Resumo de Cicatrização (SABISTON)

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CICATRIZAÇÃO (SABISTON) 
Os mesmos eventos ocorrem em todo processo de cicatrização independentemente do tipo 
de tecido ou lesão tecidual. 
O conhecimento sobre os passos permite que o médico manipule as feridas para atingir 
resultados ótimos. 
Lesão Tecidual e Resposta 
Reparo de feridas  esforço dos tecidos para restaurar função e estruturas normais após o 
trauma. Restabelecendo barreiras à perda líquido e infecção, restabelecendo o fluxo 
sanguíneo e linfático e restaurando a integridade mecânica. O reparo minucioso pode ser 
sacrificado pela urgência de restabelecimento da função. 
Regeneração  restauração perfeita da arquitetura do tecido sem formação de cicatriz (ex: 
desenvolvimento embrionário, osso e fígado). 
Na cicatrização a acurácia da regeneração é sacrificada pela velocidade de reparo. Suas fases 
se sobrepõem tanto no tempo quanto no espaço, isto é, uma ferida única pode possuir 
regiões com várias fases diferentes. 
Feridas agudas  evoluem em um processo reparar ordenado e cronológico para 
restauração permanente da estrutura e função. 
Feridas crônicas  não evolui para restauração funcional, pois persiste na fase inflamatória 
por causas várias causas e não evolui para fechamento. 
Tipos de fechamento de ferida: 
 Primário (ou por primeira intenção)  as feridas são imediatamente seladas com 
sutura simples, enxerto ou retalho. Fibrose mínima é o resultado final. 
 Secundário/Espontâneo (ou por segunda intenção)  não envolve nenhum processo 
ativo para fechar a ferida. Associa-se a ferida altamente contaminada que fechará por 
reepitelização, granulação e contração. Resultando em uma grande cicatriz. 
 Terciário (ou terceira intenção / fechamento primário retardado)  ferida 
contaminada é tratada por desbridamento repetido, antibióticos tópicos ou sistêmicos 
ou pressão negativa por vários dias  depois será avaliada pronta para fechamento 
por sutura, enxerto ou retalho. 
 
Fases da Cicatrização de Feridas 
A resposta imediata à lesão tecidual é a fase inflamatória, que tem como objetivo limitar a 
dimensão do dano e prevenir lesão adicional. 
A fase proliferativa é o processo reparador e consiste na reepitelização, síntese da matriz e 
neovascularização para aliviar a isquemia do traumatismo. 
A fase maturacional é o período de contração da cicatriz com ligação cruzada de colágeno, 
retração e perda de edema. 
Úlcera de pressão  a escara ou exsudato fibrinoso reflete a fase inflamatória, o tecido de 
granulação a fase proliferativa e a margem de contração ou de avanço é a fase de 
maturacional. 
 
Fase Inflamatória 
Ocorre hemostasia e inflamação. 
Objetivos: 
 Limitar dano mediante parado do sangramento e selamento da ferida (coagulação) 
 Remoção de qualquer tecido necrótico, resíduos estranhos ou bactérias presentes 
Se caracteriza por: 
 Maior permeabilidade vascular 
 Migração de células para a ferida por quimiotaxia 
 Secreção de citocinas e fatores de crescimento 
 Ativação das células migrantes 
Hemostasia e Inflamação 
Lesão aguda do tecido e dos vasos sanguíneos  exposição dos tipo IV e V de colágeno 
subendotelial a plaquetas, cujo contato inicial depende do fator de VIII de von Willebrand 
(vWF)  agregação plaquetária e cascata de coagulação. 
Vasoconstrição inicial das arteríolas e capilares seguida de vasodilatação e maior 
permeabilidade vascular. 
A parada da hemorragia é auxiliada pelo tamponamento de capilares por adesão de 
eritrócitos e plaquetas ao endotélio lesionado. A adesão das plaquetas ao endotélio é 
mediada principalmente pela interação e receptores de glicoproteína de alta afinidade e o 
receptor de integrina GPIIIb-IIIa (αIIbβ3). 
Plaquetas expressam outros receptores de integrina que medeiam a ligação direta de 
colágeno (α2β1) e laminina (α6β1) ou ligação indireta unindo a fibronectina de ligação matriz 
subendotelial (α5β1), vitronectina (αvβ3), e outros ligantes. 
Permeabilidade Vascular Aumentada 
Ligação às plaquetas  alterações na sua conformação e deflagração de vias de transdução 
de sinais intracelulares  ativação plaquetária e liberação de proteínas ativas 
biologicamente. 
Organelas plaquetárias: 
 Grânulos alfa  contêm PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas), TGF-β 
(fator de crescimento transformador β), IGF-1 (fator de crescimento insulina-símile do 
tipo I), fibronectina, fibrinogênio, trombospondina e vWF. 
 Corpúsculos densos  contêm aminas vasoativas (serotonina)  vasodilatação e 
aumento de permeabilidade. 
Mastócitos: aderem ao endotélio e liberam histamina e serotonina  aumento da 
permeabilidade  extravasamento de plasma do sp intravascular para o compartimento 
extravascular. 
A cascata de coagulação é iniciada tanto pela via intrínseca quanto pela extrínseca. 
Plaquetas se tornam ativadas  fosfolipídios de membrana ligam o fator V, permitindo 
interação com o fator X  atividade da protrombinase ligada à membrana é gerada, 
potencializando a produção exponencial de trombina, que ativa plaquetas e catalisa a 
conversão de fibrinogênio em fibrina  bandas de fibrina aprisionam hemácias para formar 
o coágulo e selar a ferida  a malha resultante será a estrutura para fibroblastos, células 
inflamatórias e endoteliais. 
O tromboxano A2 e a prostaglandina F2α formados pela degradação de membranas células 
na cascata ácido araquidônico também auxiliam na agregação plaquetária e vasoconstrição. 
Essas atividades limitam a lesão, porém podem causar isquemia local e dano adicional às 
membranas celulares. 
A intensa vasodilatação e aumento da permeabilidade facilita a migração celular (diapedese) 
e promove os sinais flogísticos clássicos da inflamação. O edema é promovido pela deposição 
de fibrina nos vasos linfáticos. 
 
Células Polimorfonucleares (PMN) ou Neutrófilos 
Quimiotaxia de neutrófilos para o local da ferida: 
 Fatores do complemento (C5a) e leucotrieno B4 promovem aderência e quimioatração 
de neutrófilos. 
 Na presença de trombina, células endoteliais expostas aos LTC4 e LTD4 liberam PAF 
que aumenta a adesão de neutrófilos. 
 Monócitos e células endoteliais produzem IL-1 e TNF-α que promovem adesão 
neutrófilo-endotelial adicional. 
 Neutrófilos liberam os conteúdos de seus lisossomos e enzimas como elastases e 
outras proteases na MEC facilitando a migração de mais neutrófilos. 
As moléculas de integrina são uma família de receptores ligados ao citoesqueleto da célula 
que são essências para a motilidade celular  pois interagem com os componentes da MEC 
(fibronectina) para proporcionar adesão e proporciona transdução de sinal para o interior da 
célular. 
 
Neutrófilos também possuem receptores para IgG, C3b e C3Bi, que opsonizam as bactérias e 
permitem que o neutrófilo reconheça e fagocite as bactérias. 
Neutrófilos são ativados para remover resíduos necróticos, material estranho e bactérias por 
meio de radicais livres de oxigênio. 
Geração dos radicais livre de oxigênio: elétrons são doados a partir de NADPH sendo 
transportados para a membrana dos lisossomos onde é formado o ânion de superóxido (02-
)  a superóxido dismutase catalisa a formação de hidróxido de hidrogênio(H202) que é 
então degradado pela mieloperoxidase nos grânulos azurofílicos dos neutrófilos  essa 
interação oxida haloide formando subprodutos como o ácido hipocloroso  a reação 
catalisada pelo ferro entre H2O2 e O2- forma radicais hidroxila (OH-)  o radical hidroxila é 
altamente bactericida, mas também tóxico para os PMN e os tecido circundantes. 
A migração de PNM cessa quando a contaminação da ferida for controlada. Eles não 
sobrevivem por mais de 24h. E após 24 a 48h a predominância de células na fenda da feridamuda para mononucleares (macrófagos e linfócitos). 
 
Porém se a contaminação da ferida persistir, há influxo contínuo de PNM, cuja ação 
prolongada tem efeitos deletérios em termos de destruição tecidual  progredindo para 
necrose tecidual  formação de abcesso  infecção sistêmica. 
Os PNM não são essenciais, pois seus papel pode ser assumido pelos macrófagos. Incisões 
estéreis irão cicatrizar normalmente sem a presença de PMN. 
Macrófagos 
Única célula verdadeiramente fundamental para cicatrização de feridas, pois serve para 
orquestrar a liberação de citocinas e estimular processos subsequentes de cicatrização. 
 
Induzem apoptose dos PMN. 
A quimiotaxia dos monócitos sg ocorrem em 24 a 48h. Fatores quimiotáticos incluem 
produtos bacterianos, produtos de degradação do complemento (C5a), trombina, 
fibronectina, colágeno, TGF-β e PGDF-BB. 
Receptores de integrina no monócito facilitam a quimiotaxia, mas além disso induz gene que 
transforma monócito em macrófago. Essa transformação resulta em maior atividade 
fagocitária e expressão seletiva de citocinas. 
Macrófagos tem receptores específicos para IgG, C3b e fibronectina (receptores integrina) 
que permitem o reconhecimento de patógenos opsonizados. 
Resíduos bacterianos como o LPS podem ativar monócitos, fazendo-os liberar radicais livres 
e citocinas da angiogênese e fibroplasia. 
A presença de IL-2 aumenta a liberação de radicais livres aumentando assim a atividade 
bactericida. 
Produzem óxido nítrico (NO). 
Induzem a fosfolipase que causa degradação enzimática dos fosfolipídeos da membrana 
liberando tromboxano A2 e protasglandia F2α, além LTC B4 e C4 e ácido 15- e 5 
hidroxieicosatetraenoico. 
Liberam proteinases incluindo metaloproteinases da matriz que degradam a MEC e são 
cruciais para remoção de material estranho. Secretam coleganase quando ativados por 
subprodutos bacterianos ou linfócitos ativados. Essa atividade é dependente da via do AMP 
e, assim, pode ser bloqueada por AINES ou glicocorticoides. 
Macrófagos secretam um grande número de citocinas e fatores de crescimentos. 
 IL-1: 
Níveis se torna detectáveis nas primeiras 24h e atingem o máximo em 72h e então 
declinam ao longo da primeira semana. 
Induz resposta febril, liberação de vasodilatadores e estimula coagulação. 
É amplificado por TNF-α e endotoxina. 
Aumenta produção de colagenase 
Estimula degradação da cartilagem e reabsorção do osso 
Ativa neutrófilos 
Regula moléculas de adesão e promove quimiotaxia 
Aumenta crescimento de fibroblastos, queratinócitos e síntese de colágeno (fase 
proliferativa) 
Tem níveis aumentados em feridas crônicas (passa a ser prejudicial se permanecer 
elevado além da primeira semana após lesão) 
 TNF-α: 
Crucial para iniciar reposta ao trauma ou bactéria. 
Quimiotático  regula para cima moléculas de adesão. 
Detectado na ferida em 12h após ferimento e atinge máximo após 72h. 
Promove hemostasia, aumento da permeabilidade vascular e maior proliferação 
endotelial. 
Induz febre, aumento de colagenase, reabs. de osso e cartilagem e liberação de PDGF 
(semelhante a IL-1  se retroalimentam) 
Produção excessiva  falência de múltiplos órgãos. 
Persistência  maturação deficiente da ferida. 
 IL-6: 
Produzida por monócitos, macrófagos, PNM e fibroblastos. 
Detectável em 12h e tem altas concentrações por mais de uma semana, aumenta 
contagem junto com PNM. 
Funciona sinergicamente com IL-1, TNF-α e endotoxinas, 
Envolvida no crescimento de células-tronco, ativação de células B e T e regulação da 
síntese hepática de proteínas da fase aguda. 
Estimulado de proliferação de fibroblastos. 
 
 IL-8 
Expressão máxima nas primeiras 24h 
Aumenta quimiotaxia de PNM e monócitos, desgranulação de PNM e expressão de 
moléculas de adesão de célula endotelial 
Desempenha papel na maturação de queratinócitos e reepitelização 
 IFN-γ 
Secretado pelos linfócitos T e macrófagos 
Ativa PNM e macrófagos  citotoxicidade aumentada 
Reduz contração local de ferida e auxilia na remodelagem tecidual 
Usada no tratamento de cicatriz hipertrófica e queloide  efeitos de lentificar a 
produção e ligação cruzada do colágeno enquanto aumenta a de colagenase  
prejudica reepitelização e resistência da ferida. 
Macrófagos também liberam fatores de crescimento que estimulam fibroblastos, 
célula endotelial e proliferação de queratinóticos e são importante na fase 
proliferativa: 
 PDGF (Fator de crescimento derivado de plaquetas) 
Estimula síntese de colágeno e proteoglicano. 
Aplicação tópica de PDGF recombinante melhorou tempo de cicatrização e resistência 
à ruptura da ferida 
 TGF-α 
Estimula o crescimento epidérmico e a angiogênese. 
 TGF-β 
Estimula monócitos a expressarem outros peptídeos como TGF-α, IL-1, e PDGF. 
Também é produzido por plaquetas e fibroblastos. 
Promove migração de fibroblastos, maturação e síntese de MEC  estimula 
fibroblasto a produzir colágeno e fibronectina (leva à fase proliferativa). 
Papel importante na cicatrização de lesões do TGI e anastomoses. 
Expressão aumentada em cicatrizes hipertróficas e queloides. 
Feridas fetais (reparo sem cicatriz)  TGF-β baixo ou ausente. 
 
Linfócitos 
Números significativos no quinto dia e pico no sétimo dia. 
Aparentemente não tem papel significativo. 
Estão envolvidos na infra-regulação da cicatrização. 
Tem efeitos sobre fibroblastos através da produção de IL-2 e fator ativador de fibroblasto 
(FGF). 
Macrófago apresenta antígeno a linfócito  estimula produção de IFN-γ que estimula 
produção de cascata de citocinas (TNF-α e IL-1), provoca síntese reduzida de PG, suprime 
síntese de colágeno e inibe saída de macrófagos do local da ferida  linfócitos T e IFN-γ estão 
envolvidos nas cicatrização de feridas crônicas. 
Fase Proliferativa 
Caracteriza-se pela formação de tecido de granulação (consiste em leito capilar, fibroblastos, 
macrófagos e frouxo arranjo de colágeno, fibronectina e ácido hialurônico). 
Reparo da ferida por angiogênese, fibroplasia e epitelização  formando estrutura em 
malha. 
Pode ser modificada pela introdução de fatores de crescimento recombinante que 
aumentam proliferação de tecido de granulação. 
Angiogênese 
Formação de novos vasos sanguíneos necessários para manter o ambiente de cicatrização. 
Resulta da interação complexa entre componentes da MEC e citocinas. 
Fragmentação da membrana basal  permite migração da célula endotelial para a ferida, o 
que é promovido por heparina, FGF, PDGF e TGF-β, além de moléculas de adesão integrinas 
e PECAM-1 (moléculas de adesão da célula endotelial de plaqueta-1) que modula interação 
da célula endotelial. 
A formação do tubo capilar é um processo complexo que envolve interações célula-célula e 
célula-matriz, moduladas pelas moléculas de adesão na superfície de células endoteliais. 
Alguns capilares se diferenciam em arteríolas e vênulas, enquanto outros sofrem involução 
e apoptose com ingestão por macrófagos. 
TNF-α orquestra a angiogênese na fase inflamatória. É quimiotático para células endoteliais, 
promove formação do tubo capilar, induz HIF-1 (fator indutível de hipóxia) e regula expressão 
de outros genes que respondem à hipóxia como a sintase indutível de NO e VEGF. 
VEGF potente atividade angiogênica, produzido por queratinocitos, macrófagos e 
fibroblastos. Ruptura e hipóxia são fortes indutores de sua produção. 
FGF estimulantes precoces de angiogênese. FGF-2 estimula angiogênese nos 3 primeiros dias 
e VEGF nos 4 a 7 dias. 
NO medeia passos da sinalização VEGF necessários para proliferação e organização de células 
endoteliais. 
Vários componentes da matriz como fibronectina e ácido hialurônico provenientesdo local 
da ferida são angiogênicos. 
Fibroplasia 
Fibroblastos se diferenciam das células mesenquimais em repouso no tecido conjuntivo. 
São quimioatraídos para o local inflamatório por fatores de crescimento (PDGF, TGF-β), 
fragmentos de C5, trombina, TNF-α, eicosanoides, fragmentos de elastina, leucotrieno B4 e 
fragmentos de colágeno e fibronectina  estimulados por citocinas e fatores de crescimento 
a sofrer replicação e proliferação 
TGF-β atua indiretamente por PDGF para estimular proliferação de fibroblastos, estimulação 
adicional ocorre por EGF ou IGF-1, além de replicação autócrina pela liberação de FGF-2. 
A função primária dos fibroblastos é sintetizar colágeno que começa a ser produzido na fase 
inflamatória. 
Fase de retardo  período entre a lesão tecidual e o aparecimento de colágeno, que ocorre 
devido ao tempo necessário para diferenciação das células mesenquimais em fibroblastos 
especializados. 
A tx. de síntese de colágeno declina após 4 semanas acabando por equilibrar a taxa de 
destruição pela colegenase (MMP-1). Nesse ponto, a ferida entra na fase de maturação do 
colágeno, que continua por meses ou anos. Os níveis de glicoproteínas e 
mucopolissacarídeos diminuem durante a fase de maturação, e novos capilares retrocedem 
e desaparecem. Estas alterações modificam a aparência da ferida e aumentam sua 
resistência. 
Epitelização 
A zona da membrana basal consiste em várias camadas: 
1. A lâmina lúcida (sem elétrons), consistindo em laminina e sulfato de heparana 
2. A lâmina densa (eletrondensa), contendo colágeno do tipo IV 
3. Fibrilas de ancoragem, consistindo em colágeno do tipo IV, que protege a interface 
dermoepidérmica e conecta a lâmina densa à derme. 
A camada basal da epiderme fixa-se à zona da membrana basal por hemidesmossomos. 
A reepitelização de feridas começa horas após a lesão. No início, a ferida é rapidamente 
selada por formação de coágulo e, então, por migração de células epiteliais (epidérmicas) 
através do defeito. Os queratinócitos localizados na camada basal da epiderme residual ou 
na profundidade de apêndices dérmicos revestidos de epitélio migram para recobrir a ferida. 
A epitelização envolve uma sequência de alterações nos queratinócitos da ferida – 
separação, migração, proliferação, diferenciação e estratificação. 
Se a zona da membrana basal estiver intacta, a epitelização ocorrerá mais rapidamente. 
As células migrantes dissecam a ferida, separando a escara dissecada do tecido viável. Esta 
via de dissecção é determinada pelas integrinas que as células epidérmicas expressam em 
suas membranas celulares. 
A degradação da MEC, necessária para células epidérmicas migrarem entre a derme 
colagenosa e a escara de fibrina, é conduzida pela produção de colagenase (MMP-1) pela 
célula epidérmica e ativador de plasminogênio, que ativa colagenase e plasmina. 
As células migrantes são também fagocitárias, removendo resíduos em seu trajeto. 
A liberação local de EGF, TGF-α e KGF e a expressão aumentada de seus receptores também 
podem estimular este processo. 
A ausência de células vizinhas na margem da ferida pode ser um sinal para migração e 
proliferação de células epidérmicas  Após a ferida ser completamente reepitelializada, as 
células tornam-se colunares e estratificadas de novo, fixando-se firmemente à membrana 
basal restabelecida e à derme subjacente. 
Matriz Extracelular 
Arcabouço para estabilizar a estrutura física dos tecidos. 
Papel ativo e complexo regulando o comportamento das células que fazem contato com ela. 
As células em seu interior produzem os constituintes macromoleculares, incluindo: 
1. Glicosaminoglicanos (GAG), ou cadeias polissacarídicas, em geral encontradas ligadas de 
maneira covalente à proteína, sob a forma de proteoglicano (orça compressiva, enquanto 
torna possível a difusão rápida de nutrientes, metabólitos e hormônios entre o sangue e as 
células do tecido) 
2. Proteínas fibrosas, como colágeno, elastina, fibronectina e laminina (fibras colágenas 
dentro da matriz servem para organizá-la e fortalecê-la, enquanto as fibras de elastina 
fornecem elasticidade e as proteínas da matriz têm funções adesivas). 
Conforme a cicatrização evolui, a MEC é equilibrada entre nova deposição e degradação: 
 
A matriz provisória é um arcabouço para migração celular e é composta de fibrina, 
fibrinogênio, fibronectina e vitronectina. GAG e proteoglicanos são sintetizados a seguir, 
mantendo deposição e remodelação subsequentes da matriz. Os colágenos, que são as 
proteínas predominantes da cicatriz, são o resultado final. Proteínas de fixação, como fibrina 
e fibronectina, proporcionam ligação à MEC mediante ligação a receptores de integrina de 
superfície celular. 
Existe uma relação dinâmica e recíproca entre os fibroblastos e a MEC. A regulação pelas 
citocinas das respostas do fibroblasto é alterada por variações na composição da MEC (a 
expressão de enzimas que degradam a matriz, como as MMP, é suprarregulada após 
estimulação dos fibroblastos pelas citocinas. MMP-1 colagenolítica é induzida pela IL-1 e 
infrarregulada pelo TGF-β). 
Estrutura do Colágeno 
A molécula de colágeno rica em glicina e prolina é uma longa estrutura rígida com banda 
tripla em formato de hélice, que consiste em três cadeias alfa de colágeno polipeptídeo, 
emaranhadas entre si como uma super-hélice em formato de corda. Com sua estrutura 
semelhante a um anel, a prolina proporciona estabilidade à conformação helicoidal em cada 
cadeia alfa, enquanto a glicina, por seu pequeno tamanho, possibilita o acondicionamento 
firme das três cadeias alfa para formar a superhélice final. Existem pelo menos 20 tipos de 
colágeno. 
No adulto, aproximadamente 80% da pele constitui-se do tipo I e 20%, do tipo III. No início 
da cicatrização de ferida há também uma expressão aumentada do colágeno do tipo III. Os 
colágenos do tipo I são os colágenos fibrilares ou os colágenos formadores de fibrila. 
Síntese de Colágeno 
As cadeias polipeptídicas de colágeno são sintetizadas em ribossomos ligados à membrana e 
entram na luz do retículo endoplasmático (RE) como cadeias pró-alfa. 
No interior da luz do RE, algumas das prolinas e lisinas sofrem hidroxilação, formando 
hidroxiprolina e hidroxilisina. 
A hidroxilação resulta na hélice estável de tripla banda por meio da formação de ligações de 
hidrogênio intercadeia. A cadeia pró-alfa combina-se então com duas outras para formar pró-
colágeno, que é uma molécula helicoidal de banda tripla ligada por hidrogênio. Em condições 
como deficiência de vitamina C (ácido ascórbico) (escorbuto), a hidroxilação da prolina é 
impedida, resultando na formação de hélices triplas instáveis, perda gradual do colágeno 
normal preexistente, ocasionando vasos sanguíneos frágeis e dentes soltos. 
Após secreção na MEC, proteases específicas clivam os própeptídios das moléculas de pró-
colágeno, para formar monômeros de colágeno. Estes monômeros se agrupam para formar 
fibrilas de colágeno na MEC. A ligação cruzada covalente dos resíduos de lisina fornece força 
tênsil. A extensão e o tipo de ligação cruzada variam de tecido para tecido. 
O IFN-γ reduz a síntese pelo RNAm do pró-colágeno do tipo I, e glicocorticoides inibem a 
transcrição de gene de pró-colágeno, levando à síntese reduzida de colágeno. Vários 
distúrbios genéticos são causados por anormalidades na formação de fibrila de colágeno. A 
síndrome de Ehlers-Danlos, que se caracteriza por pele e vasos sanguíneos frágeis e 
articulações hipermóveis, é o resultado de mutações afetando o colágeno tipo III. 
Fibras Elásticas 
As fibras elásticas são predominantemente compostas por elastina, uma proteína altamente 
hidrofóbica (≈ 750 aminoácidos). 
A tropoelastinasolúvel é secretada no espaço extraceluar, onde forma ligações cruzadas de 
lisina a outras moléculas de tropoelastina para produzir uma grande rede de fibras e lâminas 
de elastina. 
A elastina compõe-se de segmentos hidrofóbicos helicoidais-α, ricos em lisina e alanina, que 
se alternam ao longo da cadeia polipeptídica. 
Os segmentos hidrofóbicos são responsáveis pelas propriedades elásticas da molécula. Os 
segmentos helicoidais-α, ricos em alanina e lisina, formam ligações cruzadas entre moléculas 
adjacentes. 
As fibras elásticas consistem em um centro de elastina coberto com uma camada de 
microfibrilas, que são compostas por várias glicoproteínas distintas, como fibrilina. A fibrilina 
aglutinadora de elastina é essencial para a integridade das fibras elásticas. 
A elastina é produzida precocemente na vida, estabiliza-se e não sofre muita síntese ou 
degradação adicional, com renovação ao longo da duração da vida. A modificação 
relacionada com a idade é um resultado de degradação progressiva, conforme as fibras 
elásticas gradualmente se tornam tortuosas, desgastadas e porosas. 
Tanto o IGF-1 quanto o TGF-β estimulam a produção de elastina. Os glicocorticoides e o FGF 
básico reduzem sua produção na pele adulta. 
Glicosaminoglicanos e Proteoglicanos 
Os GAGs são cadeias polissacarídicas não ramificadas compostas de unidades dissacarídicas 
de repetição: um açúcar amino sulfatado (N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina) e 
ácido urônico (glicurônico ou idurônico). Os GAG têm carga altamente negativa, devido ao 
sulfato ou aos grupos carboxila na maioria de seus açúcares. Existem quatro tipos de GAG: 
1. Hialuronana (HA) 
2. Sulfato de condroitina e sulfato de dermatana 
3. Sulfato de heparana 
4. Sulfato de queratano 
Sua carga altamente negativa atrai cátions ativos osmoticamente, como Na+, fazendo com 
que grandes quantidades de água sejam incorporadas à matriz. Isto resulta em géis 
hidratados porosos e é responsável pelo turgor que possibilita que a matriz suporte forças 
compressivas. 
Os proteoglicanos são um grupo diverso de glicoproteínas com funções mediadas por suas 
proteínas centrais e cadeias de GAG. 
Os proteoglicanos funcionam na sinalização química, ligando várias moléculas de sinal 
secretadas, como fatores de crescimento, e modulando sua atividade de sinalização. Eles 
também podem ligar outras proteínas secretadas, como proteases e inibidores de protease. 
Tal ligação permite aos proteoglicano regularem proteínas por meio dos seguintes fatores: 
1. Imobilização da proteína e restrição de seu raio de ação 
2. Fornecimento de um reservatório da proteína para liberação retardada 
3. Alteração da proteína para permitir apresentação mais efetiva aos receptores de superfície 
celular 
4. Prolongamento da ação da proteína, protegendo-a de degradação 
5. Bloqueio da atividade da proteína 
Lâmina Basal 
A lâmina basal é uma matriz flexível e fina (40 a 120 nm de espessura) de MEC especializada 
que separa células e epitélios de tecido conjuntivo circundante ou subjacente. Na pele, a 
lâmina basal é fixada ao tecido conjuntivo subjacente por fibrilas de ancoragem 
especializadas. Esta composição de lâmina basal e colágeno (tipo IV) é a membrana basal . 
A lâmina basal executa diversas funções: 
1. Como um filtro molecular, impedindo a passagem de macromoléculas (i.e., no glomérulo 
do rim) 
2. Como uma barreira seletiva a determinadas células (i.e., a lâmina abaixo do epitélio 
impede que os fibroblastos tenham contato com as células epiteliais, mas não para 
macrófagos ou linfócitos) 
3. Como um arcabouço para células de regeneração migrarem 
4. Como um elemento importante na regeneração do tecido nos locais em que a lâmina basal 
sobrevive. 
Degradação da MEC 
No trauma ou na infecção ocorre degradação localizada da MEC por proteólise, de modo que 
células podem migrar através da lâmina basal para atingir o local traumatizado ou infectado, 
além disso são liberada proteínas de sinal que promovem migração celular. 
Proteases celulares secretadas localmente, como as MMP ou proteases de serina, degradam 
os componentes da MEC. A proteólise é estreitamente regulada. Receptores de superfície 
celular ligam essas proteases, garantindo que essas enzimas funcionem apenas em locais nos 
quais são requisitadas. Por fim, inibidores da protease, como os inibidores teciduais de 
metaloproteinase (TIMP), podem ligar estas enzimas e bloquear sua atividade. 
Fase Maturacional 
A contração da ferida ocorre pelo movimento centrípeto de toda a espessura da pele 
circundante, reduzindo a quantidade de cicatriz desorganizada. 
A contratura da ferida, em contrapartida, é uma constrição física ou limitação de função, e é 
resultante do processo de contração da ferida. Ocorrem contraturas quando uma cicatriz 
excessiva excede a contração normal da ferida e resulta em incapacidade funcional. Cicatrizes 
que atravessam articulações e impedem a extensão, ou cicatrizes que envolvem boca ou a 
pálpebra e causam ectrópio, são exemplos de contraturas. 
A contração da ferida parece ocorrer por uma interação complexa dos materiais 
extracelulares com os fibroblastos. 
Fibroblastos em uma ferida que se contrai sofrem alteração transformando-se em células 
estimuladas, referidas como miofibroblastos. Estas células têm estrutura e função em 
comum com os fibroblastos e células de músculo liso, e expressam actina alfa de músculo liso 
em feixes denominados fibras de estresse. A actina aparece no sexto dia após a lesão, 
persiste em níveis altos por 15 dias e desaparece em 4 semanas quando a célula sofre 
apoptose. 
O fibroblasto estimulado desenvolve capacidade contrátil relacionada com a formação de 
complexos actina-miosina citoplasmáticos. Os microfilamentos de actina são dispostos 
linearmente ao longo do eixo maior dos fibroblastos. Eles se associam a corpos densos que 
possibilitam fixação à MEC circundante. 
As MMP (estromelisinas) podem ser necessárias para possibilitar clivagem da fixação entre o 
fibroblasto e o colágeno, de modo que a treliça possa se contrair. Citocinas como TGF-β1 
influenciam a contração aumentando a expressão de integrina β1 
Miofibroblastos, são uma característica constante, presente em abundância em doenças com 
fibrose excessiva. Tais doenças incluem cirrose hepática, fibrose renal e pulmonar, contratura 
de Dupuytren e reações desmoplásicas induzidas por neoplasia. 
Remodelação 
A população de fibroblastos diminui e a densa rede capilar regride. A resistência da ferida 
aumenta rapidamente em 1 a 6 semanas e, então, parece entrar em platô até 1 ano após a 
lesão. 
Em comparação com a pele não ferida, a resistência à tração é de apenas 30% na cicatriz. Há 
um aumento na força tênsil após aproximadamente 21 dias que é principalmente resultado 
de ligação cruzada. Embora a ligação cruzada de colágeno provoque contração adicional da 
ferida e aumento na resistência, ela também resulta em uma cicatriz mais frágil e menos 
elástica que a pele normal. Ao contrário da pele normal, a interface dermoepidérmica na 
ferida cicatrizada é desprovida de cristas interpapilares, projeções ondulantes da epiderme 
que penetram na derme papilar. A perda desta ancoragem resulta em maior fragilidade e 
predispõe a neoepiderme a avulsão após traumatismo mínimo. 
Cicatrização anormal de feridas 
A quantidade de tecido perdido ou lesado, a quantidade de material estranho ou inoculação 
bacteriana e o tempo de exposição a fatores tóxicos afetam o período de recuperação. 
Fatores intrínsecos, como agentes quimioterápicos, aterosclerose, insuficiência cardíaca ou 
renal e localização no corpo, influenciam a cicatrização da ferida. 
 
O tipo de cicatriz – se adequada,inadequada ou proliferativa – é ditado pela quantidade de 
colágeno depositado e balanceado pela quantidade de colágeno degradado. Se o equilíbrio 
pender para qualquer das direções, o resultado será ruim. 
Cicatrizes Hipertróficas e Queloides 
 
Queloides ou cicatrizes hipertróficas são cicatrizes proliferativas caracterizadas por 
deposição excessiva de colágeno versus degradação de colágeno. 
Queloides são definidos como cicatrizes que crescem além das margens da ferida original, 
raramente regredindo com o tempo. 
A formação de queloide é mais prevalente entre pacientes com pele escura, ocorrendo em 
15% a 20% dos afro-americanos, asiáticos e hispânicos. Parece existir uma predisposição 
genética. 
A cicatriz do queloide tende a ocorrer acima das clavículas, no tronco, nos membros 
superiores e na face. 
Os queloides não podem ser prevenidos, no momento, e frequentemente são refratários à 
intervenção médica e cirúrgica. 
As cicatrizes hipertróficas, ao contrário, são cicatrizes elevadas que permanecem nos limites 
da ferida original e com frequência regridem espontaneamente. 
Os queloides e as cicatrizes hipertróficas têm feixes estirados de colágeno alinhados no 
mesmo plano da epiderme, em oposição ao tecido cicatricial normal, em que os feixes de 
colágeno são dispostos aleatoriamente e relaxados. Além disso, as cicatrizes de queloide 
também têm abundantes feixes de colágeno, mais espessos, que formam estruturas 
acelulares semelhantes a nódulos na porção dérmica profunda da lesão queloide. 
O centro das lesões queloides caracteriza-se pela escassez de células, comparado ao da 
cicatriz hipertrófica, que possui ilhas compostas de agregados de fibroblastos, pequenos 
vasos e fibras de colágeno em toda a derme. 
A cicatriz hipertrófica, em muitos casos, é prevenível. Inflamação prolongada, tensão e 
recapeamento insuficiente, como pode ocorrer com uma ferida por queimadura, provocam 
cicatriz hipertrófica. 
A posição de uma cicatriz eletiva pode ser escolhida de modo a ser feita uma cicatriz mais 
estreita e menos óbvia no futuro. Conforme as fibras musculares se contraem, elas 
reaproximam as margens da ferida, se forem perpendiculares ao músculo subjacente. Se, 
entretanto, a cicatriz for paralela ao músculo subjacente, então a contração deste músculo 
tenderá a causar abertura das margens da ferida e ocasionará mais tensão e formação de 
cicatriz. 
 
As isoformas TGF-β1 e TGF-β2 têm sua expressão aumentada em células de queloide 
humanas, em comparação com os fibroblastos dérmicos humanos normais. Os fibroblastos 
da cicatriz hipertrófica produzem mais TGF-β1. Ao contrário da síntese elevada de colágeno 
observada nestas cicatrizes, a degradação do colágeno é baixa. Tanto MMP-1 (colagenase) 
quanto MMP-9 (gelatinase envolvida no reparo inicial do tecido) são reduzidas nas cicatrizes 
hipertróficas e nos queloides. 
Feridas Crônicas que não Cicatrizam 
Por definição, feridas crônicas são ferimentos que NÃO progrediram, para produzir 
integridade anatômica e funcional do tecido por um período de 3 meses. 
Tem maiores níveis de IL-1, IL-6 e TNF-α e menores níveis de EGF e PDGF. 
Degradação proteolítica excessiva no ambiente da ferida é uma causa importante da 
dificuldade de cicatrização. Em feridas crônicas, há níveis elevados de MMP 
(metaloproteinase), particularmente MMP-1, MMP-2, MMP-8 e MMP-9 e reduções dos 
níveis de TIMP (inibidores teciduais de metaloproteinase). 
Além disso, proteólises excessivas podem causar a liberação de altos níveis de produtos de 
decomposição do tecido conjuntivo que irão ativar inapropriadamente processos de células 
inflamatórias. Com maior inflamação da ferida, há menos probabilidade de que ela evolua 
para a cicatrização. O equilíbrio desloca-se a favor da degradação do colágeno, em vez da 
síntese do colágeno. 
Feridas que são cronicamente inflamadas e não fecham são suscetíveis ao desenvolvimento 
de carcinoma de célula escamosa. 
 
A ferida mostra-se irregular, elevada acima da superfície, com uma descoloração branco-
perolada. O estado pré-maligno é a hiperplasia pseudoepiteliomatosa. 
Infecção 
Provavelmente, a causa mais comum de atraso na cicatrização é a infecção. Se a contagem 
bacteriana na ferida exceder 10₅ organismos/g de tecido ou se houver quaisquer 
estreptococos β-hemolíticos, a ferida não cicatrizará por nenhum meio, inclusive fechamento 
de retalho, colocação de enxerto de pele ou sutura primária. 
As bactérias prolongam a fase inflamatória e interferem na epitelização, contração e na 
deposição de colágeno. As próprias endotoxinas estimulam fagocitose e liberação de 
colagenase, que contribui para a degradação do colágeno e destruição dos tecidos adjacentes 
previamente normais. 
Hipóxia 
O oxigênio molecular é essencial para a formação de colágeno. Isquemia pode ser causada 
por aterosclerose, insuficiência cardíaca ou simples tensão da ferida, impedindo perfusão 
localizada. Sob condições de hipóxia, a energia derivada da glicólise pode ser suficiente para 
iniciar a síntese de colágeno, mas a presença de oxigênio molecular é crítica para a 
hidroxilação pós-tradução de resíduos prolil e lisil necessários para a formação da hélice tripla 
e ligação cruzada das fibrilas de colágeno. 
O emprego de produtos do tabaco tem um impacto semelhante na cicatrização de ferida, 
devido tanto à vasoconstrição que ocorre com o tabagismo quanto aos elevados níveis 
séricos de monóxido de carbono, que podem limitar a capacidade do sangue de carrear 
oxigênio. 
Radiação Ionizante 
A radiação ionizante causa lesão de célula endotelial com endarterite, resultando em atrofia, 
fibrose e atraso do reparo de tecido. Ao contrário da maioria dos leitos de ferida hipóxicos, 
a angiogênese não tem início. Como seu maior efeito é sobre células na fase G2 a M, 
populações de células que se dividem rapidamente são as mais sensíveis à radiação. Isso 
inclui os queratinócitos e fibroblastos durante a cicatrização da ferida, prejudicando a 
epitelização e formação de tecido de granulação. 
Curativos de feridas 
A cicatrização de feridas é mais bem-sucedida em um ambiente quente, úmido e limpo. 
 
 
Dois conceitos críticos na escolha apropriada dos curativos para feridas são oclusão e 
absorção. 
Estudos demonstraram que a taxa de epitelização sob um curativo oclusivo é o dobro daquela 
de uma ferida deixada descoberta para secar. A colocação de um curativo oclusivo sobre a 
ferida proporciona um pH levemente ácido e baixa tensão de oxigênio na superfície da ferida; 
este é um bom ambiente para a proliferação de fibroblastos e formação de tecido de 
granulação. Um curativo relativamente oclusivo é uma boa escolha para muitas feridas. 
No entanto, feridas que têm uma quantidade significativa de exsudato ou feridas com altas 
contagens bacterianas exigirão um curativo que é absortivo e previne a maceração da pele 
circundante. A colocação de um curativo oclusivo puro sem propriedades bactericidas 
possibilitará o crescimento bacteriano e a piora da infecção. 
Os curativos não aderentes em geral são de gaze suplementada com uma substância para 
aumentar suas propriedades oclusivas ou propriedades antibacterianas. Um exemplo deste 
tipo de curativo é o Scarlet Red, um curativo relativamente não oclusivo que é impregnado 
com O-tolilazo-O-tolilazo-β-naftol, que tem algumas propriedades antimicrobianas. Outro 
exemplo desta classe é o xerofórmio, um curativo relativamente oclusivo, hidrofóbico, 
contendo tribromofenato de bismuto a 3% em uma base de petrolato, que ajuda a mascarar 
odores de feridas e tem atividade antimicrobiana contra Staphylococcus aureus e Escherichia 
coli. 
A classe oclusiva pode ser dividida em curativosbiológicos e não biológicos. Exemplos de 
curativos biológicos são aloenxerto, xenoenxerto, âmnio e substitutos de pele. O 
xenoenxerto mais comumente usado é a pele de porco. Os homoenxertos e os xenoenxertos 
são curativos temporários pelo fato de ambos serem rejeitados se deixados em uma ferida 
por um período longo. Esses curativos em geral são usados no tratamento de feridas por 
queimadura; entretanto, eles podem ser usados como medida temporária em outros tipos 
de ferida também. 
Os mais novos tipos de curativos de ferida são substitutos de pele que podem ser usados 
para apoio estrutural e arcabouço para regeneração. Exemplos incluem Integra (sistema de 
membrana bicamada para substituição de pele), Apligraf (curativo biológico vivo, com 
bicamada, que foi planejado para simular pele normal) e AlloDerm (matriz dérmica acelular 
derivada do tecido cutâneo humano doado, não é frequentemente usado como um 
substituto de pele ). 
A gaze é o mais antigo tipo de curativo absorvente, mas perde sua efetividade quando 
saturada. Materiais mais novos como os curativos de espuma têm propriedades absorventes 
para remover grandes quantidades de exsudato e têm propriedades não aderentes para 
impedir o rompimento de tecido de granulação. Exemplos destes materiais são Lyofoam, 
Allevyn, Curafoam, Flexzan e VigiFOAM. A cicatrização da ferida abaixo dos curativos 
absortivos parece ser mais lenta do que abaixo dos curativos oclusivos. 
A classe final de curativos de ferida consiste em cremes, loções e soluções. Esta é uma 
categoria ampla que se estende dos materiais tradicionais, como pasta de óxido de zinco, a 
preparações contendo fatores de crescimento. As várias categorias incluem aqueles com 
propriedades antibacterianas como ácido acético, solução de Dakin, nitrato de prata, 
mafenida (Sulfamylon), sulfadiazina de prata (Silvadene), loções contendo iodo (Iodosorb) e 
bacitracina. A aplicação destes produtos é indicada quando sinais clínicos de infecção, como 
um aumento do exsudato ou celulite. 
 
Outras terapias 
Fechamento de Ferida Assistido por Pressão Negativa 
Pela aplicação de pressão subatmosférica em ferimentos, eles demonstraram remoção de 
edema crônico, um aumento no fluxo sanguíneo local e estimulação do tecido de granulação. 
Esta técnica pode ser usada em feridas agudas, subagudas e crônicas. O tratamento com 
pressão negativa resulta em tempos de cicatrização mais rápidos com menos complicações 
associadas. 
 
Oxigênio Hiperbárico 
Acredita-se que a isquemia da ferida seja a causa mais comum de falha de cicatrização. A 
terapia com oxigênio hiperbárico (HBO) utiliza oxigênio como um medicamento e a câmara 
hiperbárica como ferramenta para elevar a concentração de oxigênio na área-alvo. 
A terapia com oxigênio hiperbárico foi inicialmente usada para tratamento de infecções 
bacterianas e posteriormente para doença de descompressão. A medicina hiperbárica a 
partir daí tem sido usada para uma miríade de processos patológicos, incluindo melhora do 
enxerto de pele com espessura parcial, sobrevivência de retalho e salvamento, tratamento 
de queimaduras térmicas agudas, fasciíte necrosante, feridas crônicas, feridas hipóxicas e 
lesões por radiação. 
A lógica para seu uso é que a isquemia ou hipóxia tecidual (níveis de oxigênio abaixo de 30 
mmHg) resulta em significativo comprometimento da atividade metabólica normal e 
cicatrização pelo prejudicamento dos aspectos da cicatrização de feridas, como a 
proliferação de fibroblastos, síntese de colágeno e epitelização. 
Além disso, como a terapia HBO envolve a inalação de oxigênio a 100% em pressões de 1,9 a 
2,5 atm, os níveis de oxigênio tecidual podem ser 10 vezes maiores do que o usual. A maior 
pressão parcial arterial de oxigênio é suficiente para suprir o tecido com todas as suas 
necessidades metabólicas, mesmo na ausência de hemoglobina; esse nível elevado dura de 
2 a 4 horas após o término do tratamento HBO e induz à síntese de óxido nítrico-sintase 
endotelial, bem como à angiogênese. 
As contraindicações absolutas à terapia HBO são as seguintes: (1) pneumotórax 
descontrolado; (2) tratamento com doxorrubicina, bleomicina ou doxorrubicina atual ou 
recente (agravamento potencial de toxidade cardíaca e pulmonar); e (3) tratamento com 
dissulfiram (aumenta o risco de desenvolver toxicidade de oxigênio).