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Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 Apoptose e Processos Relacionados Apoptose é um tipo de Morte Celular Programada; a mais comum em animais. Nos organismos multicelulares saudáveis a taxa de morte celular é similar a taxa mitótica, por esse fator os tecidos não encolhem. A apoptose é um processo natural e fundamental para a manutenção da homeostase. A morte celular por apoptose é possível através de modificações morfológicas características: as células encolhem e se condensam, o citoesqueleto colapsa, o envelope nuclear se desfaz e a cromatina se condensa e se fragmenta. É comum que a superfície celular forme bolhas e, se a célula for grande, formam-se Corpos Apoptóticos que tem sua superfície quimicamente alterada; assim, as células ou corpos apoptóticos são rapidamente fagocitados por células vizinhas ou macrófagos, impedindo que ocorra um processo inflamatório extenso. A célula morre de forma elegante e é rapidamente eliminada. Em contraste a apoptose, temos a necrose celular, onde a célula incha e explode liberando seu conteúdo nos vizinhos e provocando um processo inflamatório. Eliminação de células desnecessárias O número de Mortes Celulares Programadas em tecidos adultos e em desenvolvimento podem ser surpreendentes. Durante o desenvolvimento do SN de vertebrados, cerca da metade das células morem assim que são formadas. Isso pode parecer desperdício já que a maioria deles é perfeitamente saudável. Por que ocorre? Em alguns casos a resposta é clara, as células não são mais necessárias. Em alguns casos a apoptose ajuda na formação de uma estrutura, como mãos e pás. Outro motivo é que, se a tecido a que elas fazem parte não é mais necessário, elas também são eliminadas. Outro motivo claro é para se manter um controle de qualidade, eliminando células que são anormais, posicionadas incorretamente, não-funcionais ou potencialmente perigosas. Também, cabe ressaltar a atuação no balanço Mitose x Apoptose fundamental para manter o tamanho dos órgãos relativamente constantes. Por fim, quando a os mecanismos de controle celular encontram danos internos que não podem ser reparados as células matam a si mesmas entrando em apoptose. Reconhecimento Bioquímico de Células Apoptóticas É possível reconhecer uma célula apoptótica pois, além de mudanças morfológicas, inúmeras mudanças bioquímicas acontecem. Por exemplo, células no processo clivam o DNA cromossomal (através de uma endonuclease) em fragmentos de diferentes tamanhos; como as clivagens ocorrem regiões entre nucleossomos, os fragmentos são separados em um padrão característico. Uma mudança especialmente importante é a apresentação no exterior da membrana plasmática do Fosfolipídio Fosfatidilserina carregado negativamente, que atua como um marcador (“coma-me”) de apoptose para células vizinhas e macrófagos (e biólogos – Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 Anexina V). Além disso, o engolfamento dependente de Fosfatidilserina de células apoptóticas inibe a produção de proteínas sinalizadoras que induzem a inflamação (citocinas) por células fagocíticas. Uma outra modificação é a perda dos sinalizadores de “não me coma” das células que entram apoptose. Com frequência, essas células perdem o potencial elétrico que normalmente existe através da membrana interna de suas mitocôndrias. Cascata Proteolítica Mediada por Caspases A maquinaria intracelular responsável pela apoptose é similar em toda as células animais. Ela depende de uma família de proteases chamadas de Caspases (proteases que tem uma cisteína no seu sítio ativo que clivam suas proteínas-alvo em ácidos aspárticos específicos). As Caspases são sintetizadas em precursores inativos: Procaspases (ativadas por clivagem proteolítica). A Procaspase é dividida em duas subunidades (grande e pequena) formando um heterodímero e dois se juntam para formar um tetrâmero ativo. A clivagem ocorre em um ou dois ác. aspárticos específicos e é medida por Caspases Ativas. Uma vez ativadas, as Caspases clivam e ativam outras procaspases. Nem todas as caspases medeiam a apoptose. Atualmente é claro que várias caspases humanas estão envolvidas em resposta imune e inflamatória com muitas envolvidas em apoptose. «» Algumas Procaspases agem no início da cascata proteolítica e são chamadas de Procaspases Iniciadoras; quando ativadas, elas clivam e ativam as Caspases Executoras, assim como proteínas-alvo específicas da célula. Algumas proteínas-alvo clivadas por Caspases Executoras são: laminas nucleares, cuja clivagem causa quebra irreversível da lamina nuclear; a proteína que mantem a enzima que degrada o DNA em sua forma inativa; componentes do citoesqueleto e proteínas de adesão célula-célula, possibilitando que a célula se arredonde e descole das vizinhas, facilitando o processo de englobamento. A cascata das caspases é destrutiva, autoamplificadora e irreversível quando alcançado o ponto crítico. As caspases requeridas para a apoptose variam de acordo como tipo celular e o estímulo. A maquinaria apoptótica está sempre pronta esperando um estímulo. Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 Como a primeira Procaspase é ativada? Procaspases iniciadoras tem um pró-domínio longo, o qual contém um domínio de recrutamento da caspase (CARD) que permite que se liguem a proteínas adaptadoras em complexos de ativação quando a célula recebe um sinal. Uma vez nos complexos, a proximidade é o suficiente para ativá-las. «» As duas vias de sinalização mais entendidas são chamadas de Via Extrínseca e Via Intrínseca. Receptores de Superfície Celular que ativam a Via Extrínseca Proteínas sinalizadoras extracelulares ligam-se a receptores de morte na superfície das células disparando a via extrínseca da apoptose. Esses receptores são proteínas transmembranas contendo um domínio extracelular de ligação ao ligante, um domínio transmembrana único e um domínio de morte intracelular. Os receptores são homotrímeros e pertencem à família de receptores do fator de necrose tumoral (TNF), que inclui um receptor para o TNF e o receptor de morte Fas. Os ligantes também são homotrímeros. Um exemplo é a ativação de Fas na superfície celular pelo ligante Fas na superfície de um linfócito matador: 1. Ligante Fas liga-se ao receptor de morte Fas, ativando-o; 2. Os domínios de morte nas caudas citosólicas dos receptores recrutam proteínas adaptadoras intracelulares; 3. As proteínas adaptadoras recrutam procaspases (8, 10 ou ambas); 4. Forma-se o Complexo Indutor de Morte (DISC); 5. Caspases Iniciadoras ativam Caspases Executoras. Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 Em algumas células a via extrínseca precisa recrutar a via intrínseca para amplificar a cascata de caspase. Muitas células produzem proteínas inibidoras de apoptose mediada pela via extrínseca, como: 1. Receptores armadilha; são receptores que competem pelo ligante, porém não possuem um domínio de morte; 2. Proteínas bloqueadoras, como FLIP; se parecem com procaspases iniciadoras, porém não tem o domínio proteolítico (competem com as procaspases 8 e 10 pelos sítios de ligação do DISC). Via Intrínseca dependente da Mitocôndria As células podem ativar a via das caspases através da liberação de proteínas no citosol que, normalmente, estão presentes entre as membranas da mitocôndria porresposta a injúrias ou outros estresses, como: quebra de DNA, hipóxia, falta de nutrientes ou sinais de sobrevivência extracelulares. Uma proteína crucial liberada pela mitocôndria é o citocromo c que, no citosol, liga-se a Apaf1 (proteína adaptadora de ativação da procaspase – fator-1 de ativação da protease apoptótica), provocando oligomerização de Apaf1 em um heptâmero de forma arredondada chamado de apoptossomo. As proteínas do apoptossomo recrutam procaspases iniciadoras (a 9) que, por proximidade são ativadas; assim, ativando as procaspases executoras e dando prosseguimento à apoptose. Como mencionado anteriormente, a via extrínseca, em algumas células, tem que recrutar a via intrínseca para amplificar o sinal apoptótico. Isso ocorre pela ativação de um membro da família Bcl2. Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 Regulação da Via Intrínseca por proteínas Bcl2 A via intrínseca é firmemente regulada para assegurar que as células se matem somente no momento apropriado e é feito pela família de proteínas Bcl2. Existem membro dessa família que são proapoptóticos (ativam a liberação de proteínas mitocondriais) e membro que são antiapoptóticos (bloqueiam a liberação de proteínas mitocondriais). Essas proteínas podem se ligar para formar heterodímero, onde se anulam entre si. O balanço entre os dois tipos decide se a célula sobrevive ou não. Proteínas da família Bcl2: Quando há um estímulo proapoptótico que dispara a via intrínseca, ocorre o seguinte: 1. Proteínas BH123 proapoptóticas se tornam ativadas; 2. Agregam-se para formar oligômeros na membrana externa mitocondrial; 3. Isso, induz a liberação de citocromo c e outras proteínas no citosol, por mecanismo não esclarecido. Bax e Bak são as principais proteínas BH123, e ao menos 1 delas é necessária para que a via intrínseca promova a apoptose adequadamente. Bax está firmemente ligada a membra externa mitocondrial; já Bak está presente no citosol, translocando-se somente depois de estímulo. A ativação dessas proteínas depende de proteínas proapoptóticas BH3-apenas ativadas. Atuam também no RE e na membrana celular; no RE atuam liberando Ca2+ no citosol, o que ajuda a via intrínseca dependente de mitocôndria por mecanismo pouco entendido. Proteínas Bcl2 antiapoptóticas (Bcl2 e a Bcl-XL) localizam-se acompanhando as BH123 ligando-se e evitando que atuem. Contudo, para que ocorra apoptose, essas precisam ser inibidas, papel das proteínas BH3-apenas. Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 As proteínas BH3-apenas são a maior classe das proteínas Bcl2. A célula as produz e as ativa em resposta a estímulos apoptótico. Elas promovem a apoptose por inativarem as proteínas BH123, por meio da ligação em um domínio hidrofóbico longo dessas proteínas. Por um mecanismo ainda não entendido, essa ligação permite que Bax e Bak atuem. Além disso, algumas proteínas BH3-apenas podem se ligar diretamente a Bax e Bak para ajudar a disparar a ativação e o agregamento na mitocôndria. Proteínas BH3-apenas são um elo importante entre os estímulos apoptóticos e a via intrínseca da apoptose, com diferentes estímulos ativando diferentes proteínas. Por exemplo: 1. Se uma célula é privada de sinais de sobrevivência extracelulares, uma via de sinalização intracelular que depende da MAP-cinase JNK ativa a transcrição do gene que codifica a Bh3-apenas BIM; 2. Quando a proteína p53 se acumula ativa a transcrição de genes que codificam as proteínas BH3-apenas PUMA e NOXA. Como mencionado anteriormente, a via extrínseca (em algumas células) ativa a via intrínseca para ampliar a cascata das caspases; isso se dá pela clivagem feita pela caspase 8 da Bh3-apenas Bid, produzindo uma forma truncada chamada tBid. Ela vai até a mitocôndria e inibe proteínas Bcl2 antiapoptóticas. Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 As proteínas BH3-apenas Bid, Bim e PUMA podem inibir todas as Bcl2 antiapoptóticas; já outras, apenas um pequeno conjunto. Portanto, Bid, Bim e PUMA são os ativadores mais potentes da apoptose na subfamília BH3-apenas de proteínas Bcl2. Caspases inibem IAPs (inibidores de apoptose) IAPs têm um ou mais domínios BIR, que permitem a elas ligarem-se e inibirem caspases ativadas. Algumas também fazem poliubiquitinação das caspases, marcando-as para serem destruídas nos proteossomos. Em resposta as IAPs temos as proteínas antiIAP, que são produzidas em resposta a vários estímulos apoptóticos. O papel destas duas classes de proteínas é controverso em mamíferos. Proteínas antiIAPs são liberadas no citosol no quando a via intrínseca é ativada, bloqueando IAPs no citosol e promovendo apoptose. Porém, quando ausentes, não parece afetar a apoptose. Em suma, as atividades combinadas de proteínas Bcl2, IAPs e antiIAPs determinam a sensibilidade de uma célula animal a estímulos indutores de apoptose, com proteínas Bcl2 dominantes em mamíferos. Fatores de Sobrevivência Extracelulares Inibidores de Apoptose Esses sinais extracelulares fazem parte de um controle “social” para a manutenção do organismo, mantendo as células vivas quando necessário, ou, em sua ausência, se matando quando não. Muitas células animais dependem de sinalização contínua através de Fatores de Sobrevivência para se manterem vivas. Por exemplo: no desenvolvimento do SN, neurônios são produzidos em excesso e competem por Fatores de Sobrevivência limitados; assim, o seu número é regulado de maneira automática. Uma competição similar é conhecida por controlar o número de células em outros tecidos na fase de desenvolvimento e na fase adulta. Geralmente esses fatores se ligam a receptores na membrana celular, que ativam vias de sinalização intracelulares que suprimem o programa apoptótico. Por exemplo: alguns fatores estimulam a produção de fatores antiapoptóticos; outros agem inibindo a função de proteínas proapoptóticas (ambos da família Bcl2). Quando células de mamíferos são privadas de fatores de crescimento, elas se matam produzindo e ativando proteínas BH3-apenas proapoptóticas. Biologia molecular da célula, Alberts. 5 edição. Capítulo 18: Apoptose. Pg 1115 – 1129. Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 metaplasia, hiperplasia, displasia e neoplasia As células se reproduzem por divisão celular e organizam-se em tecidos que colaboram entre si. Essencialmente, todas as células das linhagens somáticas estão destinadas a morrer, e sua existência é dedicada a manter as células germinativas (as com chance de sobrevivência), contribuindo para a propagação de seus próprios genes, visto que o genoma das células somáticas é o mesmo das células germinativas. Para coordenarem seu comportamento, as células enviam, recebem e interpretam um conjunto de sinais que servem como controle social, que dita a cada uma como devem atuar. Assim, cada célula se comportaria de um modo socialmente correto, repousando, dividindo-se, diferenciando-se ou morrendo, quando necessário, para o bem-estar do organismo, o qual sofre mutações que podem romper o controle social, ou pior, selecionar certa vantagem de uma célula, possibilitando que ela cresça, divida-se mais vigorosamente e sobreviva mais facilmente que outras células, “fundando” um clone mutante que passe a crescer fora do contexto. Com o tempo, os ciclos repetidos de mutação, de competição e de seleção natural,operando dentro de uma população de células somáticas, podem evoluir de uma situação não muito boa para uma pior, como o câncer: uma doença na qual um clone individual mutado passa a prosperar às custas das células vizinhas e, por fim, os descendentes de tal clone levam à completa destruição da sociedade celular. Neoplasia É a proliferação de células com crescimento anormal (aumento de massa). Desde que as células neoplásicas não se tornem invasivas, o tumor é considerado benigno. Normalmente, neste estágio, é possível haver remissão completa pela destruição ou remoção cirúrgica da massa tecidual localizada. Um tumor é considerado um câncer apenas se for maligno, ou seja, se suas células tiverem adquirido a capacidade de invadir tecidos adjacentes. A invasibilidade é uma característica das células cancerosas que permite à célula maligna se desprender do tecido, penetrar na corrente sanguínea ou nos vasos linfáticos, e formar tumores secundários, em outros locais do corpo. Quanto mais um tumor se dispersar, mais difícil será erradicá-lo e, em geral, são as metástases que matam o paciente. Toda a população de células neoplásicas dentro de um tumor individual surge de uma única célula que sofreu alterações genéticas e, portanto, se diz que os tumores são clonais. Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam dois componentes básicos: células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima, e estroma reativo feito de TC, vasos sanguíneos e quantidade variável de macrófagos e linfócitos. Apesar de as células neoplásicas determinarem em grande parte o comportamento de um tumor e suas consequências patológicas, seu crescimento e evolução são criticamente dependentes do seu estroma. Em alguns casos, o suporte estromal é escasso e então o neoplasma é Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 mole e carnoso. Em outros, as células do parênquima estimulam a formação de um estroma colagenoso abundante, referido como desmoplasia (alguns CA de mama). Os cânceres são classificados de acordo com os tecidos e os tipos celulares dos quais eles derivam (e possuem muitas subdivisões de acordo com os tipos específicos de células, a localização no corpo e a aparência microscópica do tumor). Hiperplasia É o aumento benigno de um tecido devido à multiplicação das células que o compõem. Pode ser uma resposta fisiológica normal em algumas situações, como a que ocorre no revestimento do útero em resposta a estrogênios antes da fase ovulatória do ciclo menstrual. Ela também pode ser um achado patológico e estar associada com a predisposição de progredir para carcinoma invasivo. Em tais exemplos de hiperplasia, geralmente há distúrbios de maturação acompanhantes que podem ser reconhecíveis por exame microscópico. Essas alterações são denominadas displasia, hiperplasia atípica ou metaplasia, dependendo do tipo de epitélio em que são observadas. metaplasia É definida como a substituição de um tipo celular por outro. A metaplasia quase sempre é encontrada em associação com os processos de dano, reparo e regeneração teciduais. Frequentemente, o tipo celular que está fazendo a substituição é mais adaptado à alteração do ambiente. Por exemplo, o refluxo gastroesofágico danifica o epitélio escamoso do esofâgo, levando à sua substituição por epitélio glandular (gástrico ou intestinal), mais adaptado ao ambiente ácido. Displasia Literalmente significa crescimento desordenado. A displasia com frequência ocorre no epitélio metaplásico, mas nem todo epitélio metaplásico também é displásico. A displasia pode ser encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por uma constelação de alterações que incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda/desordem de sua orientação arquitetônica. Por exemplo, no epitélio escamoso, a maturação progressiva usual das células altas pertencentes à camada basal em células escamosas achatadas da superfície pode ser perdida e substituída por uma mistura de células escuras, de aspecto basal, por todo o epitélio. As figuras mitóticas são mais abundantes do que o normal, apesar de, quase invariavelmente, elas apresentarem uma Avelino Nunes Natis – Docente do Curso de Medicina – Universidade Federal de Rondonópolis - 2019 configuração normal. Contudo, frequentemente, as mitoses aparecem em localizações anormais dentro do epitélio. No exemplo acima, no epitélio escamoso estratificado displásico, as mitoses não estão confinadas à camada basal, podendo aparecer em todos os níveis, inclusive nas células da superfície. A displasia não necessariamente progride para câncer: alterações leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio podem ser reversíveis, e com a remoção dos agentes causadores, o epitélio pode retornar à normalidade. Fibrose A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura. Entretanto, o termo fibrose é usado mais amplamente para denotar a deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEC em um tecido. Fibrose indica a deposição de colágeno em doenças crônicas. Os mecanismos básicos que ocorrem no desenvolvimento da fibrose associada a doenças inflamatórias crônicas são geralmente semelhantes aos mecanismos de cura de feridas cutâneas. Contudo, em contraste aos estímulos de curta duração que desencadeiam as etapas ordenadas de cura de feridas cutâneas, o estímulo nocivo causado por infecções, reações autoimunes, trauma e outros tipos de lesão tecidual persiste nas doenças crônicas, causando a disfunção do órgão e, com frequência, a insuficiência do órgão. Bases Patológicas das Doenças. Robbins e Cotran. Capítulo 1: Adaptações do Crescimento e Diferenciação Celulares. Pg 8, 10. Bases Patológicas das Doenças. Robbins e Cotran. Capítulo 7: Neoplasia. Pg 260 – 262. Bases Patológicas das Doenças. Robbins e Cotran. Capítulo 3: Renovação, Regeneração e Reparo dos Tecidos. Pg 107 e 108. Fibrose é a deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz). Se os tecidos lesados não conseguirem restituir-se por completo, ou se as estruturas de suporte tecidual estiverem severamente lesadas, o reparo ocorre pela disposição de tecido conjuntivo (fibroso), um processo que resulta na formação de cicatrizes. Embora a cicatriz fibrosa não seja normal, fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido lesado possa funcionar. O termo fibrose é mais comumente utilizado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como consequência da inflamação crônica, ou no miocárdio, após necrose isquêmica extensa (infarto). Se a fibrose se desenvolver em um espaço tecidual ocupado por exsudato inflamatório, é chamada de organização (como ocorre no caso da pneumonia em organização). Após muitos tipos comuns de lesão, tanto a regeneração quanto a formação de cicatriz contribuem, em graus variáveis, para o reparo definitivo. Ambos os processos envolvem a proliferação de várias células e as estreitas interações entre as células e a matriz extracelular (MEC).
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