PATOLOGIA INFLAMAÇÃO AGUDA II

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PATOLOGIA – AULA 5
INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda corresponde ao processo de vasodilatação e aumento da permeabilidade. Uma vez que haja a vasodilatação, acontece a estase principalmente na microvasculatora. Ela faz com que os leucócitos fiquem mais próximos da parede do endotélio. Uma vez próximos, eles começam a rolar. Nesse rolamento são importantes dois grupos de moléculas as já presentes nos leucócitos e as que começam a ser expressas na parede do vaso. São elas: sialyl lewis e mucinas (leucócitos), selectinas (endotélio). A histamina é responsavel pela liberação de selectinas. A trombina e o PAF substituem a histamina posteriormente. Isso faz com que o leucócito se ligue de maneira fraca, fazendo o leucócito rolar. Ele precisa sofrer uma etapa de ativação, ela faz com que a molécula que ele já tinha presente (integrina) fique ávida a se ligar em moléculas da superfície do endotélio. O leucócito é ativado por quimiocinas, moléculas do sistema complemento ou da própria bactéria.
 A integrina vai se ligar ao V-CAM e ao I-CAM que são expressos na superfície do endotélio. A produção desses é estimulada por TNF e IL-1. Que são originadas dos macrófagos residuais que já está exercendo sua função. 
A partir desse ponto o leucócito fica preso e precisa atravessar a parede do endotélio. Para essa célula passar (processo de diapedése) é preciso a ajuda das moléculas P-CAM. Que estão presentes tanto na parede do endotélio quanto do leucócito.
Para sair do vaso, a célula vai precisar secretar a enzima colagenase. Abrindo caminho pelo tecido. Uma vez chegando, ele irá fazer a fagocitose.
O leucócito é ativado por substâncias endógenas e exógenas. Exógenas: a própria bactéria. Endógenas: moléculas do sistema complemento e citocinas.
ELIMINAÇÃO DO AGENTE AGRESSOR
É importante que dentro do macrófago haja fusão do lisossomo e do fagossomo (fagolisossomo) para que haja digestão enzimática do agente agressor. Acontece o surto oxidativo que é o responsável de fato da eliminação do agente. Dentro do fagolisossomo vai haver a formação dos radicais livres (redução de NADPH do oxigênio presente). Vai ser formado superóxido e água oxigenada. As espécimes reativas vão culminar na destruição do agente agressor. Tanto pela presença enzimática , como pela formação dos radicais livres que desestabilizam a parede do agente agressor. 
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
Eles são os responsáveis pelos eventos vasculares. Tanto pelo início como a perpetuação do processo agudo. Vão ser produzidos ao longo do processo inflamatório, mas alguns são liberados quase imediatamente no início da inflamação.
Esses mediadores são: aminas vasoativas (histamina, serotonina[plaquetas – mais eficiente que histamina]), cascata de proteínas plasmáticas e derivados de lipídios (ácido aracdônico).
Existem mediadores que estão dentro da célula e os que são produzidos pelo fígado. 
Os que estão dentro da célula, alguns já estão pré-formados e ficam armazenados dentro de granulos (histamina – dentro de mastócitos). A histamina quando é liberada já tem um efeito imediato. A própria célula começa a sintetizar outros mediadores conforme vai havendo a ativação de leucócitos. Serão produdos prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador de plaqueta (PAF), espécimes reativas do oxigênio dentro do fagolisossomo, óxido nítrico e citocinas. Isso tudo é produzido por célula e vai perpetuar o efeito da inflamação. 
Além disso, o fígado vai produzir proteínas que vão ser secretadas no plasma que formam 4 sistemas: sistema de proteínas de coagulação, proteínas do sistema complemento, proteínas do sistema das cininas e proteínas do sistema fibrinolítico. O figado começa a sintetizar porque houve uma sinalização por citocinas. Normalmente essas proteínas são produzidas e liberadas no plasma de forma inativa. Quando tem uma necessidade desses proteínas serem ativadas vai haver uma sintese muito maior e elas serão ativadas no plasma.
SISTEMA COMPLEMENTO
A função do sistema complemento vai ser destruir o agente agressor, induzir a quimiotaxia e favorecer a fagocitose. A molécula mais importante do complemento é a C3. Existem 3 vias de ativação dessa molécula (clássica, alternativa e das lectinas). A C3 vai ser produzida na fígado e vai circular no plasma na forma inativa. Para que ela seja ativada a C3 deve ser clivada em C3a (pequeno) e C3b (grande). O C3a é solúvel e vai exercer sua função na circulação (quimiotaxia), irá atrair leucócitos. A atração de leucócitos faz com que células de defesa chegem ao local da agressão e haja destruição do agente.
O C3b é insolúvel e irá se depositar na superfície da própria bactéria e faz opsonização. Ele torna a bactéria muito mais visível ao sistema fagocítico, auxiliando a fagocitose. A outra função é o complexo de ataque a membrana. 
SISTEMA DA CASCATA DE COAGULAÇÃO
Todos hajem simultaneamente. O fator 12 é uma proteína que está sendo sempre formada pelo fígado e fica no plasma na forma inativa. Ele pode ser ativado pela exposição do colágeno e pela própria lesão da parede do vaso. Além disso, a presença da membrana basal exposta e plaquetas ativadas. O fator 12 ativado pode ser utilizado em várias vias: pode continuar a cascata de coagulação (formar fibrina). 
Para formar fibrina é preciso da trombina, que transforma fibrinogênio em fibrina. A trombina usa o fibrinogênio que está numa proteína plasmática e transformá-lo em fibrina. A fibrina faz o isolamento da agente agressor e estancar o sangue pelo processo de hemorragia. O objetivo final do sistema de coagulação é a formação de fibrina. O anticoagulante que neutralisa o efeito da trombina é heparina. 
SISTEMA DA CASCATA DA CININAS
Ao mesmo tempo que a cascata de coagulação é ativada, o fator 12 ativado está sendo utilizado também na cascata das cininas. O objetivo final da cascata das cininas é formar bradicinina. A função da bradicinina é responsável pela sintomatologia de dor. O fator 12 ativo é capaz de transformar a pré-calicreina (inativa) em calicreína. A partir que a calicreína é formada, ela é muito instável e tem vida muito curta porque é muito reativo. A calicreína pode fazer um mecanismo de retroalimentação para que mais calicreína seja produzida. A partir do momento em que ela utiliza um co-fator (cininogenio de alto peso molecular) ela faz com que ele ative o fator 12 e mais fator 12 ative essa via. A medida que a calicreína é formada, ela também vai usar o cininogenio de alto peso molecular para gerar a bradicinina.
SISTEMA FIBRINOLÍTICO
A calicreína vai fazer o efeito oposto ao da trombina. Vai transformar em plasminogênio em plasmina. A plasmina neutraliza a fibrina. Ou seja, a calicreína faz parte do sistema fibrinolítico. Caso contrário, qualquer lesão formaria trombos. 
A calicreína também vai ser usada na cascata do sistema complemento. A calicreína é capaz de sozinha clivar o C5 em C5a e C5b. Automaticamente, vai ser facilitada a quimiotaxia, opsonização e complexo de ataque a membrana. A plasmina também pode ativar indiretamente o C3. Ela chega ao sistema complemento por causa da calicreína.
ÓXIDO NÍTRICO
Ele tem um efeito localizado. Todas ascélulas endoteliais são capazes de produzir óxidos nítrico. Isso porque naturalmente elas apresentam uma enzima chamada óxido nitrico sintetase do endotélio. 
O efeito do óxido nítrico no endotélio é fazer relaxamento da musculatura lisa e vasodilatação. Perpetuando o efeito da histamina. 
A vantagem de se ter óxido nítrico no endotélio é que ele impede que mais leucócitos façam adesão. Isso é importante porque nos locais onde existe óxido nítrico (fluxos laminares) ele impede que os leucócitos se liguem. Nos locais aonde existem bifurção de artéria e turbulência do sangue o óxido nítrico não é produzido. Esses são os locais preferenciais para formação de placa de gordura. O óxido nítrico tem um efeito arteroprotetor.
Existe a formação de óxido nítrico também dentro do fagolisossomo. É importante que haja síntese de ON. Só vai ser produzido ON no momento que o macrófago estiverfagocitando. No endotélio, a produção é natural. Para a enzima ser ativada no macrófago é necessário o Interferon-gamma.
Alguns microorganismos conseguem inibir a ação da enzima NADPH. Portanto não vai haver surto oxidativo dentro do fagolisossomo. Portando, o agente agressor permanece protegido dentro da célula pois ela não consegue destruí-lo. Isso pode levar a doenças crônicas como lepra e leishmaniose. Isso é caracterizado por hipersensibilidade do tipo 4. 
MOLÉCULAS DERIVADAS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
O ácido araquidônico vem de dentro do próprio leucócito. É ativado pelas moléculas C5a e C3a em seus receptores. Isso faz com que o leucócito libere cálcio no citoplasma de forma controlada. Esse cálcio auxilia no processo da diapedese (adesão leucocitária). O cálcio vai ativar a enzima fosfolipase A2. Ela vai liberar o ácido araquidônico que fica presente na membrana da célula. É liberada uma sequência de 20 carbonos que constitui o AA. 
Uma vez que o AA esteja presente no citoplasma da célula, ele vai gerar as prostaglandinas. A partir da formação delas. Vão se ter uma série de mediadores inflamatórios derivados do metabolismo desse ácido. Todos passam pela prostaglandinas, são formados: tromboxanas, mais prostaglandinas e protaciclinas que vão ser responsáveis pelos efeitos da inflamação. Esses efeitos são mais duradouros. São contra esses mediadores que agem os anti-inflamatórios.
Uma vez que o AA seja liberado no citoplasma, vão existir dois conjuntos de enzimas que vão metabolizar. Um é chamado de ciclo-oxigenase (COX) e lipo-oxigenaganes (formam lipoxinas). 
O AA é liberado da membrana pela fosfolipase A2 que veio da ativação leucocitária. 
METABOLISMO PELA COX
A ciclo-oxigenase transforma o ácido araquidônico nas prostaglandinas. Ela muda a estrutura dos carbonos. Dependendo da célula têm-se a geração de tromboxano ou de prostaciclina. 
A protaciclina é gerada somente por células endoteliais. A função dela é semelhante ao do óxido nítrico (vasodilatação e inibe a agracação plaquetária).
 Nas outras células que produzem prostaglandinas, ela vai ser metabolizada e sintetizada em tromboxano. O tromboxano vai estar presente exclusivamente nas plaquetas. Ele vai ter um efeito oposto a protaciclina. Faz vasoconstrição e induz a agregação plaquetária.
Existem dois tipos de ciclo-oxigenase: a do tipo 1 e a do tipo 2. 
COX TIPO 1: Ela tem produção constitutiva. Independente do estímulo, ela vai estar metabolizando o ácido aracdônico presente na célula. 
COX TIPO 2: Ela existe principalmente na célula do endotélio e só vai ser produzida se houver estímulo. O endotélio não deve sofrer modificações, nada deve “grudar” nele. Mas se começou a haver agregação, ele vai se defender produzindo COX tipo 2. Que faz vasodilatação e inibe agregação plaquetária. É produzido principalmente nas plaquetas. 
Uma vez chegando em prostaciclina, o efeito imediado nas células endoteliais é vasodilatação e diminuição da agregação plaquetária. Na plaqueta o AA vai ser metabolizado pela COX1 vai gerar prostaglandina e gerando tromboxano A2 e ativando a agregação plaquetária. 
O tromboxano e a prostaciclina ficam em equilíbrio. O problema se faz quando se faz uso de anti-inflamatórios. Eles inibem principalmente a COX-2. Esses inibidores impedem que seja formada prostaciclina. Por consequencia, vai favorecer o efeito pró-trombótico. O risco disso é a formação de trombos formados em vasos importantes. Valvula cardíaco, por exemplo, levando ao infarto. 
Os inibidores de COX-2 são chamados de coxib. E devem ter um uso controlado. Principalmente se o paciente tem histórico de trombose*.
TROMBOSE: acúmulo de plaquetas que impede a passagem sanguínea levando a isquemia. Havendo isquemia, leva a necrose coagulativa. 
Pode ser utilizado um anti-inflamatório não específico (COX-1 e 2). Eles geralmente agridem o fígado se for de uso contínuo (paracetamol e cataflan, por exemplo). 
Se não houver coagulação, vai haver sangramento. 
Um paciente que faz uso de aspirina para “afinar o sangue” pode ter sangramentos excessivos em uma profilaxia. Um idoso que toma aspirina, faz uso para ter vasodilatação e inibir a agregação plaquetária. Portando, ela impede a formação de trombo. Os idosos que fazem uso geralmente tem problema cardíaco. 
As pessoas que tem úlcera gástrica e fazem uso da aspirina tem perigo de sofrer hemorrágia gástrica. 
METABOLISMO PELAS LIPO-OXIGENASES
Os produtos derivados são: leucotrienos e lipoxinas. O leucotrieno faz com que aconteça vasoconstrição e as lipoxinas fazem vasoditalação. O leucotrieno B4 vai atrair mais leucócitos. Os outros leucotrienos fazem vasocontrição e são responsáveis geralmente quando o indivíduo tem reação de broncoespamos, ou seja, ele fica com falta de ar (bronquite crônico) por causa da broncoconstrição. Quando um indivíduo tem crise de bronquite, é utilizada a “bombinha” porque ela tem bronco dilatador. 
CORTICÓIDES
Para impedir a produção de leucotrienos, lipoxinas, tromboxanos e prostaciclinas deve ser impedida a liberação do ácido aracdônico. Ou seja, inibir a fosfolipase A2. 
O ácido araquidônico não será formado. 
Um corticóide é utilizado principalmente em doeças autoimunes ou agressão persistente em um determinado tecido.