Hemoglobinopatias
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Hemoglobinopatias


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Hemoglobinopatias
Hemoglobinas
Hemoglobina normal
	- proteína globular quaternária (65.000 Daltons)
	- 4 cadeias polipeptídicas
	- 574 aminoácidos
	- parte não proteica (heme)
	- função: oxigenação dos tecidos e garante capacidade antioxidante ao sangue
Genes da globina
	- Cromossomo 11
	- Cromossomo 16
Características dos genes
	- Cada um dos genes das globinas
		- tipo alfa ou tipo beta são organizados em \u201ccluster\u201d 
	- Incluem genes funcionais e pseudogenes
	- A organização em \u201ccluster\u201d é preservada em primatas
	- Seguem o padrão de estimulação dependente do período de desenvolvimento
		- Ontogenia das globinas
	- Cada gene possui 3 éxons e 2 íntrons
Ontogenia das hemoglobinas
	- Produção
		- início no saco vitelino 
		- fígado
		- baço
		- pouco antes do nascimento, passa para a medula óssea
	- Frações de hemoglobina
		- Globina \u3b1: crescimento no início da gestação e se mantém alta
		- Globina \u3b2: baixa até o nascimento, quando se eleva
		- Globina \u3b3: crescimento no início da gestação, cai ao nascimento
		- Globina \u3b4: baixos níveis desde a gestação, se mantém
		- Globina \u3b5 e \u3be: presentes no início da gestação, desaparecem depois
	- Ativação gênica
		- Embrionário: LCR-\u3b5-G\u3b3-A\u3b3-\u3c8\u3b2-\u3b4-\u3b2
		- Fetal: regulação negativa em \u3b5; de LCR para G\u3b3
		- Adulto: regulação negativa em G\u3b3 e A\u3b3; de LCR para \u3b4
	- Concentrações
		- Hb A (\u3b12\u3b22): 96-98%
		- Hb A2 (\u3b12\u3b42): 2.5-3.5%
		- Hb F (\u3b12\u3b32): 0-1%
A molécula funcional -> garantir a capacidade antioxidante do sangue e oxigenação tecidual
	- Funções:
		- transporte de gases
		- equilíbrio ácido-base
		- detoxificação de EROs
		- transporte de óxido nítrico
Valores de normalidade
	- Adultos:
		- Hb A (\u3b12\u3b22): 96-98%
		- Hb A2 (\u3b12\u3b42): 2.5-3.5%
		- Hb F (\u3b12\u3b32): 0-1%
	- Neonatos:
		- Hb A (\u3b12\u3b22): 10-20%
		- Hb A2 (\u3b12\u3b42): 0-2%
		- Hb F (\u3b12\u3b32): 80-90%
Hemoglobinas variantes
Fenótipo clínico
	- Variantes que causam anemia hemolítica
		- Hb novas propriedades físicas (Hb S, Hb C)
		- Hb instáveis (Hb Hammersmith, Hb Gun Hill)
	- Variantes com transporte de O2 alterado
		- Hb M
		- Hb Kansas e Kempsey
		- Hb Tak
	- Variantes com fenótipo talassêmico
		- Hb E
		- Hb Lepore
		- Hb Constant Spring
Hemoglobina S
	- decorrente de mutação no gene \u3b2 no cromossomo 11
		- ácido glutâmico \u2192 valina
Anemia falciforme
	- 1945: Linus Pauling \u2192 anemia falciforme: doença da molécula de hemoglobina
		- doença molecular
	- 1946: Harvey Itano \u2192 eletroforese em fronteiras movediças
		- pequena mudança de carga em uma proteína
	- Hipótese da malária
		- indivíduos AA: morte em decorrência da malária
		- indivíduos SS: morte em decorrência da anemia falciforme
		- indivíduos AS: sobrevivência
Doença falciforme
	- Grupo de anemias hemolíticas hereditárias
	- presença da hemoglobina S
	- anemia falciforme (HbSS)
	- interações com talassemias (S/\u3b2-talassemia)
	- No Brasil:
		- 7 milhões de portadores para Hb S
		- 25.000 a 30.000 apresentam anemia falciforme
Fisiopatologia da doença falciforme 
	- Polimerização: evento indispensável na patogênese molecular 
		- polímero de Hb S \u2192 eritrócito falcizado 
	- Hemólise \u2192 liberação de EROs e ferro heme
	- Diminuição da biodisponibilidade de NO (consumo pelo Hb livre e EROs)
	- Disfunção endotelial \u2192 vasoconstrição
	- Diminuição do fluxo sanguíneo
	- Aumento da expressão de moléculas de adesão
	- Induz a expressão inflamatória
		- Aumento de PCR e IL-6
		- Diminuição de IL-10
	- Mediadores de coagulação
	- Estresse oxidativo
Manifestações clínicas da doença falciforme \u2192 complexas e diversificadas 
	- Anemia
	- Dactilite ou síndrome mão-pé
	- Úlcera de perna
	- Priapismo
	- Síndrome torácica aguda
	- Necrose avascular do fêmur ou do úmero
	- Dor
	- AVC
Traço falciforme
	- heterozigoto para a Hb S (HbAS), assintomáticos
	- carregam em seu patrimônio genético o gene para a Hb S
Diagnóstico das hemoglobinopatias (Como diferenciá-las?)
	- Eletroforese alcalina
	- Eletroforese ácida
	- Falcização
	- Solubilidade
	- Dosagem de Hb S
	- Dosagem de Hb A2
	- Dosagem de Hb F
	- Morfologia eritrocitária
	- Eritrograma
	- HPLC
	- Eletroforese de cadeias polipeptídicas
	- Focalização isoelétrica
	- Análises moleculares 
		- PCR/RFLP
		- PCR/ASO
		- PCR/AE
		- PCR/Multiplex
		- Sequenciamento
Hemoglobinas \u201cS-Like\u201d 
	- Migração eletroforética e cromatográfica similar
	- Fisiopatologia diferente
	- Interações
	- Real frequência na população brasileira 
Mortalidade em doença falciforme no Brasil
	Mortalidade
	Sem cuidados de saúde
	Com cuidados de saúde
	Crianças de até 5 anos de idade
	80% (vida média 8 anos)
	1.8% (vida média 45 anos)
	Gestantes durante o parto
	50%
	2%
Tratamento das doenças
	- Transfusões de hemácias e quelação de ferro
		- Vantagens:
			- aumenta a quantidade de O2 circulante
			- diminui a intensidade de crises dolorosas
			- diminui os casos de AVC e hospitalização
			- melhora na qualidade de vida
		- A quelação tem por objetivo retirar o ferro dos tecidos \u2192 toxicidade
	- Hidroxiuréia (HU) 
		- Inicialmente utilizado para neoplasias hematológicas
		- Aumenta o nível de Hb F, eleva a taxa de Hb, VCM
		- Diminui o número de reticulócitos \u2192 sugere redução da hemólise
		- Diminuição da expressão de moléculas de adesão
		- Diminuição de proteínas receptoras nas células endoteliais 
		- Redução das crises vaso-oclusivas
		- Aumento da produção de NO \u2192 vasodilatação
	- Transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH)
		- Substituir a eritropoiese falciforme por uma eritropoiese normal
		- Sobrevida livre de doença de 80-85%
		- Complicações:
			- DECH (doença do enxerto contra o hospedeiro)
			- complicações infecciosas
			- doador incompatível
Talassemias
Desequilíbrio quantitativo de cadeias globínicas
Alfa talassemia
	- Doença hereditária
	- Provocada pela diminuição parcial (\u3b1+ talassemia) ou total (\u3b10 talassemia) da síntese da globina alfa 
	- Causas:
		- Deleção 
			- \u3b1-Talassemia 1: haplótipo (--)
			- \u3b1-Talassemia 2: haplótipo (-\u3b1)
		- Não deleção
			- Mutações pontuais (Hb Constant Spring)
			- Micro-deleções
Tipos de \u3b1-talassemia
	- Portador silencioso
		- Genótipo: \u3b1\u3b1/\u3b1-
		- 0-3% de Hb Bart's ao nascimento
		- alterações hematológicas mínimas ou ausentes no adulto
	- Traço \u3b1-talassemia
		- Genótipo: \u3b1\u3b1/-- ou \u3b1-/\u3b1-
		- 5-10% de Hb Bart's ao nascimento
		- discretas microcitose e hipocromia no adulto 
	- Doença Hb H
		- Genótipo: \u3b1-/--
		- 25-50% de Hb Bart's ao nascimento
		- 5-30% de Hb H na vida adulta
		- anemia microcítica-hipocrômica (+/++)
		- HCM diminuído; Hb A2 diminuída
	- Síndrome da hidrópsia fetal por Hb Bart's
		- Genótipo: --/--
		- cerca de 80% Hb Bart's ao nascimento
		- hidrópsia fetal por Hb H
Beta Talassemia
	- \u3b2-talassemia heterozigota 
		- Hb A2 aumentada 
		- HCM diminuído
		- anemia microcítica-hipocrômica (+)
	- \u3b2+-talassemia (intermediária ou maior)
		- Hb A diminuída
		- Hb F aumentada
		- anemia microcítica-hipocrômica (+++)
		- cadeias alfa livres em excesso
	- \u3b20-talassemia (maior)
		- ausência de Hb A
		- Hb F aumentada
		- anemia microcítica-hipocrômica (++++)
As mutações no complexo \u3b2 globina
	- \u3b2-talassemias simples
		- síntese defeituosa de mRNA
			- mutações de junção de corte
			- mutações de íntrons
			- mutações de éxons
		- mRNA não funcionais (gera um códon finalizador prematuro)
			- Ex: \u3b20-talassemia CD39
		- defeitos nos acréscimos 5' e 3' do mRNA da globina
Pacientes com \u3b2 talassemia maior
	- esplenomegalia
	- deformidade óssea
	- problemas cardíacos
	- desmineralização óssea
	- infecções 
	- Tratamento: quelação do ferro 
		- objetivo: retirar o ferro dos tecidos, devido a sua toxicidade
Diagnóstico laboratorial 
	- Morfologia eritrocitária
	- Resistência globular osmótica NaCl 0,36%
	- Eletroforese alcalina, neutra, ácida
	- Eletroforese de cadeias polipeptídicas
	- Pesquisa de corpos de Hb H e Heinz
	- Teste