PATOLOGIA NECROSE

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PATOLOGIA – AULA 3
A célula sofre lesão se ela tiver isquemia, alta concentração de cálcio, membranas muito permeáveis e se a mitocôndria estiver lesionada.
Quando a célula entra num estado de lesão irreversível ela vai levar a um processo de morte. Existem dois tipos de morte celular: necrose e apoptose. Elas podem acontecer conjuntamente.
NECROSE
Sempre vai acontecer na ausência de energia (falta de ATP). 
Sempre é patológica.
Sempre vai levar a inflamação tecidual.
O aspecto que a célula apresenta está relacionado a modificação bioquímica que a célula sofre. O citoplasma fica mais eosinofílico (muito mais rosa – pH ácido). Ocorre deposição de figuras mielina, elas são características do processo de morte porque estão atreladas a destruição celular. Aparecem principalmente pela destruição do componente proteíco na célula. O núcleo começa a passar por vários de estágios de degradação, a tentativa da célula é presenvar ao máximo o DNA, ficando cada vez mais azul (proteínas basofílicas presentes). Com o passar da lesão, a célula percebe que não vai ser possível preservar o DNA devido a ação de endonucleases quebrando o DNA.:
1) PICNOSE: O citoplasma fica mais avermelhado e o núcleo mais contraído e azul. A picnose é a condensação da cromatina nuclear.
2) CARIORREXE: O núcleo começa a se fragmentar.
3) CARIÓLISE: Quando não existe mais núcleo.
Sempre vai levar a inflamação tecidual das células vizinhas. Quando a célula sofre um processo de isquemia, ela fica inchada (edema). A medida que ela fica inchada, todas as suas organelas também ficam e a organela mais importante nesse mecanismo de lesão das células adjacentes é o lisossomo. Ele libera seu conteúdo (enzimas digestivas) que degradam as células vizinhas. No processo de necrose, quando a célula estoura, ocorre extravazamento do conteúdo intracelular. Ocorre durante a necrose desnaturação das proteínas intracelulares devido ao pH ácido (proveniente do ácido lático, produto do glicogenico). O conteúdo dos lisossomos passa a ser liberado e digere o interior da célula e das células vizinhas. 
Quando a célula começa a usar o glicogênio como fonte de energia, esse glicogênio deixa de existir no interior da célula, e é ele que dá opacidade para a célula. A célula vai se tornando mais líquida e transparente ao microscópio óptico. 
Começam a aparecer buracos no citoplasma, eles são provenientes da digestão de cada uma das organelas. 
Acontece a calcificação da célula morta. O cálcio se combina com o fosfato, formando fosfato de cálcio.
Um vaso que sofreu a situação de isquemia, a célula que iria receber esse nutriente começa sofrer de falta de oxigênio, causando diminuição da fosforilação oxidativa. A principal organela atingida será a mitocondria. Com a diminuição da fosforilação oxidativa, automaticamente vai faltar energia (ATP). Se falta ATP, acontece um defcit das bombas sódio-potássio. Portando, acumula-se sódio no interior da célula, em consequencia disso, aumento de água para dissolver esse sódio (célula fica inchada e perde microvilosidades). O restículo endoplsmático rugoso também incha (assim como as outras organelas) e os ribossomos que estão aderidos a ele, se desprende, causando uma dimunuição da sintese proteíca. 
Diminuindo a sintese proteíca, começa a haver um depósito de gordura (as proteínas que solubilizam as proteínas no meio celular). A célula tenta recuperar sua fonte energética fazendo a glicólise. E para isso, é usado como fonte o glicogênio. Como produto intermediário, se tem o ácido lático, que irá diminuir o pH e fazer desnaturação proteíca. As proteínas que envolvem o DNA tendem a se agrupar em meio ácido, fazendo a compactação da cromatina, por isso o núcleo fica mais basofílico. 
Ao mesmo tempo, há liberação das enzimas lisossomais. A membrana do lisossomo está muito permeável e extravaza o seu conteúno no citoplasma.
Até aí está num estado de reversibilidade.
A partir do ponto que as membranas ficam completamente permeáveis, a célula caminha para um estágio de irreversibilidade. Essa irreversibilidade pode ser dosada de modo bioquímico. É possível saber se a célula está morrendo a partir da detecção das enzimas creatino-quinase e lactato-desidrogenase. Essas enzimas são indicativas de lesão. Se estiverem presentes na corrente sanguínea, indica que células morreram. 
Quando a célula morre, diminui a basofilia porque o núcleo deixa de existir.
TIPOS DE NECROSE
São características macroscópicas que diferem os tipos de necrose.
COAGULATIVA
Ocorre coagulação. O próprio pH ácido vai desnaturar a proteína. É o tipo de necrose mais comum. 
O aspecto macrocópico da peça é um tecido fino, que não se decompôs e pálido (devido a precipitação proteíca). 
LIQUEFATIVAS
Acontece na presença de bactérias. O tecido irá se liquefazer (virar líquido). O aspecto mais nítido é o pus. 
Porém, o tecido cerebral entra em liquefação no processo de necrose seja ela provocada por bactéria ou não. 
Não existe contorno celular.
CASEOSA
Está ligada com a turberculose. Toda vez que houver tuberculose, haverão focos de necrose caseosa. Não é liquefativa porque o aspecto é diferente e similar a um “queijo”.
GORDUROSA
Sempre feita na cavidade peritoneal. Ela decorre de enzimas pancreáticas. Vai ser percebido material amarelo e endurecido.
FIBRINOIDE
Presente nos vasos. Atrelada a vasculite e a deposição de fibrinas (material de coagulação). 
GANGRENA
Necrose de extremidades. É um tipo de necrose coagulativa. Ocorre geralmente quando há falta de circulação nos membros (isquemia das microcirculação).
A parte gangrenada deve ser amputada porque ocorre inflamação do tecido vizinho. 
APOPTOSE
Ela é na maioria das vezes fisiológica, isso porque ela depende de energia. Uma célula sem energia não faz apoptose, faz necrose. Pode ser patológica algumas vezes. É conhecida como “morte programada”. É o modo coordenado de eliminar células. 
A energia é necessária para ativar uma série de genes que vão condificar proteínas importantes no processo apoptótico. 
O gene em questão, são os das enzimas caspases, elas são capazes de reconhecer resíduos de ácido aspartico. Funcionam como uma enzima de restrição. Essas caspases são chamadas zigogênios, são produzidas na forma inativa. E só são ativadas quando a célula necessitar morrer. 
A apoptose acontece em algumas situações consideradas fisiológicas.
O timo é um órgão que sofre apoptose.
É no timo que acontece a maturação de linfócitos T. Isso acontece na primeira infância. Quando as células T saem do timo e vão para os órgãos periféricos, ele perde sua função.
Tecidos altamente proliferativos sofrem apoptose. 
Na resposta inflamatória aguda. O neutrófilo irá atuar contra o agente agressor. A partir do momento que não existe mais o agente agressor, o neutrófilo também irá deixar de existir.
Os dedos do embrião são todos unidos por uma membrana, a medida que o embrião cresce, essa membrana deixa de existir por apoptose.
A apoptose também serve para eliminar células do nosso organismo que estão com mutações (com o DNA errado). Se essa célula permanecer, vão existir células cancerosas.
Quem faz esse controle é uma proteína chamada p53 codificado pelo gene tp53. Se a célula está com mutação no DNA, o erro vai tentar ser reparado. Se o dano for muito grande, a célula não vai conseguir reparar e são emitidos sinais de que a célula deve morrer coordenados pelo p53. 
Se o p53 consegue reparar o DNA, a célula caminha para o seu ciclo celular normalmente. 
As células do linfócito T autoreativas. No timo existem os timócitos. Eles devem aprender a diferenciar o próprio do não próprio.
Existem no timo as células que “ensinam” os linfócitos a fazer essa diferenciação. 
Os antígenios próprios e não próprios são chamados de MHC. Dentro dessa região existe o HLA (antígenio leucocitário humano). 
Se um timócito responder ao HLA de um modo muito forte, ele deve morrer por apoptose. 
Em uma célula muscular, por exemplo, se ela for contaminada por um vírus ela vai ser eliminada e as vizinhasnão. Ao ser infectada, a célula irá apresentar antígenos virais nos seus HLA (de classe 1 porque a célula é nucleada). Isso é apresentado para a célula TCD8 (ou T citotóxica) no seu receptor de célula T (TCR). O linfócito TCD8 irá enviar perforinas e granzimas na célula doente. Elas são capazes de perfurar a membrana e ativar capases. E então a célula morre. Isso é uma morte mediada por linfócito T citotóxico.
O vírus HIV infecta as células TCD4 (T auxiliar). Esse linfócito auxila todas as células a fazer resposta imune específica. Ao ser infectado, a célula será destruída por linfócito TCD8. 
Se um indivíduo tiver baixa quantidade de TCD4, terá menos anticorpos, macrófagos, TCD8. Isso facilita a infecção por doenças oportunistas. 
A radioterapia pode levar a apoptose. Não só a célula tumoral, mas também as células vizinhas. Um tratamento feito na próstata, por exemplo, alguns tecidos como o da bexiga e da uretra podem entrar em processo apoptótico também. 
Calor pode levar a apoptose, mas se for muito intenso leva a necrose. Depende da intensidade e duração do estímulo.
Um excesso de apoptose causar doenças musculo e neuro degenerativas. 
Quando há falta de apoptose. Pode ocorrer:
autoimunidade: Não ocorre morte de linfócitos T que respondem erroneamente. 
cancer: células que tinha mutações não foram eliminadas.
Se houve excesso de apoptose é ruim, e se estiver faltando também é ruim.
Ao contrário da necrose, a célula encolhe a entrar em apoptose. E começa emitir corpos apoptoticos, esses corpos são a célula em pequenos segmentos. Eles são liberados nos tecidos vizinhos.
A apoptose não causa inflamação porque os corpos apoptóticos são fagocitados pelos fagócitos. Os corpos são reconhecidos graças a fosfatidilserina (quando a célula está integra, a fosfatidilserina fica internamente). O macrófago vai fagocitar as células que apresentarem fosfatidilserina na sua superfície externa, que ocorre quando a célula entra em apoptose.
A condensação da cromatina acontece na necrose e na apoptose. O que difere uma da outra são as sequencia dos eventos. 
A fragmentação do DNA também difere a apoptose. Quando o DNA é fragmentado de modo aleatório, acontece necrose (arrastado no exame de eletroforese). Na apoptose existe apenas uma enzima que vai degradar o DNA, a cada 200 pares de base, a enzima vai clivar o DNA (no exame forma um aspecto de escadinha). 
As enzimas mais importantes são as caspases, sua função é ativar enzimas DNAases (endonuclease). Cliva a laminina e vai desestruturar toda a organização celular. As caspases também clivam proteínas que fazem transcrição e tradução, fazendo com que não exista mais síntese proteíca e de DNA.
Existem duas vias de ativação das caspases. 
A via extrinseca (lado de de fora). É preciso que se ligue um ligante a um receptor específico. Esse receptor específico é chamado de receptor com domínios de morte. Existem dois tipos desses receptores: (TRAD – ligante é o TNF e o FAD – ligante é o Fas). O TNF é secretado pela maioria das células leucocitárias (neutrófilos, macrófagos...). 
O Fas é uma molécula presa em células, o linfócito B tem Fas. Quando a molécula Fas se liga ao seu receptor FAD e quando a molécula TNF se liga ao seu receptor TRAD, existe na célula que recebeu esse ligante uma sinalização intracelular (transdução de sinais). Essa ligação é chamada de “beijo da morte”.
A sinalização vai ser proporcional ao estímulo, quanto mais ligante estiver ligado, mas dominios de morte vao se aproximas. As cascatas de sinalização vão tornar ativa uma caspase que estava inativa, a caspase 8. Essa caspase vai ativar outras caspases. 
Normalmente, todas as células vão ter FAD e TRAD. Principalmente as células do sistema imune. 
Como controle, existe a molécula FLIP, que vai impedir a ativação da capase 8. Porém se for se ligando muitos ligantes no domínio de morte, não haverá FLIP suficiente para inibir a ativação da caspase 8. 
A via intrínseca (interna). A mitocondria tem os poros por onde passam os prótons para gerar ATP. Pode acontecer que o citocromo C escape pelos poros, pois ele é o elemento chave da respiração celular e deve ficar no interior da mitocondria. 
Sempre próximas aos poros existem moléculas chamadas de BCR. Essas moléculas são também chamadas de antiapoptóticas, elas estão ali para impedir a saída do citocromo C. Se a permeabilidade da mitocôndria estiver alterada há maior liberação de citocromo C. Liberando o citocromo C, ele vai formar junto com a molécula APAF1 um complexo chamado apoptossomo. Esse complexo vai ativar a caspase 9, que ativa as executoras do processo de apoptose. 
Juntamente com a saída do citocromo C, existe a saída de partículas chamadas pró-apoptóticas. Elas são chamadas de BAC, BAKS e BIN. Elas saem de carona junto com o citocromo C. Existem seus inibitórios que também são chamados de inibitores da apoptose (anti-apoptóticas).
Só a liberação dessas 3 moléculas, já é suficiente para ativar as caspases executoras, sem a necessidade de ativar a caspase 9. 
As caspases executoras são a 3 e a 6. 
A caspase 3 vai ativar a enzima DNAase que vai clivar o DNA em cerca de 200 pares de base. A DNAase ativada pela caspase é chamada de CAD. 
A caspase 6 vai ser capaz de quebrar todo o citoesqueleto (lamininas) para que essa célula contraia e forme os corpos apoptóticos.
	NECROSE
	APOPTOSE
	- Célula e organelas inchadas
- Gera inflamação ao estourar
- Sempre patológica
- Leva a precipitação proteíca (coagulação)
-Ocorre na ausencia de energia
	- Célula encolhida e organelas formando corpos apoptóticos
- Não gera inflamação
- Requer energia para sintese de proteínas (caspases)