarem presentes nos neurônios pós-sinápticos, os receptores de neurotransmissores são encontrados nos neurônios pré-sinápticos. Em geral, os receptores dos neurônios pré-sinápticos agem para inibir a liberação de mais neurotransmissores (regulação por retroalimentação). 
Os receptores de neurotransmissores são proteínas e a partir da ligação do neurotransmissor, o sinal intracelular é produzido através da associação a um segundo mensageiro (metabotrópicos) ou com o próprio receptor na forma de um canal de íon controlado pelo ligante (ionotrópicos). Uma característica adicional dos receptores de neurotransmisores é que eles estão sujeitos a dessensibilização induzida pelo ligante: isto é, eles podem deixar de responder ao estímulo em seguida a uma exposição prolongada a seus neurotransmissores. 
Aprofundamento sobre Neurotransmissores de Interesse Psicofarmacológico
Acetilcolina
A acetilcolina (ACh) é uma molécula simples sintetizada a partir de colina e acetil-CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios que sintetizam e liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. A degradação é realizada por hidrólise pela enzima acetilcolinesterase presente na fenda sináptica. 
Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém ACh, a qual é consequentemente liberada na fenda sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização. 
Os receptores ACh são divididos em duas classes principais os receptores muscarínicos e os receptores nicotínicos. Ambas as classes de receptores são abundantes no cérebro humano. Os receptores nicotínicos ainda são divididos conforme encontrados nas junções neuromusculares e aqueles encontrados nas sinapses neuronais. A ativação dos receptores pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+ na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio pós-sináptico e o inicio de um novo potencial de ação. 
Catecolaminas (Monoaminas)
As principais catecolaminas são a noradrenalina, a adrenalina e a dopamina. Esses compostos são formados do aminoácido tirosina, como no esquema abaixo. A tirosina é produzida no fígado a partir da fenilalanina através da fenilalanina hidroxilase. A tirosina é então transportada para neurônios secretores de catecolamina onde uma série de reações a convertem em dopamina, noradrenalina e por fim adrenalina. 
A degradação de adrenalina, noradrenalina, dopamina e serotonina é catabolizada em compostos inativos pela ação sequencial das enzimas catecolamine-O-metiltransferase (COMT) e monoamina oxidase (MAO). 
Estrutura química das catecolaminas
Metabolismo (síntese e degradação) das Catecolaminas
As catecolaminas exibem efeitos excitatórios e inibitórios do sistema nervoso periférico assim como ações no SNC, tais como a estimulação respiração e aumento da atividade psicomotora. Os efeitos excitatórios são exercidos nas células dos músculos lisos dos vasos que fornecem sangue à pele e às membrans mucosas. A função cardíaca também está sujeita aos efeitos excitatórios, que levam a um aumento dos batimentos cardíacos e da força de contração. Os efeitos inibitórios, ao contrário, são exercidos nas células dos músculos lisos na parede do estômago, nas árvores brônquicas dos pulmões, e nos vasos que fornecem sangue aos músculos esqueléticos. 
As catecolaminas ligam-se a duas classes diferentes de receptores denominados receptores a- e b-adrenérgicos. Parte da noradrenalina liberada dos neurônios pré-sinápticos e reciclada no neurônio pré-sináptico por um mecanismo de reabsorção. 
Serotonina
A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e descarboxilação do triptofano. A mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas células enterocromafinas do trato gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 5HT são sentidos de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos adicionais no sistema respiratória e nos intestinos. A vasoconstrição é a resposta clássica à administração de 5HT. 
Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. Em seguida a liberação de 5HT, certa porção é absorvida pelo neurônio pré-sináptico serotonérgico de modo similar aquele da reutilização da noradrenalina. 
A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores específicos. Vários receptores de serotonina foram clonados e identificados como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7. Dentro do grupo 5HT1 existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. Existem três subtipos 5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2C, assim como dois subtipos 5HT5, o 5HT5a e o 5HT5B. A maioria desses receptores está acoplada a segundo mensageiros. A classe dos receptores 5HT3 são canais iônicos. 
Alguns receptores de serotonina são pré-sinápticos e outros pós-sinápticos. Os receptores 5HT2A são mediadores da agregação plaquetária e da contração dos músculos lisos. Supõe-se que os receptores 5HT2C estão envolvidos no controle alimentar, dado que camundongos desprovidos desse gene tornam-se obesos pela ingestão de alimentos e são também sujeitos a ataques fatais. Os receptores 5HT3 estão presentes no trato intestinal e estão relacionados a vomitação. Também presentes no trato gastrointestinal estão os receptores 5HT4 , onde funcionam na secreção e nos movimentos peristálticos. s receptores 5HT6 e 5HT7 estão distribuíos por todo o sistema límbico cerebral e os receptores 5HT6 apresentam uma alta afinidade por drogas antidepressivas. 
 
Esquema do catabolismo da serotonina em uma fenda sináptica 
GABA
Vários aminoácidos têm efeitos excitatórios ou inibitórios sobre o sistema nervoso. O g-aminobutirato, um derivado de aminoácido, também chamado de 4-aminobutirato (GABA) é um inibidor bem-conhecido da transmissão pré-sináptica no SNC e também na retina. A formação do GABA ocorre por descarboxilação do glutamato catalizada pela glutamato descarboxilase (GAD). A GAD está presente em muitas terminações no cérebro assim como as células b do pâncreas. Os neurônios que secretam GABA são chamados de GABAergicos. 
GABA exerce seus efeitos através da ligação de dois receptores distintos, GABA-A e GABA-B. Os receptores GABA-A formam um canal Cl-. A ligação do GABA aos receptores GABA-A aumenta a condutância de Cl- dos neurônios pré-sinápticos (hiperpolarização). Os receptores GABA-B estão acoplados a uma proteína G intracelular e agem aumentando a condutância de um canal associado K+. 
Esquema de uma sinapse gabaérgica e do metabolismo do GABA
Dependência de Drogas
	Desde o início da humanidade, têm-se utilizado drogas psicotrópicas de forma solitária ou comunitária. Como essas drogas modificam a consciência e os sentimentos, elas foram e continuam sendo utilizadas para fins ritualísticos, para diminuir as tensões do dia-dia ou simplesmente em busca de prazer e da liberação moral obtida através de um estado alterado de consciência. 
De forma geral, a palavra droga tem sido utilizada como sinônimo de substâncias psicotrópicas. A determinação do que seria uso, abuso ou dependência destas substâncias guarda forte relação com questões sociais aceitas em cada cultura, assim o regime de uso é, muitas vezes, carregadode preconceitos e, por isso, bastante contraditório.
O que determina se há uso abusivo, dependência ou nenhuma das duas questões de uma droga é um laudo médico ou de um psicólogo especializado baseado no CID-10 da OMS que elenca seis critérios para dependência de substância (abaixo descritos) e uma série de questionários para determinar se um indivíduo se enquadra ou não naqueles critérios. Assim, após avaliação das respostas geradas pelo questionário, será definido se um indivíduo se enquadra ou não em um determinado critério. Ao final deste processo, caso um indivíduo se enquadre em pelo menos 3 critérios, ele será considerado dependente de uma droga. Caso se enquadre em 1 ou 2 critérios, será considerado usuário abusivo de drogas e, caso se enquadre em nenhum critério, não será nem um nem outro. 
Assim, o indivíduo pode, por exemplo, usar um medicamento com prescrição médica e, ainda assim, se tornar um usuário abusivo deste medicamento ou mesmo um dependente do mesmo. Finalmente, a legislação não fala em abuso de drogas. A Lei 11.343/06 define que drogas é tudo aquilo (substâncias) que cause dependência, assim especificado pela Portaria 344/98. A Portaria 344/98 define psicotrópicos e entorpecentes como substâncias capazes de determinar dependência física e/ou psíquica. Esta mesma Portaria Lista as substâncias que são consideradas psicotrópicas ou entorpecentes (drogas) pela ANVISA e lista outras substâncias de uso controlado ou proscrito (ex. anabolizantes, antidepressivos, etc.). Assim, há medicamentos listados como psicotrópicos (drogas – benzodiazepínicos) ou entorpecentes (drogas - morfina), assim como substâncias listadas como psicotrópicos ou entorpecentes de uso proscrito (cocaína, THC).
De qualquer forma, pode-se determinar uso como sendo a utilização moderada, recreativa, esporádica ou experimental. O padrão de consumo, determinado como uso, em geral, não acarreta prejuízos físicos, psicológicos ou sociais. Já o abuso, ou uso abusivo, pode ser definido como o regime de uso desviante do padrão terapêutico ou socialmente aceito em determinada cultura, um uso nocivo, proposital ou acidental, acarretando algum tipo de prejuízo biológico, psicológico ou social. A dependência é definida como uma relação alterada entre o indivíduo e seu modo de consumir uma substância. Trata-se de consumo sem controle, associado a problemas sérios para o usuário. No entanto, mesmo um uso esporádico, não abusivo e sem dependência, pode ocasionar a morte ou uma atitude risco associada a acidentes ou violência de um indivíduo.
No caso de substâncias psicotrópicas, o uso, mesmo que esporádico, traz consigo riscos de desenvolvimento de grave dependência. Com o desenvolvimento da dependência, a pessoa continua utilizando a substância, mesmo com conseqüências fisiológicas e sociais adversas. A intensidade dessa necessidade vai desde um leve desejo até impulso incontrolável. Quando a obtenção da substância é incerta, o indivíduo pode apresentar comportamento desviante e violento para alcançar a mesma. 
A dependência psicológica é, quase sempre, acompanhada de dependência física e tolerância. A tolerância desenvolve-se quando após administração repetida de determinada dose, o efeito obtido é menor. A dependência física consiste em um estado fisiológico alterado ou neuroadaptação pela repetida administração. Faz-se necessária a administração continuada para evitar a síndrome de abstinência. 
Entre os critérios para diagnóstico de dependência de drogas, aquelas descritas na CID 10 da OMS são os mais utilizados:
A. um forte desejo ou senso de compulsão para consumir a substância; 
B. dificuldades em controlar o comportamento de consumir a substância em termos de seu início, término e níveis de consumo; 
C. um estado de abstinência fisiológico quando o uso da substância cessou ou foi reduzido, como evidenciado por: síndrome de abstinência para a substância ou o uso da mesma substância (ou de uma intimamente relacionada) com a intenção de aliviar ou evitar sintomas de abstinência; 
D. evidência de tolerância, de tal forma que doses crescentes da substância psicoativa são requeridas para alcançar efeitos originalmente produzidos por doses mais baixas; 
E. abandono progressivo de prazeres e interesses alternativos em favor do uso da substância psicoativa, aumento da quantidade de tempo necessária para se recuperar de seus efeitos; 
F. persistência no uso da substância, a despeito de evidência clara de conseqüências manifestamente nocivas. Deve-se fazer esforços claros para determinar se o usuário estava realmente consciente da natureza e extensão do dano. 
 
Na verdade, uma série de fatores é capaz de gerar o uso e a dependência de drogas. O uso inicial ou experimental é principalmente um problema de disponibilidade e de aceitação social. A busca por situações novas também determina a relação entre homens e drogas. 
É claro que a via de administração, o trabalho e o tempo gastos para acesso à droga (recompensa) são fatores importantes para o início e a continuidade do uso. Somam-se a isto fatores da própria droga. O padrão de uso pode ser reforçado por fatores positivos, como efeitos agradáveis e desejados, ou negativos, como o alívio da dor, da ansiedade e da síndrome de abstinência. É possível ainda, o reforço por consequências remotas como a perda de peso. Há também o reforço social ou secundário, como o status obtido em um determinado grupo. 
Psicofarmacologia
Antipsicóticos (neurolépticos)
Breve revisão sobre Esquizofrenia
	As causas da esquizofrenia ainda são pouco conhecidas. Apesar de origens diversas, já é bem descrito que o peso genético é muito grande. 
Alguns sintomas:
Ideias delirantes (persecutória ou paranóide);
Ideias bizarras;
Alterações do conteúdo e da forma de pensamento;
Alucinações auditivas;
Afeto confuso;
Catatonia;
Alterações psicomotoras.
De acordo com o predomínio do sintoma, classifica-se a esquizofrenia:
 
Catatônica (pode aparecer juntamente com depressão);
Desorganizada (surge já na adolescência);
Paranóide (aparece após os 30 anos e é rica em sintomas positivos – delírio, alucinação, agitação psicomotora, afeto incongruente)
Indiferenciada;
Residual (rica em sintomas negativos – déficit intelectual, isolamento, afeto embotado, perda de iniciativa)
Farmacoterapia da Esquizofrenia
	A partir da segunda metade do séc.XX, iniciou-se a chamada Revolução Farmacológica da Psiquiatria. Até 1950, um dos poucos recursos que se dispunham para o tratamento de pacientes com alterações psicológicas e perda do juízo da realidade era o confinamento. A redução no número de confinados deveu-se, sobretudo, à introdução de neurolépticos. 
	Este grupo de fármacos teve sua utilização iniciada na França com a introdução da fenotiazina. A fenotiazina era utilizada inicialmente como potencializadora dos efeitos sedativos de anestesias. Pois, um dos derivados da fenotiazina, a clorpromazina, era produzir no paciente pré-operatório um estado de indiferença. 
	Estimulados por estes resultados, decidiu-se ministrar clorpromazina a doentes mentais, com melhoria de diversos sintomas da esquizofrenia. Os pacientes tratados passavam a ser abordáveis por outros tratamentos, como psicoterapia. Muitos puderam ser reincorporados ao convívio social.
	Anteriormente à clorpromazina, já se utilizava o extrato da Rawuolfia serpina, rico em reserpina como antipsicótico. Este fármaco natural continuou sendo usado em conjunto com a clorpromazina.
	Atualmente, já existirem neurolépticos quimicamente bastante diversos:
Tricíclicos: 
Derivados Fenotiazínicos (Clorpromazina) – mais potentes, produzem menos sonolência e mais efeitos extrapiramidais (Amplictil®);
Tioxantênicos – (não mais vendido no Brasil)
Butirofenônicos – Haloperidol (Haldol®), resultados semelhantes aos fenotiazínicos;
Difenilbutilpiperidínicos – mais potentes e com ação prolongada;
2ª geração(atípicos):
Benzamidas – bloqueadores de receptores 5HT2
Apesar de diferentes estruturalmente, a atuação destes fármacos é mais significativa sobre os sintomas positivos, com pouca atuação sobre os sintomas negativos da esquizofrenia. Dentre os sintomas positivos, a agitação psicomotora é o que mais rapidamente responde ao tratamento. Os sintomas psicóticos mais específicos tendem a desaparecer após semanas de tratamento. 
	Efeitos Colaterais:
Sintomas extrapiramidais (síndrome parkinsoniana);
Alterações Neuroendócrinas (ginicomastia, galactorreia e amenorreia);
Sonolência e sedação;
Secura na boca, taquicardia, midríase;
Hipotenção postural;
Inibição do vômito e do soluço. 
Farmacodinâmica:
	Após administração oral, parte é metabolizada na primeira passagem hepática, por isso, a administração intramuscular demanda dose até quatro vezes menores. A meia-vida varia de 20 a 40 horas, assim, em geral a posologia é de uma dose por dia. O tratamento é lento. São substâncias bastante lipossolúveis, alcançando facilmente o sistema nervoso central.
	Tanto os efeitos terapêuticos, quanto alguns colaterais são relacionados a alterações induzidas por estes fármacos no funcionamento da neurotransmissão dopaminérgica, principalmente região mesolímbica. De forma geral, os efeitos esperados estão relacionados à redução da atividade dopaminérgica.
	Os derivados da Clorpromazina e o Haloperidol atuariam como antagonistas competitivos da dopamina nos receptores pré e pós-sinápticos, aumentam também a degradação da dopamina.
	A reserpina, utilizada antes dos neurolépticos, esgota os reservatórios neuronais de dopamina 
	Os neurolépticos de segunda geração (atípicos) são antagonistas de dopamina e serotonina concomitantemente. Co isso, apresentam menor efeito colateral e são capazes de agir também nos sintomas negativos da esquizofrenia
	
 
�
Drogas Utilizadas no Tratamento de Transtornos Afetivos
	São fármacos que atuam primariamente sobre o estado de ânimo ou humor patologicamente alterado: antidepressivos, antimaníacos e estabilizantes do humor.
Classificação das Desordens Afetivas:
Desordens depressivas
		Depressão maior
		Depressão em episódio único
		Depressão recorrente
Distimia
Desordem depressiva atípica
Desordens Bipolares
Desordem bipolar
Desordem maníaca
Desordem depressiva
Desordem mista
Ciclotimia
Desordem bipolar atípica
Bioquímica da Depressão
	
	A explicação fisiopatológica da depressão ainda carece de respostas. Podem estar envolvidos neurotransmissores como Dopamina, Acetilcolina, GABA, Histamina e Polipeptídios. No entanto, as evidências apontam para atuação da Noradrenalina e da Serotonina e dopamina. A Teoria das Monoaminas, das origens bioquimicas da depressão, foi proposta em 1965.
	Uma baixa atuação de noradrenalina e serotonina nas sinapses seria recomposta pelo com os seguintes agentes:
Inibidores da Manoaminoxidase (IMAO): impedem a degradação das monoaminas tanto intracelularmente, quanto na fenda. Assim, aumenta o neurotransmissor nas vesículas, sua liberação e sua concentração na fenda;
Agentes Tricíclicos (ADT): bloqueiam a recaptação de noradrenalina e serotonina, aumentando estes neurotransmissores na fenda;
Atípicos:
	Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina/Noradrenalina 
	Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina 
	Inibidores Seletivos da Recaptação da Noradrenalina
	Há uma hipótese baseada exclusivamente na baixa atividade de serotonia. Esta hipótese pode ser explicada pela melhoria nos sintomas da depressão alcançada por precursores de serotonia, como o 5-OHtriptofano. Hoje, acredita-se que noradrenalina e serotonia estão envolvidas na depressão, ou, pelo menos, na ação terapêutica. 
 	Restam ainda explicações sobre o efeito terapêutico dos IMAOs que apesar de agirem em horas só mostram resultados após dias de tratamento. O que poderia ser explicado por uma redução no número de receptores no paciente com depressão.
	Em 2006, foi verificado que reduzidos níveis de uma proteína que regula a atividade de neurônios à serotonina, p11, foram encontradas em pessoas e ratos deprimidos.
As classes de antidepressivos (aprofundamento):
IMAO:
Tranilcipromina (Parnate®, Stelapar®), 
Moclobemida (Aurorix®), 
Selegilina (Elepril®, Jumexil®)
Após a década de 1950, surgiram substância mais eficazes que a anfetamina, utilizada até então. Descobriu-se que ao aplicar em tuberculosos uma determinada substância para o tratamento da doença, estes apresentavam como efeito colateral euforia. Esta substância era um IMAO. 
Farmacodinâmica:
Os IMAOs podem ser seletivos e reversíveis (maior eficácia e menor efeito colateral) ou não seletivos e irreversíveis. Os irreversíveis podem ser tomados em uma única dose diária, pois o efeito é mais duradouro.
Entre os efeitos colaterais destaca-se a supressão do sono REN, tontura, ganho de peso e disfunção sexual. Podem aparecer efeitos tóxicos com aminas oriundas da dieta (queijos e vinhos), com elevação da pressão arterial. Estes fármacos potencializam efeitos de hipoglicemiantes.
Curiosidade: o chá do Santo Daime possui uma substância inibidora da MAO. 	
Tricíclicos:
Imipramina (Tofranil®), 
Clomipramina (Anafranil®, Clo®) 
Nortriptilina (longa duração) (Pamelor®), 
Amitriptilina (Tryptanol®, Amytril®)
Trimipramian, 
Desipramina (menos interferência no sistema nervoso autónomo, menos efeitos secundários, mais especifico para transportador da noradrenalina)
Farmacodinâmica:
São quimicamente relacionados a fenotiazina utilizada inicialmente como neuroléptico. Atualmente, são os fármacos de escolha no tratamento da depressão. Bloqueiam a recaptação neuronal de noradrenalina e serotonina, aumentando a ação pós-sináptica e reduzindo os sintomas da depressão. 
Os anitidepressivos triciclicos são extremamentes contra-indicados em trantornos bipolares pelo fato de inibirem a recaptação de noradrenalina na fenda sináptica, sendo este um neurotransmissor que participa na gênese da mania.
	Entre os efeitos colaterais estão relacionados principalmente ao sistema nervoso autônomo: boca seca, visão com acuidade diminuída, constipação, retenção urinária, hipotençaõ postural, perda da concentração.
Farmacocinética: 
A duração do efeito é prolongada, mantendo-se mesmo após a interrupção do tratamento. Contudo, isto pode levar a intoxicações acidentais ou propositais (agitação, convulsões, como, depressão circulatória e respiratória e morte).
O metabolismo é aumentado, por vezes de forma perigosa, pelo uso concomitante de aspirina, fenilbutazona e esteróides. Há potencialização dos efeitos do etanol, raramente resultando em morte por parada respiratória. 
Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina 
Floxetina – (Fluoxene®) 
	 Muito utilizados atualmente em virtude do reduzido número e gravidade dos efeitos colaterais. Apresentam ação em também contra a mania. Não devem ser administrados juntamente com IMAOs e ATC, pois podem levar à síndrome serotoninérgica. 
Obs: Anfetaminas: apesar de não serem substâncias de escolha para o tratamento, em virtude dos potenciais efeitos colaterais, são capazes de incrementar monoaminas na fenda em virtude do aumento da excreção. 
Ansiolítico
	Muitas desordens de ansiedade podem aparecer como sintomas de outras patologias como esquizofrenia e a depressão. Todos os animais, ao sentirem sua integridade física ameaçada apresentam um conjunto de respostas comportamentais e neurovegetativas característica de medo. Contudo, quando o perigo não é evidente, mas vago e persistente, denomina-s este estado de apreensão de ansiedade. Caso estes sintomas apareçam após o perigo, são denominados pós-traumáticos. 
Algumas reações:
SNC: insônia, redução na concentração, nervosismo
SNP: taquicardia, taquipneia, aumento na sudorese, redução na salivação, aumento da secreçãoe dos movimentos gastrointestinais.
Desordens de ansiedade
Fóbicas
	Agorafobia
	Fobia social
	Fobia simples
Ansiedade
	Pânico, 
Não complicado
Com evitação fóbica limitada ou generalizada
	Ansiedade generalizada
	Obssessivo-compulsivo
Estresse pós-traumático (agudo e crônico)
Atípicas
Este desconforto tem levado o homem a buscar inúmeras formas de aliviá-lo: mitos, crenças, meditação, autocontrole, substâncias químicas (ex: etanol). No entanto, foi apenas no final do séc. XIX que surgiram as primeiras substâncias próprias para o tratamento da ansiedade, os brometos. No início do séc. XX, apareceram os ansiolíticos eficazes e de baixo custo, os barbitúricos (fenobarbital). Atualmente, principalmente em virtude dos efeitos colaterais e reduzida atividade específica, não se utilizam mais brometos e o fenobarbital é utilizado principalmente para a patologia da epilepsia (Gardenal®). 
O uso do fenobarbital gera dependência acentuada e tem como efeito colateral um alto grau de incordenação motora e sonolência. Esta substância passou a ser utilizada como droga suicida. Assim, a partir dos anos de 1950, desenvolveram-se outras substâncias mais seguras. Em 1977 foram desenvolvidos os benzodiazepínicos. 
Benzodiazepínicos:
	Estas substâncias apresentam maior seletividade de efeito, com isso, maior eficácia e menor toxicidade. Além disso, gera menor dependência. Contudo, há um efeito colateral importante, a amnésia retrógrada, que leva ao uso criminoso desta substância, no chamado “boa noite cinderela”.
	Talvez o mais conhecido medicamento deste grupo seja o Diazepan®. Sua vida-média é bastante longa (até 4 dias no SNC), apresentando metabólito ativo. O consumo mundial de BZDs é considerado por muito exagerados. 
Além de ansiolítico, os benzodiazepínicos atuam também como hipnóticos (com sono mais próximo do natural do que o provocado pelos barbitúricos). Contudo, sua utilização como hipnótico pode gerar tolerância, com redução dos efeitos. 
Farmacodinâmica:
	Embora pouco tóxico, caso seja ingerido com etanol, eleva muito os efeitos depressores do álcool, podendo gerar até morte.
 	Os benzodiazepínicos ligam-se a receptores próprios no SNC que intensificam os efeitos do GABA. Semelhante ação é realizada pelo etanol e barbitúricos. O GABA comanda a abertura de canal iônico para entrada de Cl- e, com isso, leva à hiperpolarização e inibição da célula. 
Ansiolíticos Seletivos:
	Outros ansiolíticos vêm sendo buscados para reduzir ainda mais os efeitos colaterias. São exemplo a Buspirona (Buspar®) que age na neurotransmissão dopaminérgica, inibindo a síntese e liberação de DA; outros atuam nos receptores de serotonina e de adrenalina. 
Estabilizantes do Humor
	Fármacos utilizados nas desordens bipolares. A principal substância é o Lítio (carbonato ou citrato de lítio). Contudo não se conhece o mecanismo exato de ação nestas patologias. Esta substância tem sua atuação reconhecida no balanço eletrolítico das células e, assim, na regulação das funções de quase todos os neurotransmissores. 
Exercício
Descreva a principal teoria bioquímica da esquizofrenia e como os neurolépticos atuam para recompor a fisiologia normal do paciente. Para que esta questão seja completa deverá ser abordado obrigatoriamente o principal neurotransmissor que se encontra alterado e qual sua alteração nesta patologia; quais as classes de sintomas da esquizofrenia tratadas por antipsicóticos típicos; qual a forma de ação e o sítio de ação destes neurolépticos. 
Diferencie a forma de ação dos medicamentos utilizados como antidepressivos (Tricíclicos; Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina). Deve ser abordado necessariamente o mecanismo e o sítio de ação dos três grupos. 
Descreva a principal teoria bioquímica da depressão e como os antidepressivos IMAO atuam para recompor a fisiologia normal do paciente. Para que esta questão seja completa deverá ser abordado obrigatoriamente o(s) principal(is) neurotransmissor(es) que se encontra(m) alterado(s) e qual é a alteração nesta patologia
Compare Benzodiazepínicos e Barbitúricos na terapia da ansiedade. Aborde necessariamente a época do surgimento de cada uma das classes; seus principais efeitos colaterais e tóxicos; capacidade de gerar dependência e eficácia.
Os Benzodiazepínicos, nas doses utilizadas como ansiolítico, possuem também efeito hipnótico. Como você classificaria este efeito? Por que?
Explique a atuação bioquímica dos ansiolíticos benzodiazepínicos
Entorpecentes
Cocaína/Crack
A cocaína é um estimulante do Sistema Nervoso Central extraído das folhas da Erythroxylum coca. Pode ser consumida na forma de cloridrato de cocaína, um sal solúvel em água, tanto cheirada, quanto injetada. Também pode se apresentar na forma de base livre, que possui baixa volatilidade a temperaturas ambientes, podendo ser fumada em “cachimbos”, incluindo o crack, a merla e a pasta base.
A coca foi consumida por milhares de anos pela população pré-Inca e pré-Colombiana, porém a cocaína só se tornou popular na Europa e nos EUA a partir do início do século XIX, na forma de tônicos e vinhos carbonatados. O composto ativo foi extraído em meados do século XIX e no início do século XX já havia um grande número de consumidores desta substância para fins terapêuticos e recreacionais.
 O aparecimento de casos de intoxicações agudas e crônicas levou ao banimento desta substância na maioria dos países ocidentais no início dos anos 1910 e 20. Entretanto, no final dos anos 1970 e início dos anos 80, esta substância se tornou popular nas sociedades ocidentais como uma droga muito utilizada em ambientes de trabalho nas grandes cidades grandes. Este cenário, no qual a cocaína se tornou a principal atração, contrastou com a chegada do crack menos de dez anos depois. Desde então estas drogas têm coexistido em diferentes proporções, em diferentes cidades e contextos.
Esta nova situação, ao contrário da anterior, se espalhou particularmente em localidade excluídas socialmente, tendo garotos de rua e usuários de drogas injetáveis como principais alvos. Os serviços de divulgação e a mídia rapidamente detectaram esta mudança. Em meados dos anos 1990, os usuários de cocaína e de crack se tornaram o grupo de usuários de drogas ilícitas que mais procuravam serviços de internação para tratamento de dependência.
Em geral, os produtos da cocaína são consumidos por uma pequena parcela da população brasileira (2.3%), com as maiores taxas no sul e no sudeste. O uso de cocaína é mais comum entre adolescentes homens e adultos jovens. O uso da droga fumada apresenta uma grande variação regional, sendo o crack mais comum no sul e no sudeste e, a merla, no norte.
A produção ilícita de cocaína pode ocorrer de diversas formas, utilizando técnicas e reagentes variados, no entanto há um procedimento geral que será aqui descrito para a melhor compreensão do assunto:
1 – As folhas de coca são misturadas com água e com um material como cal para se produzir uma reação alcalina na celulose resultante. A mistura é macerada, é adicionado querosene (ou algum hidrocarboneto equivalente) e a mistura é mexida;
2 – O querosene é removido e o extrato da folha de coca é descartado. Água acidificada é adicionada ao querosene, extraindo os alcalóides para a fase aquosa. O querosene é retirado. Caso se deseje a produção de pasta base de cocaína, a água é alcalinizada com cal, amônia ou alguma base equivalente que precipita os alcalóides mais básicos. O precipitado que, geralmente, contém uma mistura de sais inorgânicos com cocaína na forma de base livre, é removido e seco. O resultado é a pasta base de coca.
3 – Para se produzir o cloridrato de cocaína, a pasta de coca é dissolvida em ácido sulfúrico diluído. Pode-se adicionar permanganato de potássio, nessa fase, até que a solução se mantenha de cor rosa. O permanganato de potássio é adicionado para destruir os isômerosda cinamoilcocaína que estão presentes como impurezas na cocaína. A solução é deixada em repouso e depois filtrada. O filtrado é alcalinizado com amônia, precipitando a cocaína base e outros alcalóides. O precipitado é filtrado, lavado com água e seco.
4 – A cocaína na forma de base livre é dissolvida com éter dietílico. A solução é filtrada e são adicionados ácido clorídrico concentrado e acetona. O cloridrato de cocaína que precipita é filtrado e seco.
Para a produção do crack, uma mistura de cocaína em pó (ainda não purificada) dissolvida em água e acrescida de bicarbonato de sódio (ou amônia) é aquecida. O aquecimento separa a parte sólida da liquida. Após a parte sólida secar, é cortada em forma de pedras. Por não passar pelo processo final de refinamento pelo qual passa a cocaína, o crack, possui uma grande quantidade de resíduos das substâncias utilizadas durante todo o processo.
Toxicodinâmica e Toxicocinética:
A administração intranasal apresenta lenta absorção, obtendo-se efeitos após 30 a 60 minutos. Já afumada, como o crack, tem absorção rápida com efeitos máximos em 5 minutos. 
Esta droga é um potente estimulante do SNC. A cocaína parece se ligar a receptores pós-sinápticos de dopamina, com concomitante bloqueio da recaptação. Parece ter relação também com outras monaminas. Desta maneira, ela possibilita a oferta de um excesso de neurotransmissores no espaço inter-sináptico à disposição dos receptores pós-sinápticos, fato biológico cuja correlação psicológica é uma sensação de magnificência, euforia, prazer, excitação sexual.
O uso prolongado da cocaína pode fazer com que o cérebro se adpte a ela, de forma que ele começa a depender desta substância para funcionar normalmente diminuindo os níveis de dopamina no neurônio. Se o indivíduo parar de usar cocaína, já não existe dopamina suficiente nas sinapses e então ele experimenta o oposto do prazer - fadiga, depressão e humor alterado. 
Maconha
De acordo com relatório da ONU, até 2008, a maconha ainda é a droga quantitativamente mais traficada e maior alastramento geográfico no mundo, com comércio predominantemente intrarregional. O uso no Brasil aumentou nesta década, atribuído ao comércio ilegal oriundo do Paraguai. A maior produção mundial ocorre no Afeganistão e Marrocos (UNODC, 2010). Na América do Sul, Paraguai, Colômbia e Brasil são os principais produtores. Entretanto a quase totalidade das apreensões ocorre nas Américas e na África, sendo EUA, México, os principais responsáveis (UNODC, 2010). 
Quimicamente, a C. sativa apresenta cerca de 70 canabinóides diferentes, sendo os principais o canabinol, canabidiol (CBD) e (-)-trans-Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9THC ou simplesmente THC). Entre as espécies de Cannabis, bem como entre os sexos, a produção de CDB e THC é quantitativamente diferente. Estas substâncias são enquadradas na Lista EF2 da Portaria SVS/MS nº 344/1998, como psicotrópica de uso proscrito e considerada droga pela Lei 11.343/2006. Enquanto a C. sativa e se enquadra são na Lista E das Plantas que Podem Originar Substâncias Entorpecentes. Algumas substâncias canabimméticas já foram desenvolvidas por laboratórios norteamericanos, mas sua comercialização como medicamento ainda é muito discutível.
Toxicodinâmica e Toxicocinética:
Após fumada, a absorção é rápida e, devido à grande lipossolubilidade, chega rapidamente ao SNC. A eliminação é basicamente fecal e urinária, com vida-média de 72 horas.
Há dois tipos de receptores de canabinóides no organismo, estando tipo CB1 presente no SNC. A anandamida é um endocanabinóide que se liga fisiologicamente nestes receptores. Entre os efeitos agudos estão a euforia, agitação e hilaridade, seguido de período de reflexão, relaxamento e tranqüilidade. Perifericamente, observa-se taquicardia, secura na boca, comprometimento do equilíbrio e coordenação. Há ainda perda da memória recente, aumento do apetite e hiperemia da conjuntiva. São descritos vários efeitos do uso crônico.
Anfetamina
As anfetaminas e seus derivados são as drogas sintéticas que apresentam maior crescimento de consumo no Brasil. Estas drogas vêm sendo utilizadas largamente em festas em busca de seus efeitos modificadores e perturbadores do Sistema Nervoso Central. Muitas são produzidas em pequenos laboratórios nos países baixos e entram no Brasil pelo tráfico internacional. Entre estas drogas encontram-se a MDA, DMA, DOB, MMDA, entretanto, talvez a mais difundida seja o ecstasy. Os comprimidos de ecstasy são bastante heterogêneos em sua composição, apresentam entre outras substâncias cafeína e outras anfetaminas, no entanto o principal componente é o MDMA (Metilenodioximetanfetamina), substância sintetizada a partir do safrol desde 1912.
Farmacodinâmica e Farmacocinética
A ação é obtida após cerca de 30 minutos, com duração de 4 a 6 horas. Drogas como anfetaminas, metanfetaminas (ectasy) estimulam receptores de dopamina, serotonina e noradrenalina e inibem sua degradação. Assim, podem reduzir sintomas da depressão ou gerar efeitos semelhantes aos sintomas da esquizofrenia.
Bibliografia:
Brunton, L. L; Lazo, J.L.; Parker, K.L. Goodman & Gilman - As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Editora: Mcgraw-Hill 11ª Edição, 2007
Citologia e Anatomia Humana. Disponível em http://www.cienciamao.usp.br.Acessado em 03/02/2011.
Graeff, F.G. e Guimarães, F.S. Fundamentos de Psicofarmacologia. Editora Atheneu.
Passagli, M. Toxicologia Forense. Millennium, 2009.
Schellack, Gustav. Farmacologia: Uma Abordagem Didática. Ed. Fundamentos, 2005
Lei nº 9.787/99 estabelece a criação do medicamento genérico e dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos.
A Lei estabelece os tipos de medicamentos que deverão existir: 
- Medicamento de Referência - produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. O nome genérico ou do princípio ativo deverá aparecer com 50% do tamanho da marca. 
- Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 
O medicamento similar não pode ser intercambiável. Trata-se de uma alternativa terapêutica cujos resultados podem ser diferentes do medicamento referência. A absorção, transformação, disponibilidade e excreção podem ser diferentes. 
Entre os medicamentos similares, existem hoje no país os similares com marca (o nome princípio ativo deverá aparecer com 50% do tamanho da marca) e os similares sem marca (o nome do princípio ativo aparece em 100%). 
- Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade. 
É um medicamento que terá comprovado através de testes a mesma qualidade e efeito correspondente ao medicamento referência existente no mercado. 
Depois de ter realizado esses testes, comprovando sua qualidade, eficácia e segurança, poderá ser intercambiável com o medicamento referência. 
O medicamento genérico da Lei deverá vir com o nome do princípio ativo em 100% e com a expressão "medicamento genérico - Lei 9.787".
Plasma
Livre � Combinado � Livre
 Metabólito 
Local de Ação
Combinado Livre
Depósito
Combinado �Livre
Absorção
Biotransformação
Excreção